化学治疗药课件.ppt

1、化学治疗药化学治疗药物化学治疗药物:指治疗微生物感染性疾病的化学物质指治疗微生物感染性疾病的化学物质概念的由来概念的由来民间土法：金鸡纳树皮提取物治疗疟疾；土根皮提取物治疗阿米巴肠炎民间土法：金鸡纳树皮提取物治疗疟疾；土根皮提取物治疗阿米巴肠炎 （未形成学术概念）（未形成学术概念）1909年年 德国细菌学家德国细菌学家Ehrlich 发现砷凡钠明能够治疗原虫感染发现砷凡钠明能够治疗原虫感染1932年发现磺胺类药物的先驱百浪多息治疗感染年发现磺胺类药物的先驱百浪多息治疗感染 提出化学治疗药的概念提出化学治疗药的概念第一节第一节 合成抗菌药合成抗菌药第二节第二节 抗结核药抗结核药 第三节第三节 抗

2、病毒药抗病毒药第四节第四节 抗真菌药抗真菌药第五节第五节 抗寄生虫药抗寄生虫药本章主要内容：本章主要内容：第一节第一节 合成抗菌药合成抗菌药一、一、喹诺酮喹诺酮类抗菌药类抗菌药二、二、磺胺类磺胺类抗菌药物及抗菌增效剂抗菌药物及抗菌增效剂三、三、恶唑烷酮恶唑烷酮类抗菌药类抗菌药四、四、异喹啉异喹啉类类抗菌药抗菌药五、五、硝基呋喃硝基呋喃类抗菌药类抗菌药从从1962年年1978年合成了十多万个化合物年合成了十多万个化合物其中十几种成为常用的喹诺酮类药物其中十几种成为常用的喹诺酮类药物有些的抗菌作用完全可与优良的半合成的头孢有些的抗菌作用完全可与优良的半合成的头孢菌素媲美菌素媲美基本结构1,6,7,

3、8可引入不同的取代基一、喹诺酮类药物一、喹诺酮类药物NOOHOR5R6R7R8R112345678AB（一）喹诺酮类喹诺酮类药物的发展喹诺酮类药物的问世是划时代的喹诺酮类药物的问世是划时代的磺胺类磺胺类作为合成抗菌药物盛极一时，但受到抗生素的冲击作为合成抗菌药物盛极一时，但受到抗生素的冲击随后发现随后发现硝基呋喃类和异喹啉类硝基呋喃类和异喹啉类等合成抗菌素均未形成优势局面等合成抗菌素均未形成优势局面直到直到萘啶酸萘啶酸的发现，使许多学者重新致力于全合成抗菌药的研究的发现，使许多学者重新致力于全合成抗菌药的研究相比较之下，合成抗菌药比发酵法获得抗生素要物美价廉的多。相比较之下，合成抗菌药比发酵法

4、获得抗生素要物美价廉的多。自自1978年至今，开发出年至今，开发出10多种常用的喹诺酮类药物，其中一些药多种常用的喹诺酮类药物，其中一些药物的抗菌作用几乎可以和优良的半合成头孢菌素相比。物的抗菌作用几乎可以和优良的半合成头孢菌素相比。NClNNHNOOOHCl喹诺酮药物的开发始于抗疟药喹诺酮药物的开发始于抗疟药氯喹氯喹的发现的发现对氯喹进行结构改造得到对氯喹进行结构改造得到7-氯氯-1-乙基乙基-4-氧代氧代-喹啉喹啉-3-羧羧酸酸，发现其有抗菌活性，发现其有抗菌活性抗疟药抗疟药氯喹氯喹7-氯氯-1-乙基乙基-4-氧代氧代-喹啉喹啉-3-羧酸羧酸开始寻找喹诺酮类抗菌药。开始寻找喹诺酮类抗菌药。

5、1962年找到了第一个喹诺酮类抗菌药年找到了第一个喹诺酮类抗菌药萘啶酸萘啶酸，后发现，后发现吡咯酸吡咯酸具有较强的抗具有较强的抗G-菌活性，但抗菌谱窄，口服吸收菌活性，但抗菌谱窄，口服吸收差，半衰期短和蛋白结合率高。差，半衰期短和蛋白结合率高。NNOOOH萘啶酸Nalidixic acidNNNNOOOH吡咯酸Piromidic acid发现萘啶酸发现发现吡哌酸吡哌酸继续进行结构改造，得到了吡哌酸继续进行结构改造，得到了吡哌酸1974年由大日本制药公司开发上市年由大日本制药公司开发上市在吡哌酸的在吡哌酸的2位引入了碱性基团哌嗪基，使整个分位引入了碱性基团哌嗪基，使整个分子的碱性和水溶性增加，使

6、抗菌活性增加子的碱性和水溶性增加，使抗菌活性增加主要归于哌嗪基团能与主要归于哌嗪基团能与DNA促旋酶促旋酶B亚基之间相互亚基之间相互作用，从而增加此药对作用，从而增加此药对DNA促旋酶的亲和力。促旋酶的亲和力。HNNNNOOOHN.3H2O结构特点：吡啶并嘧啶羧酸类结构特点：吡啶并嘧啶羧酸类理化性质：酸碱两性理化性质：酸碱两性临床应用：敏感革兰氏阴性菌和葡萄球临床应用：敏感革兰氏阴性菌和葡萄球 菌引起的尿路、肠道、耳道菌引起的尿路、肠道、耳道 感染。感染。发现发现诺氟沙星诺氟沙星20世纪世纪70年代末，借鉴氟甲喹年代末，借鉴氟甲喹(有抗有抗G-菌活性菌活性)6位的氟原子，再引入哌嗪基，得到了诺

