5白细胞介素课件.pptx

1、Cytokine Cytokines are small secreted proteins which mediate and regulate immunity,inflammation,and hematopoiesis.They are produced de novo in response to an immune stimulus.Cytokines regulate the intensity and duration of the immune response by stimulating or inhibiting the activation,proliferation

2、,and/or differentiation of various cells and by regulating the secretion of antibodies or other cytokines.白细胞介素白细胞介素（Interleukin，IL）FTP地址地址：genecenter.3322.org用户名用户名：class 密码密码：class 端口端口：21北京大学分子免疫室北京大学分子免疫室（人类疾病基因研究中心）（人类疾病基因研究中心）黄晶黄晶本次课程内容本次课程内容 白细胞介素的命名白细胞介素的命名 白细胞介素的分类白细胞介素的分类不同白细胞介素家族不同白细胞介素家族

3、 已发现白细胞介素的研究策略已发现白细胞介素的研究策略 新的白细胞介素的发现新的白细胞介素的发现研究路线研究路线 CCDC134 基因的功能性研究基因的功能性研究白细胞介素白细胞介素 (Interleukin,IL)1979年第二届国际淋巴因子专题讨论会上，将来年第二届国际淋巴因子专题讨论会上，将来自自单核单核/巨噬细胞、淋巴细胞巨噬细胞、淋巴细胞所分泌的某些所分泌的某些非特异性非特异性发挥免疫调节和在炎症反应中起作用的因子统一命发挥免疫调节和在炎症反应中起作用的因子统一命名为白细胞介素名为白细胞介素（interleukin，IL）。Interleukin 来自来自inter-leukin，意

4、指白细胞之间，意指白细胞之间信使分子，中文译为白细胞介素。信使分子，中文译为白细胞介素。目前已知许多目前已知许多IL是来自是来自单核单核/巨噬细胞和淋巴细巨噬细胞和淋巴细胞以外的其他细胞胞以外的其他细胞。已正式命名的有。已正式命名的有IL-1IL-38。2013年年9月月27日，文章日，文章240421篇；综述篇；综述18934篇篇。白细胞介素的命名白细胞介素的命名 按照发现的先后顺序按照发现的先后顺序 Dont count your interleukins before theyve hatched！TRENDS in Immunology Vol.23 No.7 July 2002 根据

5、生物学功能根据生物学功能 根据分子结构根据分子结构/染色体染色体定位定位/结合受体结合受体几种白细胞介素的结构示意图几种白细胞介素的结构示意图 AIL-1；BIL-2；CIL-4；DIL-10。白细胞介素的分类白细胞介素的分类 IL-1 家族家族 IL-2 家族家族 IL-6 家族家族 IL-10 家族家族 IL-12 家族家族 IL-17 家族家族 IL-3(集落刺激因子集落刺激因子)IL-8（趋化因子）（趋化因子）其它其它ILIL-1 是一种单核因子是一种单核因子 1972年年Gery等发现人白细胞培养上清中含有一种可溶等发现人白细胞培养上清中含有一种可溶性物质，可促进小鼠胸腺细胞对性物质

6、，可促进小鼠胸腺细胞对PHA的有丝分裂反应的有丝分裂反应曾命名为淋巴细胞激活因子曾命名为淋巴细胞激活因子（lymphocyte activating factor），），内源性热原质内源性热原质（endogenous pyrogen）,破骨细胞激活因子破骨细胞激活因子（osteoclast-activating factor）或或血细胞生成素血细胞生成素（haemopoetin-1）等等 1979年统一命名为年统一命名为IL-1,包括包括IL-1 和和 IL-1IL-1IL-1IL-1前体形式（前体形式（Pro IL-1）需经转换酶裂解形成成熟的）需经转换酶裂解形成成熟的IL-1分分子。如子。

7、如Pro IL-1可被可被caspase-1或或ICE（the interleukin-1 converting enzyme)裂解形成成熟的裂解形成成熟的IL-1 发挥功能。发挥功能。IL-1的分子结构和编码基因：的分子结构和编码基因：定位于定位于2 2号染色体号染色体 IL-1氨基酸数目：氨基酸数目：IL-159个；个；IL-l l53个个 IL-1分子质量分子质量(kDa)：17.5；17.3 IL-1主要产生细胞主要产生细胞：活化的单核活化的单核/巨噬细胞巨噬细胞小鼠巨噬细胞细胞系小鼠巨噬细胞细胞系P388D1、J774、PU5-1.8、WEHI-3以及以及LPS刺激的人前单核细胞株刺

8、激的人前单核细胞株U937 IL-1结合的受体结合的受体：IL-1R1(CDl21a)；IL-1R2(CDl21b)（无胞内区，不传递信号）（无胞内区，不传递信号）IL-1主要生物学活性主要生物学活性 白细胞介素白细胞介素1(interleukin-1,IL-1)超超家族家族是一组主要起免疫是一组主要起免疫调节作用的激素样肽类调节作用的激素样肽类物质物质,即炎症前期细胞即炎症前期细胞因子因子,可由多种细胞合可由多种细胞合成和分泌成和分泌,众多的生物学众多的生物学效应使得效应使得IL-1超家族超家族在在免疫系统中成为一类起免疫系统中成为一类起中心作用的细胞因子。中心作用的细胞因子。John E.