7、氟沙星位的氟原子，再引入哌嗪基，得到了诺氟沙星具有良好的组织渗透性，抗菌谱广具有良好的组织渗透性，抗菌谱广并由此总结了喹诺酮类药物的构效关系并由此总结了喹诺酮类药物的构效关系NFOOOHHNNOOOHNF氟甲喹氟甲喹诺氟沙星诺氟沙星发现环丙沙星发现环丙沙星对诺氟沙星进行结构改造，对诺氟沙星进行结构改造，1位乙基被环丙位乙基被环丙基取代，获得了活性更强，抗菌谱更广的基取代，获得了活性更强，抗菌谱更广的环环丙沙星丙沙星NNOOOHNFHHNNOOOHNF诺氟沙星诺氟沙星进一步的结构改造进一步的结构改造1、保持对、保持对G-菌的高度活性菌的高度活性：5位引入氨基或甲基，位引入氨基或甲基，8位引入氟原

8、位引入氟原子子2、改善对、改善对G+菌的活性菌的活性：除去：除去5位氟和位氟和8位甲氧基，位甲氧基，7位引入更复位引入更复杂的双环碱基杂的双环碱基3、增加对厌氧菌的活性、增加对厌氧菌的活性：8位引入位引入N原子，原子，7位引入碱基更多的位引入碱基更多的吡咯代替哌嗪吡咯代替哌嗪4、减少喹诺酮类药物通常的毒性、减少喹诺酮类药物通常的毒性喹诺酮类药物结构中喹诺酮类药物结构中3,4位分别为羧基和酮羰基，极易与金属位分别为羧基和酮羰基，极易与金属离子如钙镁铁锌等形成络合物，不仅降低了药物的抗菌活性，离子如钙镁铁锌等形成络合物，不仅降低了药物的抗菌活性，也会是体内金属离子流失，引起缺钙、也会是体内金属离子

9、流失，引起缺钙、贫血、缺锌等副作用。贫血、缺锌等副作用。光毒性光毒性 与与P450相互反应相互反应少数药物还有中枢渗透性，与少数药物还有中枢渗透性，与GABA受体结合增加毒性；还有受体结合增加毒性；还有胃肠道反应及心脏毒性等。胃肠道反应及心脏毒性等。NNOOOHNFFNH2H斯帕沙星NNNOOOHFNOH2N吉米沙星HHHNNOOOHFOFN莫西沙星5、改善药物代谢动力学性质、改善药物代谢动力学性质如：如：7位取代基体积增大时，可使位取代基体积增大时，可使其半衰期增加；其半衰期增加；8位氮取代时，可位氮取代时，可提高生物利用度提高生物利用度左氟沙星为氧氟沙星的左氟沙星为氧氟沙星的左旋体左旋体，

10、其，其混旋体为氧氟沙星，也在临床上使混旋体为氧氟沙星，也在临床上使用。左氟沙星的抗菌作用大于其右用。左氟沙星的抗菌作用大于其右旋异构体旋异构体8128倍，这归因于它倍，这归因于它们对们对DNA螺旋酶的活性不同。螺旋酶的活性不同。左氟沙星较氧氟沙星相比的优点为左氟沙星较氧氟沙星相比的优点为：(1)活性活性是氧氟沙星的是氧氟沙星的2倍。倍。(2)水水溶性好溶性好，水溶性是氧氟沙星的，水溶性是氧氟沙星的8倍倍，更易制成注射剂。，更易制成注射剂。(3)毒副作用小毒副作用小。为喹诺酮类抗菌。为喹诺酮类抗菌药己上市中的最小者。该药的副反药己上市中的最小者。该药的副反应发生率只有应发生率只有2.77%。NO

11、OHFNNH3COHCH3O左氟沙星左氟沙星左氟沙星左氟沙星广谱，对广谱，对G+菌、菌、G-菌及绿脓杆菌菌及绿脓杆菌都有效，口服易吸收，血液和组都有效，口服易吸收，血液和组织中的浓度高。织中的浓度高。依诺沙星依诺沙星 NNOCOOHC2H5N7FHN6 司帕沙星司帕沙星NOCOOHNHNFFCH3H3CNH2由于其由于其5位引入位引入NH2，扩大了抗菌，扩大了抗菌谱，对谱，对G+菌、菌、G-菌及厌氧菌均有菌及厌氧菌均有作用，口服吸收良好，生物利用作用，口服吸收良好，生物利用度高，组织中分布较广，其半衰度高，组织中分布较广，其半衰期长达期长达16h。吡哌酸等吡哌酸等抗菌谱扩大抗菌谱扩大，对变形杆

12、，对变形杆菌和绿脓杆菌和绿脓杆菌也有效菌也有效,副副作用较少。作用较少。萘啶酸、吡咯萘啶酸、吡咯酸等，其抗菌酸等，其抗菌谱窄，易产生谱窄，易产生耐药性，作用耐药性，作用时间短，中枢时间短，中枢副作用较大，副作用较大，现已少用。现已少用。诺氟沙星、环诺氟沙星、环丙沙星、氧氟丙沙星、氧氟沙星等。抗菌沙星等。抗菌谱广，对谱广，对G-G-菌菌、G+G+菌作用强菌作用强,对支原体、衣对支原体、衣原体、军团菌原体、军团菌及分支菌也有及分支菌也有效，耐药性低效，耐药性低，毒副作用小，毒副作用小。第四代第四代第一代第一代第二代第二代第三代第三代莫西沙星、加莫西沙星、加替沙星等，除替沙星等，除对革兰阴性菌对革兰

13、阴性菌有强大的抗菌有强大的抗菌作用，增强了作用，增强了抗革兰阳性菌抗革兰阳性菌、支原体、衣、支原体、衣原体、军团菌原体、军团菌以及分支杆菌以及分支杆菌的活性。的活性。喹诺酮类药物的发展和分类喹诺酮类药物的发展和分类作用机制作用机制：抑制细菌：抑制细菌DNA的合成。的合成。本类药物能穿透细菌的细胞壁，深入到细菌内部，抑制本类药物能穿透细菌的细胞壁，深入到细菌内部，抑制DNADNA螺旋酶的活动，造成细菌遗传物质不可逆损伤，故有很强的螺旋酶的活动，造成细菌遗传物质不可逆损伤，故有很强的杀菌作用。杀菌作用。据研究，细菌要存活，其据研究，细菌要存活，其DNADNA必需保持高度卷紧状态，才能必需保持高度卷

14、紧状态，才能容纳在其细胞壁内。当其螺旋酶被药物抑制后，其容纳在其细胞壁内。当其螺旋酶被药物抑制后，其DNADNA不能不能卷紧被容纳在细胞壁内，于是无法复制、转录，从而引起死卷紧被容纳在细胞壁内，于是无法复制、转录，从而引起死亡。亡。（二）（二）喹诺酮类药的用途及作用机制喹诺酮类药的用途及作用机制抗菌谱广抗菌谱广：G+、G-、肺炎支原体、肺炎衣原体、厌氧菌、肺炎支原体、肺炎衣原体、厌氧菌、分支杆菌（抗结核）等，分支杆菌（抗结核）等，由第一代作用于泌尿系、肠道，由第一代作用于泌尿系、肠道，到第三代对全身各系统疾病的治疗，对脑膜炎，骨髓炎疾到第三代对全身各系统疾病的治疗，对脑膜炎，骨髓炎疾病有作用。

15、病有作用。胃肠道副作用胃肠道副作用：恶心，呕吐等：恶心，呕吐等缺点：缺点：抗菌作用抗菌作用：和：和-内酰胺类比，对内酰胺类比，对G+弱（尤其肠球菌、弱（尤其肠球菌、链球菌等）；耐药菌出现，缩短药物生命周期。链球菌等）；耐药菌出现，缩短药物生命周期。软骨毒性软骨毒性:对未成熟关节软骨抑制作用对未成熟关节软骨抑制作用,16岁以下禁用岁以下禁用因与因与Mg发生螯合，儿童缺发生螯合，儿童缺Mg，关节软骨生长受阻。，关节软骨生长受阻。皮肤及光敏毒性皮肤及光敏毒性:引起红斑，瘙痒皮肤病，发生率引起红斑，瘙痒皮肤病，发生率1%，暴露在阳光下的皮肤可能出现红斑、疱疹。，暴露在阳光下的皮肤可能出现红斑、疱疹。中

16、枢神经系统副作用中枢神经系统副作用:头痛，眩晕等（发生率头痛，眩晕等（发生率0.5%）本类药物为吡酮酸类衍生物，本类药物为吡酮酸类衍生物，具有具有4-吡啶酮吡啶酮-3-羧酸基本结构羧酸基本结构。v1-位为乙基或乙基的生物位为乙基或乙基的生物电子电子等排体等排体。NOCOOHR1R2R312345678电子等排体电子等排体是指外层电子数目相等的原子、离子、分子，以及是指外层电子数目相等的原子、离子、分子，以及具有相似立体和电子构型的基团，例如，具有相似立体和电子构型的基团，例如，-COO-、-CO-、-NH-、-CH2-等基团是电子等排体，等基团是电子等排体，-Cl、-Br、-CH3等也是电子等

17、排体。等也是电子等排体。电子等排体具有相似的物理及化学性质的基团或取代基，电子等排体具有相似的物理及化学性质的基团或取代基，会产生大致相似、相关或相反的生物活性。会产生大致相似、相关或相反的生物活性。（三）（三）喹诺酮类药物的喹诺酮类药物的构效关系构效关系 v1位为位为脂肪烃基脂肪烃基取代时，以乙基或与乙基体积相似的乙烯基、氟取代时，以乙基或与乙基体积相似的乙烯基、氟乙基活性最好；为乙基活性最好；为脂环烃基脂环烃基取代时，以环丙基为最佳，且活性大于取代时，以环丙基为最佳，且活性大于乙基衍生物；也可以为乙基衍生物；也可以为苯基或其他芳基苯基或其他芳基取代，以苯基取代时，抗菌取代，以苯基取代时，抗

18、菌活性与乙基相似。活性与乙基相似。v2位引入取代基活性减弱或消失位引入取代基活性减弱或消失v3-位羧基和位羧基和4-位氧是必须基团，被其他基团取代活性消失，被金位氧是必须基团，被其他基团取代活性消失，被金属离子络合则产生副作用。属离子络合则产生副作用。v二氢吡啶酮结构为药效基本结构，必须与芳环或芳杂环稠合二氢吡啶酮结构为药效基本结构，必须与芳环或芳杂环稠合v5-位氢被氨基或甲基取代可使抗菌活性显著增强。位氢被氨基或甲基取代可使抗菌活性显著增强。v6-位取代基对活性影响明显，引入位取代基对活性影响明显，引入F原子可增效。原子可增效。v7-位引入哌嗪环可扩大抗菌谱，增效。位引入哌嗪环可扩大抗菌谱，

19、增效。v8位引入氯、氟或甲氧基取代可降低最小位引入氯、氟或甲氧基取代可降低最小 抑菌浓度，甲氧基取代增强了抗厌氧菌抑菌浓度，甲氧基取代增强了抗厌氧菌 活性，但氟原子增加了光毒性。活性，但氟原子增加了光毒性。另另8位可与位可与1位环合成吗啉环。位环合成吗啉环。NOCOOHR1R2R312345678代谢特点：代谢特点：v7位取代基体积增大，半衰期缩短位取代基体积增大，半衰期缩短v8位引入氮原子，生物利用度提高位引入氮原子，生物利用度提高v1位取代基体积增大，药物分布容积增大位取代基体积增大，药物分布容积增大v代谢途径代谢途径3,4位直接与葡萄糖醛酸结合排出体外位直接与葡萄糖醛酸结合排出体外哌嗪环