9、Sims and Dirk E.Smith.Nature Reviews Immunology 2010.10:89-102IL-1F1IL-1F4IL-1F3IL-1F2IL-1F11Eleanor Dunn et al.TRENDS in Immunology.2001.22(10)(IL-36)(IL-36)(IL-36)(IL-37)(IL-38)The IL 1 family:regulators of immunityStuart M.et al.Nature Reviews Immunology 2005.5:629-640IL-1家族及其受体家族及其受体IL-33IL-1F10

10、(IL-38)(IL-37)(IL-36)(IL-36)(IL-36)IL-1ra IL-1受体拮抗物受体拮抗物（interleukin 1 receptor antagonist,IL-1ra)：在某些白血病患者血清和尿中以及单核细在某些白血病患者血清和尿中以及单核细胞培养上清中发现一种多肽性质的胞培养上清中发现一种多肽性质的IL-1特异性抑制因特异性抑制因子，又称子，又称IL-1受体拮抗蛋白受体拮抗蛋白（IL-1 receptor antagonist protein,IRAP)。IL-1ra的产生：的产生：IL-1ra体外可由体外可由LPS刺激的单核细胞，刺激的单核细胞，PMA、PHA、

11、CSF刺激的单核细胞系产生刺激的单核细胞系产生 IL-1ra分子的结构和基因：分子的结构和基因：IL-ra基因克隆基因克隆1990年获得成功，年获得成功，定位于定位于2 2号染色体。编码蛋白为号染色体。编码蛋白为17kDa，糖基化后分子量为，糖基化后分子量为25kDa IL-1ra的生物学作用：的生物学作用：IL-1ra能特异性地抑制能特异性地抑制T细胞表面细胞表面IL-1R与与IL-1结合，但不抑制结合，但不抑制TNF或或IL-2与相应受体的结合与相应受体的结合 IL-18 IL-18的分子结构：的分子结构：人成熟人成熟IL-18蛋白为蛋白为18kDa，含有一段，含有一段IL-1家族的标志性

12、氨基酸序列家族的标志性氨基酸序列,称为称为IL-1特征样序列特征样序列,即即F-X(12)-F-X-S-X(6)-F-L(X表示任意氨基酸表示任意氨基酸,阿拉伯数字表示氨基酸的个阿拉伯数字表示氨基酸的个数数)。IL-18的空间结构是与的空间结构是与IL-1相似的相似的-三叶草型。前体蛋白三叶草型。前体蛋白类似于类似于IL-1，由，由ICE或或Caspase-1剪切剪切 IL-18的产生：的产生：由激活的巨噬细胞产生由激活的巨噬细胞产生 IL-18的生物学作用的生物学作用：诱导：诱导IFN-的产生，促进活化的产生，促进活化T细胞细胞IL-2、IFN-和和GM-CSF的产生，抑制其的产生，抑制其I

13、L-10产生产生 1995年年,Okamura等发现从腹腔注射等发现从腹腔注射痤疮丙酸杆菌痤疮丙酸杆菌(P.acnes)和和LPS导致内导致内毒素休克的小鼠肝脏中成功分离到毒素休克的小鼠肝脏中成功分离到IL-18IL-1F5 IL1F10(IL-36)(IL-36)(IL-36)(IL-37)(IL-38)IL-37 一种新的一种新的免疫抑制性免疫抑制性细胞因子细胞因子 2000年被发现，称为年被发现，称为IL-1F7，属于，属于IL-1家族家族 IL-37能能减弱减弱单核单核/巨噬细胞和表皮细胞分泌各种巨噬细胞和表皮细胞分泌各种促炎细胞因子促炎细胞因子的能力的能力 IL-37能能保护保护LP