20、的哌嗪环的N-去甲基反应、去甲基反应、N邻位邻位C原子的羟化反应、原子的羟化反应、N氧化反应氧化反应及哌嗪环开环及哌嗪环开环诺氟沙星，别名：氟哌酸诺氟沙星，别名：氟哌酸白色或淡黄色结晶性粉末，白色或淡黄色结晶性粉末，无臭、味味苦；在空气中能无臭、味味苦；在空气中能吸收水分，遇光颜色逐渐变吸收水分，遇光颜色逐渐变深深本品抗菌本品抗菌谱广谱广，对革兰氏，对革兰氏阴阴性菌和革兰氏性菌和革兰氏阳阳性菌均有作性菌均有作用。特别是对绿脓杆菌的作用。特别是对绿脓杆菌的作用大于氨基糖苷类的庆大霉用大于氨基糖苷类的庆大霉素。主要用于敏感菌所致泌素。主要用于敏感菌所致泌尿道、胃肠道等感染。尿道、胃肠道等感染。NO

21、OHOCH3NHNF诺氟沙星诺氟沙星 （Norfloxacin）（四）（四）喹诺酮类喹诺酮类代表代表药物药物结构特点：结构特点：具有喹啉羧酸母核具有喹啉羧酸母核1-乙基乙基-6-氟氟-1,4-二氢二氢-4-氧代氧代-7-（1-哌嗪基）哌嗪基）-3-喹啉羧酸喹啉羧酸 诺氟沙星诺氟沙星在室温下相对稳定，在室温下相对稳定，但在光照可分解，得到但在光照可分解，得到7哌嗪哌嗪环环开环开环产物产物。在酸性下回流可进。在酸性下回流可进行脱羧，得到行脱羧，得到3脱羧产物脱羧产物。NOHCH3H2NH2CH2CHNFOONOHCH3H2NFOONCH3NHNFO7哌嗪环开环产物之一哌嗪环开环产物之一 7哌嗪环开

22、环产物之二哌嗪环开环产物之二 3脱羧产物脱羧产物NOOHOCH3NHNF诺氟沙星诺氟沙星 （Norfloxacin）环丙沙星，别称环丙氟哌酸环丙沙星，别称环丙氟哌酸环丙沙星为诺氟沙星分子中环丙沙星为诺氟沙星分子中1位乙基位乙基被环丙基取代所得的喹诺酮类抗菌药被环丙基取代所得的喹诺酮类抗菌药FNNOOHOHN环丙沙星环丙沙星环丙沙星环丙沙星1-环丙基环丙基-6-氟氟-1,4-二氢二氢-4-氧代氧代-7-（1-哌嗪基）哌嗪基）-3-喹啉羧酸喹啉羧酸NOOHOCH3NHNF诺氟沙星诺氟沙星环丙沙星口服后，生物利用度较低，为环丙沙星口服后，生物利用度较低，为3860%，血药浓，血药浓度较低，静脉滴注可

23、弥补此缺点。度较低，静脉滴注可弥补此缺点。半衰期为半衰期为3.35.8小时，药物吸收后再体内分布广泛。小时，药物吸收后再体内分布广泛。FNNOOHOHN理化性质：理化性质：酸碱两性酸碱两性光或加热：哌嗪环开环或光或加热：哌嗪环开环或3-位脱羧位脱羧临床应用：临床应用：1）抗菌谱与诺氟沙星类似，临床应用广泛）抗菌谱与诺氟沙星类似，临床应用广泛2）对肠杆菌、铜绿假单胞菌、流感嗜血杆菌、淋球菌、军团菌、金）对肠杆菌、铜绿假单胞菌、流感嗜血杆菌、淋球菌、军团菌、金葡菌等的活性优于其他同类药物及头孢菌素和氨基糖苷类抗生素葡菌等的活性优于其他同类药物及头孢菌素和氨基糖苷类抗生素3）对耐）对耐-内酰胺类或耐

24、庆大霉素的病原菌有效内酰胺类或耐庆大霉素的病原菌有效ClClFAlCl3CH3COClClClFCOCH3NaOClClClFCOOHCH2(COOCH2CH3)2(CH3CH2O)2MgClClFOCH3OOCOOCH2CH3NH2ClClFOCH3OONHNaHNaOHNClFOCOOHNHHNNNCOOHHNFOH3CSO3HClClFOCH3OOCH(OCH2CH3)3ClClFOCH3OOOCH2CH3合成合成 1 1）芳环的）芳环的F-CF-C反应反应 2 2）次氯酸钠氧化）次氯酸钠氧化3 3）在乙醇镁碱性作用下，与丙二酸二乙酯缩合）在乙醇镁碱性作用下，与丙二酸二乙酯缩合 4 4）

25、在对甲苯磺酸酸性条件下水解脱羧）在对甲苯磺酸酸性条件下水解脱羧 5 5）与原甲酸三乙酯缩合）与原甲酸三乙酯缩合 6 6）酯的氨取代反应）酯的氨取代反应 7 7）在强碱氢化钠作用下缩合）在强碱氢化钠作用下缩合 8 8）与哌嗪环缩合得环丙沙星）与哌嗪环缩合得环丙沙星二、二、磺胺磺胺类类药物及抗菌增效剂药物及抗菌增效剂磺胺类药物在药物化学中的地位：磺胺类药物在药物化学中的地位：1 1）开创了化学治疗的新纪元，控制了死亡率极高的细菌传染病）开创了化学治疗的新纪元，控制了死亡率极高的细菌传染病2 2）开辟了从代谢拮抗寻找新药的途径）开辟了从代谢拮抗寻找新药的途径3 3）从其副作用中，寻找到了磺胺类磺胺类

26、利尿药和降血糖药。）从其副作用中，寻找到了磺胺类磺胺类利尿药和降血糖药。磺胺类药物，又称为磺胺类药物，又称为磺胺磺胺，是一类具有，是一类具有对氨基苯磺酰胺对氨基苯磺酰胺结构结构（磺胺药母核）的合成抗菌药物。（磺胺药母核）的合成抗菌药物。简介简介第一类第一类人工合成的防治人工合成的防治全身性感染全身性感染有效的化学药物。有效的化学药物。2020世纪世纪3030年代发展很快，临床上应用的药物曾有年代发展很快，临床上应用的药物曾有2020余余种。种。4040年代以后由于青霉素等抗生素的出现，磺胺类药物年代以后由于青霉素等抗生素的出现，磺胺类药物在化学治疗药物中的地位下降，但是磺胺类药物有在化学治疗药

27、物中的地位下降，但是磺胺类药物有抗抗菌谱广、疗效确切、可口服，吸收快菌谱广、疗效确切、可口服，吸收快等优点。等优点。与抗菌增效剂与抗菌增效剂甲氧苄啶甲氧苄啶合用可使抗菌作用增强，仍为合用可使抗菌作用增强，仍为比较常用的抗菌药。比较常用的抗菌药。（一）发现（一）发现磺胺早在磺胺早在1908年合成，但当时只是作为合成偶氮染料的年合成，但当时只是作为合成偶氮染料的中间体使用，中间体使用，并未注意到其医疗价值。并未注意到其医疗价值。NH2H2NSOONSOONH2NH2NH2N1932年，年，Domagk发现含有磺胺结构片段的磺胺米柯定发现含有磺胺结构片段的磺胺米柯定Sulfamidochrysoid

28、ine(盐酸盐为百浪多息，盐酸盐为百浪多息，Prontosil)可以可以使鼠、兔免受链球菌和葡萄球菌的感染使鼠、兔免受链球菌和葡萄球菌的感染磺胺磺胺百浪多息百浪多息败血症是指细菌进入血液循环，并在其中生长繁殖、败血症是指细菌进入血液循环，并在其中生长繁殖、产生毒素而引起的全身性严重感染。临床表现为发产生毒素而引起的全身性严重感染。临床表现为发热、严重毒血症状、皮疹瘀点、肝脾肿大和白细胞热、严重毒血症状、皮疹瘀点、肝脾肿大和白细胞数增高等。以数增高等。以抗生素抗生素治疗为主，辅以其他治疗方法。治疗为主，辅以其他治疗方法。预防措施为避免皮肤粘膜受损，防止细菌感染。预防措施为避免皮肤粘膜受损，防止细

29、菌感染。发现百浪多息19331933年又报道用百浪多息年又报道用百浪多息治疗由葡萄球菌引起治疗由葡萄球菌引起败血败血症症的第一个病例，引起了的第一个病例，引起了世界范围内的极大兴趣。世界范围内的极大兴趣。NSOONH2NH2NH2N发现磺胺基本结构发现磺胺基本结构为克服其水溶性小为克服其水溶性小,毒性大缺点，又合成了可溶性百浪多息毒性大缺点，又合成了可溶性百浪多息(Prontosil Soluble)，取得较好治疗效果。，取得较好治疗效果。只有含磺酰胺的偶氮染料才具抗链球菌的作用，证明偶氮结只有含磺酰胺的偶氮染料才具抗链球菌的作用，证明偶氮结构不是活性必需基团构不是活性必需基团百浪多息在体外均

30、无活性，只有在动物体内才显活性。百浪多息在体外均无活性，只有在动物体内才显活性。服用药物的病人尿中分离得到对乙酰氨基苯磺酰胺服用药物的病人尿中分离得到对乙酰氨基苯磺酰胺SNH2OONNHNOH3CNaO3SSO3NaOH由此推断由此推断百浪多息在体内代谢产生了磺胺百浪多息在体内代谢产生了磺胺，而产生了抗菌作用。，而产生了抗菌作用。接着证明了磺胺在体内体外均有抑菌活性，从而确定了磺胺药接着证明了磺胺在体内体外均有抑菌活性，从而确定了磺胺药物的基本结构物的基本结构苯磺酰胺。苯磺酰胺。基本结构基本结构SO2NH2H2N至至1946年，共合成了年，共合成了5500种磺胺类药物，其中种磺胺类药物，其中2

31、0多种用于临床，多种用于临床，近年来研究的速度放慢了，但仍有少量优良药物被发现。近年来研究的速度放慢了，但仍有少量优良药物被发现。磺胺类药物的发展磺胺类药物的发展 第一个时期第一个时期：是在：是在1945年以前，这个时期的研究工作主要着年以前，这个时期的研究工作主要着重于对重于对磺胺结构磺胺结构以及以及取代基团取代基团对对抗菌活性影响抗菌活性影响的研究。的研究。并在此期间建立了磺胺类药物的作用机制。并在此期间建立了磺胺类药物的作用机制。1939年年Domagk获得诺贝尔奖获得诺贝尔奖这一时期这一时期一共合成了一共合成了5500多种磺胺类化合物，多种磺胺类化合物，有有20多种在多种在临床上使用。