14、S诱导的休克小鼠诱导的休克小鼠 IL-37与与Smad3直接结合，可能通过此通路发挥直接结合，可能通过此通路发挥IL-37的免疫抑制功能的免疫抑制功能Marcel FN.et al.Nature Immunology 2010.11:1014-1024IL-33 Onda等人确定等人确定DVS27是一种脑动脉是一种脑动脉血管痉挛时上调的蛋白质（血管痉挛时上调的蛋白质（1990）Baekkevold等人发现等人发现NF-HEV是高内是高内皮微静脉的内皮细胞的一种核因子皮微静脉的内皮细胞的一种核因子（2003）Schmitz等人认为等人认为IL-33是白介素是白介素-1家家族的细胞成员（族的细胞成

15、员（2005）NLSHTHIL-1 homology domainNH2COOH Emma Lefranais et al.European Cytokine Network.2012.23(4):120-127 IL-1家族参与固有免疫应家族参与固有免疫应答答John E.Sims and Dirk E.Smith.Nature Reviews Immunology 2010.10:89-102IL-1家族与临床家族与临床 IL-1家族与临床疾病家族与临床疾病 IL-1多态性与疾病多态性与疾病发热（发热（IL-1）抗感染（抗感染（IL-18,IL-33,IL-37）抗肿瘤作用抗肿瘤作用(IL

16、-1,IL-18)与自身免疫病和移植排斥的关系与自身免疫病和移植排斥的关系(IL-1,IL-18,IL-33)介导变态反应（介导变态反应（IL-33）IL-1家族与临床治疗家族与临床治疗 IL-1和和IL-1用于预防化疗和放疗所致的骨髓抑制和用于预防化疗和放疗所致的骨髓抑制和治疗肿瘤治疗肿瘤重组人白细胞介素重组人白细胞介素-1受体拮抗剂受体拮抗剂（IL-1ra）用于治疗用于治疗类风湿性关节炎，眼部疾病类风湿性关节炎，眼部疾病北京北医联合药业有限公司北京北医联合药业有限公司 菲瞳（重组人白细胞介素菲瞳（重组人白细胞介素-1-1受体拮抗剂）受体拮抗剂）白细胞介素的分类白细胞介素的分类 IL-1 家

17、族家族 IL-2 家族家族 IL-2 1965年发现混合白细胞培养上清中存在一种可溶性年发现混合白细胞培养上清中存在一种可溶性因子，可促进细胞生长，命名为母细胞形成因子因子，可促进细胞生长，命名为母细胞形成因子（Blastogenic Factor，BF)1976年年Morgan发现小鼠脾细胞培养上清中含有一种发现小鼠脾细胞培养上清中含有一种刺激胸腺细胞生长的因子，故称为刺激胸腺细胞生长的因子，故称为T细胞生长因子细胞生长因子（T cell growth factor，TCGF）1979年统一命名为白细胞介素年统一命名为白细胞介素2 2（interleukin 2，IL-2）1983年年Tan

18、iguchi从从ConA刺激的刺激的Jurkat白血病白血病T细胞中克隆成功细胞中克隆成功 IL-2含有含有133aa，分子量为，分子量为15.5kDa N端有糖基化修饰端有糖基化修饰三个半胱氨酸：三个半胱氨酸：58、105、125位位 IL-2主要产生细胞：主要产生细胞：主要由活化主要由活化CD4+Th1分泌分泌,CD8+T和和NK也能产生也能产生T T细胞肿瘤细胞系细胞肿瘤细胞系:如人如人Jurkat和小鼠和小鼠EL-4T T淋巴细胞杂交瘤淋巴细胞杂交瘤:FS6-14.13、HT-24A等等 IL-2受体：受体：CD25()；CDl22()；CDl32(c)高亲和力高亲和力IL-2 受体受

19、体gbg baa低亲和力低亲和力IL-2受体受体中等亲和力中等亲和力IL-2受体受体IL-2IL-2 受体：受体：CD25()；CDl22()；CDl32()IL-2主要生物学活性主要生物学活性John J.O.et al.Nature Reviews Immunology 2002.2,37-45 白细胞介素白细胞介素2 2超家族超家族:one important family of type I cytokines is the common cytokine receptor chain(c)family,which consists of IL-2,IL-4,IL-7,IL-9,IL-

20、15 and IL-21,and is so named because the receptors for these cytokines share c(also known as IL 2R and CD132)Yrina Rochman et al.Nature Immunology.2009.9：480-490c family cytokines on T cell proliferation,homeostasis and differentiationBubble-boy(IL-2R的的链缺陷引起链缺陷引起SCID)Yrina Rochman et al.Nature Immun

21、ology.2009.9IL-4 1982年年Howard发现发现T细胞培养上清中有细胞培养上清中有一种促进一种促进B B细胞增殖的因子，起初命名细胞增殖的因子，起初命名为为B B细胞生长因子细胞生长因子-1（B cell growth factor-1,BCGF-1)1986年基因克隆成功，国际统一命名年基因克隆成功，国际统一命名为白细胞介素为白细胞介素4（interleukin 4,IL-4)IL-4的分子结构：的分子结构：成熟人成熟人IL-4分子由分子由129129氨基酸残基组成，氨基酸残基组成，15kDa，有，有2 2个糖基化点，含有个糖基化点，含有6 6个半胱氨酸个半胱氨酸 IL-4

22、的产生：的产生：在人类在人类IL-4主要由活化主要由活化T T细胞细胞Th2亚群产生。此外，亚群产生。此外，肥大细胞、肥大细胞、IL-2刺激小鼠刺激小鼠T细胞系细胞系2.19、ConA刺激人刺激人Th克隆克隆2F1、小鼠胸腺瘤小鼠胸腺瘤EL-4细胞以及细胞以及B细胞系细胞系CH12均能分泌均能分泌IL-4 IL-4的生物学活性：的生物学活性：对于对于B B细胞、细胞、T T细胞、肥大细胞、巨噬细胞细胞、肥大细胞、巨噬细胞和造血细胞都有免疫调节作用和造血细胞都有免疫调节作用 IL-7、9、15、21Christian AJ et al.Current Biology.2002.11(5)IL-7

23、 1982年发现一年发现一种种B细胞前体细胞的细胞前体细胞的生长刺激因子生长刺激因子IL-9 1988年发现的年发现的T细胞生长因子细胞生长因子IL-15 1994年发现的年发现的刺激刺激T T细胞的活性因子细胞的活性因子IL-21 2000年从活化年从活化的人的人T细胞中直接克隆细胞中直接克隆的的IL-21基因基因IL-21Kresten S.et al.Nature Reviews Drug Discovery 2008.7,231-240IL-2家族与临床家族与临床 重组人白介素重组人白介素-2治疗肾癌、黑色治疗肾癌、黑色素瘤、乳腺癌、肺癌、肝癌等恶素瘤、乳腺癌、肺癌、肝癌等恶性肿瘤和癌

24、性胸腹腔积液性肿瘤和癌性胸腹腔积液 IL-2白喉毒素融合蛋白白喉毒素融合蛋白治疗治疗类风湿性关节炎、淋巴瘤和类风湿性关节炎、淋巴瘤和白血病白血病 IL-4人源化抗体人源化抗体用于治疗哮喘；用于治疗哮喘；重组重组IL-4用于治疗用于治疗免疫缺陷病、肿瘤和作为疫苗佐剂免疫缺陷病、肿瘤和作为疫苗佐剂白细胞介素的分类白细胞介素的分类 IL-1 家族家族 IL-2 家族家族 IL-6 家族家族IL-6 以后的研究结果未能证实这种因子的直接抗病毒作用，但具以后的研究结果未能证实这种因子的直接抗病毒作用，但具有其它多方面的生物学功能有其它多方面的生物学功能.根据实验系统和功能的不同，分别被命名为杂交瘤根据实

25、验系统和功能的不同，分别被命名为杂交瘤/浆细浆细胞瘤生长因子胞瘤生长因子（hybri-doma/plasmacytoma growth factor,HPGF),B B细胞分化因子细胞分化因子（B cell differentiation factor,BCDF),B B细胞刺激因子细胞刺激因子-2-2（B cell stimulatory factor 2,BSF-2),溶细胞性溶细胞性T T细胞分化因子细胞分化因子（cytolytic T cell differentiation factor,CDF)和肝细胞刺激因子和肝细胞刺激因子（hepatocyte stimu-lating fac

26、tor,HSF)等。等。1986年统一命名白细胞介素年统一命名白细胞介素6（interleukin 6,IL-6)。1980年发现成纤维细胞经年发现成纤维细胞经Poly I-C刺激后能产生刺激后能产生一种抑制病毒复制的细胞因子，称为一种抑制病毒复制的细胞因子，称为2干扰素干扰素（IFN-2）。IL-6的分子结构和基因的分子结构和基因 1985年年Kishimoto等从人等从人T细胞中首先获得细胞中首先获得IL-6 cDNA克隆成功，克隆成功，人人IL-6基因与小鼠有基因与小鼠有65%65%同源性。人同源性。人IL-6基因位于第基因位于第7号染色体。号染色体。人人IL-6分子由分子由212个氨基