32、如临床上使用。如磺胺醋酰、磺胺嘧啶磺胺醋酰、磺胺嘧啶等等磺胺嘧啶磺胺嘧啶:脑脊液中浓度高，对预防和治疗流行性脑膜炎有重要脑脊液中浓度高，对预防和治疗流行性脑膜炎有重要作用作用磺胺嘧啶银磺胺嘧啶银:有抗菌和收敛作用，用于烫伤、烧伤创面的感染，有抗菌和收敛作用，用于烫伤、烧伤创面的感染，对铜绿假单胞菌有效；对铜绿假单胞菌有效；第二个时期第二个时期：开始在开始在20世纪世纪50年代以后，研究的目的年代以后，研究的目的是是改善改善磺胺类药物的磺胺类药物的溶解度溶解度，减轻减轻对肾脏的损害和降低对肾脏的损害和降低副作用副作用。在这一时期的药物有在这一时期的药物有磺胺甲氧嗪磺胺甲氧嗪（SMP），半衰期为）

33、，半衰期为37小时，每天只需服一次，小时，每天只需服一次，又称为又称为“长效磺胺长效磺胺”；磺胺甲氧嘧啶磺胺甲氧嘧啶（SMD），半衰期为），半衰期为36小时；小时；磺胺地托辛磺胺地托辛，半衰期为，半衰期为40小时；小时；磺胺多辛磺胺多辛，半衰期为，半衰期为150小时，只需每周服用一次，称为小时，只需每周服用一次，称为“周效磺胺周效磺胺”；磺胺甲噁唑磺胺甲噁唑（SMZ），半衰期为），半衰期为11小时，抗菌作用比较强，小时，抗菌作用比较强，抗菌谱广。抗菌谱广。（二）（二）磺胺类药物的磺胺类药物的构效关系构效关系 1.对氨基苯磺酰胺对氨基苯磺酰胺结构是结构是必要必要的结构。即苯环上的的结构。即苯环上

34、的氨基氨基与与磺酰胺基磺酰胺基必须处在必须处在对位对位，在邻位或间位无抑菌作用。，在邻位或间位无抑菌作用。3.磺酰胺基的磺酰胺基的氮氮原子上为原子上为单取代单取代，大多为，大多为吸电子基团吸电子基团取代取代基，可使抗菌活性有所加强。吸电子基团可以是酰基，也基，可使抗菌活性有所加强。吸电子基团可以是酰基，也可以是芳香杂环。可以是芳香杂环。N，N-双取代双取代化合物一般丧化合物一般丧失活失活性。性。2.芳芳氨基的氨基的氮氮原子上一般原子上一般没有取代基没有取代基，若有取代基则必须，若有取代基则必须在体内易被酶分解或还原为在体内易被酶分解或还原为游离的氨基游离的氨基才有效，如才有效，如RCONH-，

35、R-N=N-，-NO2等基团，否则无效。等基团，否则无效。4.苯环苯环若被其它芳环或芳杂环取代，或在苯环若被其它芳环或芳杂环取代，或在苯环上引入其它基团，抑菌活性降低或丧失。上引入其它基团，抑菌活性降低或丧失。构效关系构效关系 5.磺胺类药物的磺胺类药物的酸性离解常数酸性离解常数(pKa)与抑菌作用与抑菌作用的强度有密切的关系，当的强度有密切的关系，当pKa值在值在6.57.0时，时，抑菌作用抑菌作用最强最强。叶酸为微生物生长中必要物质；构成体内叶酸辅酶的基叶酸为微生物生长中必要物质；构成体内叶酸辅酶的基本原料；本原料；PABA是体内合成叶酸的原料是体内合成叶酸的原料磺胺药和磺胺药和PABA的

36、分子大小和电荷分布非常相似的分子大小和电荷分布非常相似NCHHOO0.67nm0.23nmPABASNNOO0.24nm0.69nm磺胺类药物HHR磺胺类药物的抑菌作用磺胺类药物的抑菌作用是由于其能与细菌生长所必需的是由于其能与细菌生长所必需的对氨基苯甲酸（对氨基苯甲酸（PABA）产生竞争性拮抗，取代）产生竞争性拮抗，取代PABA与与二氢叶酸合成酶结合，抑制二氢叶酸的合成，导致细菌二氢叶酸合成酶结合，抑制二氢叶酸的合成，导致细菌生长受阻而产生抑菌作用。生长受阻而产生抑菌作用。碘胺类药物的主要作用是抑碘胺类药物的主要作用是抑制细菌繁殖，而没有杀菌的能力。制细菌繁殖，而没有杀菌的能力。作用机制作用

37、机制代表药物：磺胺嘧啶代表药物：磺胺嘧啶化学名：化学名：N-2-嘧啶基嘧啶基-4-氨基苯磺酰胺氨基苯磺酰胺(SD)H2NSNHNOON本品为白色或类白色结晶性粉末，无臭，无味，遇光本品为白色或类白色结晶性粉末，无臭，无味，遇光色渐变暗，几乎不溶于水、苯、氯仿和乙醚，微溶于色渐变暗，几乎不溶于水、苯、氯仿和乙醚，微溶于乙醇、丙酮。具有酸碱两性，易溶于稀酸稀碱中。乙醇、丙酮。具有酸碱两性，易溶于稀酸稀碱中。磺胺嘧啶性质理化性质：酸碱两性理化性质：酸碱两性含有含有芳伯氨基芳伯氨基，具有重氮化偶合反应。，具有重氮化偶合反应。与硫酸铜反应呈黄绿色，放置后变成紫灰色。与硫酸铜反应呈黄绿色，放置后变成紫灰色

38、。抗菌作用较好，血中浓度较高，血清蛋白结合抗菌作用较好，血中浓度较高，血清蛋白结合率低，易通过血脑屏障进入脑脊液，为治疗和率低，易通过血脑屏障进入脑脊液，为治疗和预防流脑的首选药物。预防流脑的首选药物。本品的芳香第一胺易被空气氧化，在日光及重金属催本品的芳香第一胺易被空气氧化，在日光及重金属催化下，氧化反应加速。本品应遮光、密封保存。化下，氧化反应加速。本品应遮光、密封保存。本品抗菌活性同磺胺甲恶唑。但近年来细菌对本品本品抗菌活性同磺胺甲恶唑。但近年来细菌对本品的的耐药性增高耐药性增高，尤其是链球菌属、奈瑟菌属以及肠，尤其是链球菌属、奈瑟菌属以及肠杆菌科细菌。杆菌科细菌。不良反应不良反应:轻者

39、可出现恶心、呕吐及眩晕等副作用轻者可出现恶心、呕吐及眩晕等副作用，但不影响用药，过敏性反应以药热、皮疹为多见，但不影响用药，过敏性反应以药热、皮疹为多见，偶见剥脱性皮炎、光敏性皮炎、重症多形红斑等，偶见剥脱性皮炎、光敏性皮炎、重症多形红斑等严重反应。长期大剂量服用可出现粒细胞减少、血严重反应。长期大剂量服用可出现粒细胞减少、血小板减少、偶见再生障碍性贫血和肝损害。小板减少、偶见再生障碍性贫血和肝损害。磺胺嘧啶磺胺嘧啶本品为白色结晶性粉末，无本品为白色结晶性粉末，无臭，味微苦，几乎不溶于水臭，味微苦，几乎不溶于水、氯仿和乙醚，略溶于乙醇、氯仿和乙醚，略溶于乙醇，易溶于丙酮。，易溶于丙酮。H2NS

40、NHONCH3OO磺胺甲噁唑磺胺甲噁唑 (四四)磺胺类药物磺胺类药物代表代表具有酸碱两性，在稀盐酸、具有酸碱两性，在稀盐酸、氢氧化钠溶液中易溶。氢氧化钠溶液中易溶。结构中含有芳伯氨基，经重氮化偶合生成红棕色沉淀。结构中含有芳伯氨基，经重氮化偶合生成红棕色沉淀。4-氨基氨基-N-(5-甲基甲基-3-异噁唑基异噁唑基)-苯磺酰胺，苯磺酰胺，SMZ，新诺明，新诺明，磺胺甲基异噁唑磺胺甲基异噁唑本品抗菌谱广，抗菌作用强。半衰期约本品抗菌谱广，抗菌作用强。半衰期约11小时，现多与小时，现多与抗菌增效剂甲氧苄啶合用，将抗菌增效剂甲氧苄啶合用，将磺胺甲噁唑磺胺甲噁唑和甲氧苄啶按和甲氧苄啶按5:1比例配伍，这

41、种复方制剂被称为比例配伍，这种复方制剂被称为复方新诺明复方新诺明，其抗菌，其抗菌作用可增强数倍至数十倍，应用范围也扩大。作用可增强数倍至数十倍，应用范围也扩大。临床临床用于用于泌尿道泌尿道和和呼吸道呼吸道感染感染外伤外伤及及软组织软组织感染，伤寒，感染，伤寒，布氏杆菌病等。布氏杆菌病等。H2NSNHONCH3OO磺胺甲噁唑磺胺甲噁唑 结构中含有磺酰胺基，结构中含有磺酰胺基，其钠盐与硫酸铜生成草其钠盐与硫酸铜生成草绿色沉淀，与硝酸银生绿色沉淀，与硝酸银生成白色银盐沉淀。成白色银盐沉淀。（三）抗菌增效剂（三）抗菌增效剂 抗菌增效剂的类型有很多，作用机制也各不相抗菌增效剂的类型有很多，作用机制也各不

42、相同。同。抗菌增效剂抗菌增效剂是指抗菌药物和其他药物在一起使是指抗菌药物和其他药物在一起使用时，所产生的治疗作用大于二个药物分别给用时，所产生的治疗作用大于二个药物分别给药的作用总和。药的作用总和。磺胺类药物的抗菌增效剂主要是磺胺类药物的抗菌增效剂主要是作用于作用于叶酸合成途径中叶酸合成途径中的不同酶的不同酶，在和磺胺药物一起合用时，对细菌的代谢途，在和磺胺药物一起合用时，对细菌的代谢途径产生双重阻断作用，从而使磺胺药物的抗菌作用增强径产生双重阻断作用，从而使磺胺药物的抗菌作用增强数倍或数十倍，同时对细菌的耐药性也减少。数倍或数十倍，同时对细菌的耐药性也减少。在研究乙胺嘧啶的构效关系时，合成了

43、一系列在研究乙胺嘧啶的构效关系时，合成了一系列乙胺嘧啶乙胺嘧啶的的类似物。其中一部分是将类似物。其中一部分是将嘧啶环嘧啶环5位上的位上的4-氯苯基置换成氯苯基置换成苄基衍生物苄基衍生物，这些衍生物对细菌的二氢叶酸还原酶均表现，这些衍生物对细菌的二氢叶酸还原酶均表现出或强、或弱的抑制作用。出或强、或弱的抑制作用。R=SCH3OCH3OCH3美替普林溴莫普林R=CH2BrOCH3OCH3四氧普林R=CH2OCH2CH2OCH3OCH3OCH3NNNH2RNH2CH2R=SCH3OCH3OCH3美替普林溴莫普林R=CH2BrOCH3OCH3四氧普林R=CH2OCH2CH2OCH3OCH3OCH3NN

44、NH2RNH2CH2甲氧苄啶甲氧苄啶当其当其5位为位为3，4，5-三甲氧基苄基取代时三甲氧基苄基取代时，得到，得到甲氧苄啶甲氧苄啶（TMP），发现其对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌具有广泛），发现其对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌具有广泛抑制作用。抑制作用。本品与磺胺类药物，如：磺胺本品与磺胺类药物，如：磺胺甲噁唑或磺胺嘧啶合用，可使甲噁唑或磺胺嘧啶合用，可使其抗菌作用增强数倍至数十倍其抗菌作用增强数倍至数十倍。甚至有杀菌作用。而且可减。甚至有杀菌作用。而且可减少耐药菌株的产生。还可增强少耐药菌株的产生。还可增强多种抗生素（如四环素、庆大多种抗生素（如四环素、庆大霉素）的抗菌作用。霉素）的抗菌作用。N