27、酸残基组成，包括个氨基酸残基组成，包括28个氨基酸残基的信个氨基酸残基的信号序列，成熟号序列，成熟IL-6为为184个氨基酸残基，分子量个氨基酸残基，分子量26kDa。IL-6与与G-CSF和和IFN-有较高同源性有较高同源性.IL-6主要产生细胞：主要产生细胞：淋巴样和某些非淋巴样细胞淋巴样和某些非淋巴样细胞均可产生均可产生IL-6。IL-6受体：受体：由由IL-6结合受体蛋白结合受体蛋白（IL-6 binding receptor protein，IL-6R）和称为信号转导蛋白和称为信号转导蛋白（signal-transducing protein）的的gp130所所组成。组成。sIL-6

28、R:存在于正常人尿、骨髓存在于正常人尿、骨髓瘤细胞系瘤细胞系U266培养上清，培养上清，PHA活活化人化人PBMC也也能分泌能分泌sIL-6R 白细胞介素白细胞介素6 6超家族：其特点是共用超家族：其特点是共用gp130（CD130）受体亚单位；包括受体亚单位；包括IL-6,IL-11,IL-27,IL-30,IL-31和非和非IL分子（分子（CNTF,CT-1,CLC,LIF,OSM）。）。gp130 gp130IL-6RIL-11R gp130IL-27R gp130 like receptorTCCRIL-11IL-6R RIL-31ROSMR gp130IL-30RTCCRIL-27

29、20022002年发现主要是由抗原呈递细胞产生的细胞因子年发现主要是由抗原呈递细胞产生的细胞因子,能能促进促进T细胞增殖细胞增殖,并向并向Th1细胞方向分化产生细胞方向分化产生IFN-IL-27分子由分子由p28(IL 21-p35相关多肽相关多肽,即即IL-30)和和EBI3(IL 12-p40相关蛋白相关蛋白)组成异源二聚体组成异源二聚体 EBI3是一种可溶性细胞因子受体是一种可溶性细胞因子受体,最初在最初在EB病毒转化的病毒转化的B细胞细胞的培养上清中被发现；是一种分泌型糖蛋白的培养上清中被发现；是一种分泌型糖蛋白,属于造血因子受属于造血因子受体家族成员体家族成员,其前体蛋白由其前体蛋白

30、由229229个氨基酸残基组成个氨基酸残基组成,切除切除N N端端2020个氨基酸残基构成的信号肽个氨基酸残基构成的信号肽,形成成熟的形成成熟的EBI3 p28（即（即IL-30）是）是Pflanz等在基因库中找到的一个与等在基因库中找到的一个与IL-6同源同源性很高的基因性很高的基因,p28位于人染色体位于人染色体16p11区区,编码一个含编码一个含243243个个氨基酸残基、为一个长链氨基酸残基、为一个长链4 4螺旋多肽螺旋多肽,并有并有O-糖基化糖基化 IL-27R由由WSX21/TCCR(T细胞因子受体细胞因子受体)和和gp130组成组成IL-27的生物学效应的生物学效应 2002年通

31、过对年通过对IL-6家族家族成员进行序列分析时被成员进行序列分析时被发现发现 IL-30，即，即IL-27的的p28，由由APC早期阶段产生，早期阶段产生，促进促进naive T细胞增殖，细胞增殖，与与IL-12协同刺激协同刺激T T细胞细胞的的IFN-产生，促进早期产生，促进早期Th1细胞的形成细胞的形成 IL-30Stefan P et al.Immunity.2002.16:779-790IL-31 20042004年年Dillon等从人的活化等从人的活化T T细胞和小鼠睾丸细胞和小鼠睾丸cDNA文库中分别文库中分别克隆出了人和小鼠一种克隆出了人和小鼠一种cDNA,其编码产物称为其编码产

32、物称为白细胞介素白细胞介素-31 (Interleukin-31,IL-31)。其后学者又研究克隆出其后学者又研究克隆出IL-31受体受体,是由是由GPL(gp130-like receptor)与与OSMR(Oncostatin M receptor)两个受体蛋白形成两个受体蛋白形成的异二聚体。的异二聚体。人人IL-31 cDNA编码由编码由164个氨基酸组成的前体个氨基酸组成的前体,经过剪切后成为经过剪切后成为含有含有141个氨基酸的成熟个氨基酸的成熟IL-31,具有具有4个螺旋的二级结构个螺旋的二级结构,属于短属于短链细胞因子成员。链细胞因子成员。IL-31R是由是由IL-31R与与OS