45、NOCH3H3COH3CONH2NH2甲氧苄啶甲氧苄啶 （Trimethoprim）抗菌增效剂抗菌增效剂抗菌增效剂抗菌增效剂代表：代表：5(3,4,5-三甲氧基苯基三甲氧基苯基)-甲基甲基-2,4-嘧啶二胺，嘧啶二胺，TMP，甲氧苄胺嘧啶，甲氧苄胺嘧啶R=SCH3OCH3OCH3美替普林溴莫普林R=CH2BrOCH3OCH3四氧普林R=CH2OCH2CH2OCH3OCH3OCH3NNNH2RNH2CH2R=SCH3OCH3OCH3美替普林溴莫普林R=CH2BrOCH3OCH3四氧普林R=CH2OCH2CH2OCH3OCH3OCH3NNNH2RNH2CH2美替普林美替普林 美替普林美替普林抗菌作

46、用比甲氧苄啶强抗菌作用比甲氧苄啶强34倍，与磺胺嘧啶合用倍，与磺胺嘧啶合用有增效作用，两者比例为有增效作用，两者比例为1:1时增效最显著。时增效最显著。u甲氧苄啶甲氧苄啶是二氢叶酸还原酶抑制剂，可阻止二氢叶是二氢叶酸还原酶抑制剂，可阻止二氢叶酸还原为四氢叶酸，当磺胺类药物与甲氧苄啶合用时，酸还原为四氢叶酸，当磺胺类药物与甲氧苄啶合用时，使细菌体内的四氢叶酸合成受到双重阻断，使细菌体内的四氢叶酸合成受到双重阻断，产生协同产生协同抗菌作用，抗菌作用，作用增强数倍至数十倍，并使磺胺类药物作用增强数倍至数十倍，并使磺胺类药物具有杀菌作用。具有杀菌作用。抗菌增效剂抗菌增效剂R=SCH3OCH3OCH3美

47、替普林溴莫普林R=CH2BrOCH3OCH3四氧普林R=CH2OCH2CH2OCH3OCH3OCH3NNNH2RNH2CH2溴莫普林溴莫普林为溴取代甲氧基的甲氧苄啶的衍生物，对为溴取代甲氧基的甲氧苄啶的衍生物，对二氢叶二氢叶酸还原酶的抑制作用酸还原酶的抑制作用比甲氧苄啶强比甲氧苄啶强3倍。对许多革兰氏倍。对许多革兰氏阳阳性菌和革兰氏性菌和革兰氏阴阴性菌的抑制作用更强。在临床上用于治疗性菌的抑制作用更强。在临床上用于治疗上呼吸道感染，严重慢性支气管炎等症，效果与许多抗生上呼吸道感染，严重慢性支气管炎等症，效果与许多抗生素相似或更强，为甲氧苄啶的更新换代品种。素相似或更强，为甲氧苄啶的更新换代品种

48、。R=SCH3OCH3OCH3美替普林溴莫普林R=CH2BrOCH3OCH3四氧普林R=CH2OCH2CH2OCH3OCH3OCH3NNNH2RNH2CH2溴莫普林溴莫普林R=SCH3OCH3OCH3美替普林溴莫普林R=CH2BrOCH3OCH3四氧普林R=CH2OCH2CH2OCH3OCH3OCH3NNNH2RNH2CH2四氧普林四氧普林的抗菌活性略低于甲氧苄啶，作用机制相的抗菌活性略低于甲氧苄啶，作用机制相类似。在欧洲广泛被作为抗菌增效剂使用，与磺胺类似。在欧洲广泛被作为抗菌增效剂使用，与磺胺嘧啶合用可增效并延缓微生物产生的耐药性。嘧啶合用可增效并延缓微生物产生的耐药性。R=SCH3OCH

49、3OCH3美替普林溴莫普林R=CH2BrOCH3OCH3四氧普林R=CH2OCH2CH2OCH3OCH3OCH3NNNH2RNH2CH2四氧普林四氧普林三、噁唑烷酮类抗菌药由于病原菌对现有的抗菌药物产生了耐药性，因此寻由于病原菌对现有的抗菌药物产生了耐药性，因此寻找结构新颖、性能独特的新结构类型的抗菌药物倍受找结构新颖、性能独特的新结构类型的抗菌药物倍受关注。近年来合成抗菌药物的研究热点包括关注。近年来合成抗菌药物的研究热点包括噁唑烷酮噁唑烷酮类等。类等。早在早在1987年杜邦公司就已合成了噁唑烷酮类化合物年杜邦公司就已合成了噁唑烷酮类化合物Dup721和和Dup105，体外研究没有发现细菌对

50、它们产生抗，体外研究没有发现细菌对它们产生抗药性，但在药性，但在期临床试验中因毒性问题而被终止。期临床试验中因毒性问题而被终止。美国普强公司在美国普强公司在Dup721的基础上进行结构改造，成功开的基础上进行结构改造，成功开发了两种新的噁唑烷酮类高效抗菌药物：发了两种新的噁唑烷酮类高效抗菌药物：利奈唑胺利奈唑胺和和羟哌羟哌噁酮噁酮，它们既可以口服，也可以注射。其作用机制与现有，它们既可以口服，也可以注射。其作用机制与现有的抗菌药物不同，是作用于细菌蛋白质合成的最早期阶段的抗菌药物不同，是作用于细菌蛋白质合成的最早期阶段。它们对革兰氏阳性。它们对革兰氏阳性(G+)菌及耐药肠球菌等的感染均有显菌及