33、MR(Oncostatin M receptor)组成组成的异二聚体的异二聚体 IL-31主要是由主要是由CD4+Th2细胞产生细胞产生 IL-31的生物学活性的生物学活性：可能在瘙痒症、特应性皮炎、诱导细胞因：可能在瘙痒症、特应性皮炎、诱导细胞因子、参与子、参与型炎症反应及炎症性肠病等方面发挥作用型炎症反应及炎症性肠病等方面发挥作用IL-6家族和临床家族和临床 IL-6家族与临床疾病家族与临床疾病 IL-6与多种疾病发生相关，如自身免疫性疾病与多种疾病发生相关，如自身免疫性疾病RARA、多发、多发性骨髓瘤、性骨髓瘤、MPCMPC和银屑病等和银屑病等 IL-11参与抗肿瘤参与抗肿瘤 IL-27

34、在自身免疫性疾病在自身免疫性疾病EAEEAE、炎症性疾病表达升高；抗、炎症性疾病表达升高；抗肿瘤作用肿瘤作用 IL-31参与皮肤疾病和炎症性肠病参与皮肤疾病和炎症性肠病 IL-6家族与临床治疗家族与临床治疗 IL-6单克隆抗体单克隆抗体治疗多发性骨髓瘤治疗多发性骨髓瘤 IL-11用于治疗放化疗所致血小板减少症用于治疗放化疗所致血小板减少症白细胞介素的分类白细胞介素的分类 IL-1 家族家族 IL-2 家族家族 IL-6 家族家族 IL-10 家族家族IL-10 1989年年,Fiorentino等首先发现活化的小等首先发现活化的小鼠鼠Th2细胞株细胞株D10.G4.1能分泌一种能分泌一种抑制抑

35、制 Th1细胞株细胞因子细胞株细胞因子mRNA转录的因子转录的因子,称为细胞因子合成抑制因子称为细胞因子合成抑制因子(CSIF),同年同年被称为白细胞介素被称为白细胞介素10(IL-10)。IL-10的分子结构的分子结构 1991年年,Vieira 等首先克隆了人的等首先克隆了人的IL-10 cDNA,它含有编它含有编码码178个氨基酸的开放阅读框个氨基酸的开放阅读框,包括包括N端端18个氨基酸信号肽个氨基酸信号肽和和160 个氨基酸的成熟肽个氨基酸的成熟肽,分子量为分子量为18.7kDa,无糖基化修饰，无糖基化修饰，呈同源双聚体形式。呈同源双聚体形式。IL-10的产生：的产生：多种细胞多种细

36、胞,包括某些包括某些T T亚亚群如群如Th2Th2和和Tc2Tc2细胞、细胞、B B细胞、细胞、单核细胞、巨噬细胞和角单核细胞、巨噬细胞和角质细胞等能产生质细胞等能产生IL-10。IL-10的生物学功能：的生物学功能：粒细胞粒细胞肥大细胞肥大细胞树突状细胞树突状细胞B B细胞细胞调节性调节性T T细胞细胞C.M.Hawrylowicz&A.OGarra.Nature Reviews Immunology 2005.5,271-283 IL-10超家族：超家族：一般由一般由170210个氨基酸残基组成个氨基酸残基组成,均由各自的前体加工而来。均由各自的前体加工而来。这些分子在一级结构上具有一定的

37、保守性这些分子在一级结构上具有一定的保守性,含有一个疏水氨基含有一个疏水氨基酸构成的一个核心和两对链内二硫键酸构成的一个核心和两对链内二硫键,使得这些分子具有相似使得这些分子具有相似的空间构象的空间构象,因而能够与因而能够与II型细胞因子受体型细胞因子受体结合。包括结合。包括IL-10,IL-19,IL-20,IL-22,IL-24,IL-26,IL-28A/B,IL-29.IL-19、20、22、24、26IL28、IL29 2003年年1月月,Sheppard等报道了一组新型的白细胞等报道了一组新型的白细胞介素介素IL-28(IL-28A和和IL-28B)和和IL-29。此类白细胞介。此类

38、白细胞介素是由一些病毒或双链素是由一些病毒或双链RNA(dsRNA)活化多种细胞活化多种细胞,如如PMBC、DC和和HeLa细胞等产生的细胞因子。其基细胞等产生的细胞因子。其基因结构与因结构与IL-10相似相似,但其氨基酸水平与干扰素但其氨基酸水平与干扰素(IFN)更接近。所以更接近。所以Kotenko等也将它们相应地称为等也将它们相应地称为IFN-1(IL-29)、IFN-2(IL-28A)和和IFN-3(IL-28B).产生：产生：一些病毒一些病毒(如肉瘤病毒、心肌炎病毒等如肉瘤病毒、心肌炎病毒等)感感染染PBMC和和DC或肿瘤细胞后能诱导或肿瘤细胞后能诱导IL-28/29的基因的基因表达

39、表达 IL-28/29的受体：的受体：一种异二聚体型一种异二聚体型类细胞因子受类细胞因子受体体,由由IL-10受体受体亚基和一种亚基和一种类孤儿受体链类孤儿受体链(即即IL-28R或称为或称为IFN-R1)组成组成 IL-28/29的生物学活性：的生物学活性：抗病毒活性：可诱导两种抗病毒蛋白的表达抗病毒活性：可诱导两种抗病毒蛋白的表达 抗细胞增殖活性抗细胞增殖活性 免疫调节活性：增强靶细胞免疫调节活性：增强靶细胞MHC类分子表达类分子表达IL-10家族和临床家族和临床 IL-10家族与临床疾病家族与临床疾病 IL-10具有抗炎和免疫抑制作用具有抗炎和免疫抑制作用,它有可能用于它有可能用于治疗几

40、种与治疗几种与 Th1细胞因子有关的免疫性疾病细胞因子有关的免疫性疾病,如炎症性肠病、类风湿性关节炎、牛皮癣和器官如炎症性肠病、类风湿性关节炎、牛皮癣和器官移植等移植等 IL-20 与银屑病相关与银屑病相关 IL-24 抗多种肿瘤的效应抗多种肿瘤的效应 IL-24/MDA7腺病毒可以治疗转移性黑色素瘤腺病毒可以治疗转移性黑色素瘤白细胞介素的分类白细胞介素的分类 IL-1 家族家族 IL-2 家族家族 IL-6 家族家族 IL-10 家族家族 IL-12 家族家族 IL-12 1982年年Wagner等发现在丝裂原刺激小鼠淋巴细胞的等发现在丝裂原刺激小鼠淋巴细胞的条件培养液中存在一种不同于条件培

41、养液中存在一种不同于IL-2的细胞因子，这种的细胞因子，这种细胞因子在体外能与细胞因子在体外能与IL-2协同促进小鼠协同促进小鼠CTL应答。应答。1986年在人年在人MLC或或PHA活化的活化的PBMC培养上清中也发培养上清中也发现了与此类似的因子，称为现了与此类似的因子，称为CTL成熟因子成熟因子(cytotoxic lymphocyte maturation factor,CLMF;或或Tc maturation factor TcMF)。1991年年Gubler等将等将CLMF cDNA克隆并表达成功，表明克隆并表达成功，表明是一种新的细胞因子，遂将是一种新的细胞因子，遂将CLMF命名为

42、白细胞介素命名为白细胞介素12(interleukin 12,IL-12)。IL-12受体：受体：由由IL-12R-1和和IL-12R-2组成的异源双聚体组成的异源双聚体 IL-12的生物学功能：的生物学功能：与与IL-2协同诱导协同诱导CTL的分化的分化 刺激刺激T细胞增殖细胞增殖 协同协同IL-2诱导诱导NK细胞增殖以及细胞增殖以及LAK细胞产生细胞产生 促进促进B细胞细胞Ig产生和产生和Ig类型转换类型转换 IL-12的分子结构：的分子结构：由由p35和和p40两个两个亚单位组成的异源双聚体亚单位组成的异源双聚体 IL-12的产生的产生：主要由：主要由DC、单核、单核-巨噬细巨噬细胞和抗

43、原刺激的胞和抗原刺激的B淋巴母细胞系淋巴母细胞系NC-37产生产生Nature Reviews/Immunology IL-12超家族：超家族：均由两个亚单位组成的异源双聚体，均由两个亚单位组成的异源双聚体，各亚单位具有结构同源性；包括各亚单位具有结构同源性；包括IL-12、IL-23、IL-27和和IL-35.CDario A A Vignali&Vijay K Kuchroo.Nature Immunology.2012.13(8)Lauren W.C.Immunological Reviews.2008.2262000年，年，Oppmann等将等将IL12-p40与与p19蛋白偶联蛋白偶

44、联,产生了产生了IL-23；2002年年，Devergne等发等发现现IL-27；1997年，年，Devergne等发等发现现EBI3-p35异二聚体异二聚体；2007年两个研究小组年两个研究小组(Niedbala等和等和Collison 等等)分别在分别在European Journal of Immunology和和Nature报道报道IL-35的重要生物学功能。的重要生物学功能。IL-35 天然天然IL-35的产生：的产生：主要由调节性主要由调节性T细胞细胞(Treg细胞细胞,表型为表型为CD4+CD25+CD45RBlo)组成型产生。组成型产生。T 细细胞和胞和CD8+T细胞也可表达细

45、胞也可表达IL-35.IL-35的生物学功能的生物学功能 IL-35 刺激刺激Treg细胞增殖细胞增殖 IL-35 抑制抑制Teff增殖增殖 IL-35 抑制抑制Th17细胞的分化细胞的分化 IL-35 治疗能缓解小鼠实验性关节炎治疗能缓解小鼠实验性关节炎IL-35 则是少数的能抑制免疫系统活性的信号分子；则是少数的能抑制免疫系统活性的信号分子；因此因此,控制控制IL-35的水平就能控制免疫应答的升降。的水平就能控制免疫应答的升降。CDario A A Vignali&Vijay K Kuchroo.Nature Immunology.2012.13(8)IL-12 家族与临床家族与临床 IL

46、-12家族与临床疾病家族与临床疾病 IL-12与变态反应性疾病和自身免疫病如与变态反应性疾病和自身免疫病如MS和局和局限性肠炎等相关限性肠炎等相关 IL-23与与MS和严重炎症性疾病的发生和严重炎症性疾病的发生 IL-27在自身免疫性疾病在自身免疫性疾病MS、炎症性疾病表达升炎症性疾病表达升高；抗肿瘤作用高；抗肿瘤作用 IL-35 与炎症、肿瘤与炎症、肿瘤 IL-12家族与临床治疗家族与临床治疗 IL-12注射可治疗变态反应性疾病和哮喘注射可治疗变态反应性疾病和哮喘白细胞介素的分类白细胞介素的分类 IL-1 家族家族 IL-2 家族家族 IL-6 家族家族 IL-10 家族家族 IL-12 家

47、族家族 IL-17 家族家族IL-17 1993年年Rouvier通过减数杂交方法克隆获得通过减数杂交方法克隆获得,当时命名为当时命名为细胞毒性细胞毒性T淋巴细胞相关抗原淋巴细胞相关抗原-8(cytotoxic T lymphocyte antigen 8,CTLA8),),之后被命名为白细胞介素之后被命名为白细胞介素-17(Interleukin-17,又称又称IL-17A).是含有一个是含有一个N端信号肽的端信号肽的155个氨基酸的糖蛋白个氨基酸的糖蛋白它与单纯疱疹病毒的它与单纯疱疹病毒的ORF基因基因13(HSVS13)编码的蛋白质有编码的蛋白质有57%的同源性的同源性与小鼠的与小鼠的C

48、TLA-8有有63%63%的同源性的同源性 IL-17A的产生的产生:主要由活化的记忆性主要由活化的记忆性CD4+T淋巴细胞分泌淋巴细胞分泌 IL-17A通过与受体特异性结合通过与受体特异性结合,发挥着促进炎症发展、免发挥着促进炎症发展、免疫应答、造血等多种功能疫应答、造血等多种功能 Sarah L.G.Nature.2009.9IL-17 家族家族Sarah L.G.Nature.2009.9IL-17 家族与临床家族与临床IL-17A 特异性抗体用于治疗牛皮癣特异性抗体用于治疗牛皮癣白细胞介素的分类白细胞介素的分类 IL-1 家族家族 IL-2 家族家族 IL-6 家族家族 IL-10 家

49、族家族 IL-12 家族家族 IL-17 家族家族 IL-3(集落刺激因子集落刺激因子)IL-3 1981年年Ihle等发现等发现ConA刺激小鼠脾细胞的培养上刺激小鼠脾细胞的培养上清中含有一种因子，能提高裸鼠脾脏淋巴细胞清中含有一种因子，能提高裸鼠脾脏淋巴细胞20-羟固醇脱氢酸（成熟淋巴细胞标志）的阳性率，命羟固醇脱氢酸（成熟淋巴细胞标志）的阳性率，命名为白细胞介素名为白细胞介素3（interleukin-3,IL-3)。之后，由于之后，由于IL-3可刺激多能干细胞和多种祖细胞的可刺激多能干细胞和多种祖细胞的增殖与分化，又称为增殖与分化，又称为多重集落刺激因子多重集落刺激因子 (multi-

50、colony stimulating factor,multi-CSF)和造血细胞生长和造血细胞生长因子因子（hemopoietic cell growth factor，HCGF）。）。1986年杨育年杨育中中成功克隆成功克隆人人IL-3基因组基因组DNA。人人IL-3定位于第定位于第5 5号染色体号染色体（5q23-315q23-31）这种在一定区域内连锁的现象可这种在一定区域内连锁的现象可能与协同调节造血过程有关，并可能与协同调节造血过程有关，并可能与能与MDS、ANLL、顽固性巨幼红顽固性巨幼红细胞贫血等疾病的发病有关细胞贫血等疾病的发病有关 IL-3的生物学功能的生物学功能人第人第5