医学免疫学-第十一章T细胞应答幻灯05级课件.ppt

1、第十一章 T细胞介导的细胞免疫应答 Pan huaxinNo 2细胞免疫概述细胞免疫概述 凡是由免疫细胞发挥效应以清除异物的作用，即称为凡是由免疫细胞发挥效应以清除异物的作用，即称为细胞免疫。细胞免疫。K 细胞、细胞、NK 细胞介导的细胞毒性作用细胞介导的细胞毒性作用T 细胞介导的特异性细胞免疫细胞介导的特异性细胞免疫巨噬细胞的吞噬作用巨噬细胞的吞噬作用T 细胞介导的特异性细胞免疫细胞介导的特异性细胞免疫狭义狭义广义广义细胞细胞免疫免疫第十一章 T细胞介导的细胞免疫应答 Pan huaxinNo 3T 细胞介导的细胞免疫应答细胞介导的细胞免疫应答 两种形式两种形式：1.CD4+T细胞（细胞（T

2、h1）介导的迟发型超敏反应；介导的迟发型超敏反应；2.CD8+T细胞（细胞（CTL）介导的细胞毒效应介导的细胞毒效应 三个阶段三个阶段：1.抗原抗原识别识别阶段；阶段；2.T 细胞细胞活化活化、增殖增殖、分化分化阶段；阶段；3.效应效应阶段（产生效应细胞、清除抗原、调节免疫应答）阶段（产生效应细胞、清除抗原、调节免疫应答）第十一章 T细胞介导的细胞免疫应答 Pan huaxinNo 4第十一章 T细胞介导的细胞免疫应答 Pan huaxinNo 5参与特异性细胞免疫的细胞参与特异性细胞免疫的细胞三大类细胞参与三大类细胞参与：1.抗原提呈细胞抗原提呈细胞（APC）包括：巨噬细胞（包括：巨噬细胞（

3、M）、）、树突状细胞（树突状细胞（DC）；）；2.免疫调节细胞免疫调节细胞 包括：辅助性包括：辅助性 T 细胞（细胞（Th）、）、抑制性抑制性 T 细胞（细胞（Ts）；）；3.效应效应 T 细胞细胞 包括：迟发型超敏反应包括：迟发型超敏反应 T 细胞（细胞（TDTH）、）、细胞毒性细胞毒性 T 细胞（细胞（CTL）第十一章 T细胞介导的细胞免疫应答 Pan huaxinNo 6第十一章 T细胞介导的细胞免疫应答 Pan huaxinNo 7第一节第一节 T细胞的抗原识别细胞的抗原识别 TCR识别抗原的特点识别抗原的特点 由由TCR的的和和链的三个链的三个可变区可变区识别特异抗原识别特异抗原 可

4、变区的可变区的CDR1和和CDR2区区结合结合MHC分子的多态区和分子的多态区和抗原肽的两端抗原肽的两端 CDR3区区结合抗原肽中央的结合抗原肽中央的T细胞表位细胞表位处处 CDR3区区决定决定TCR识别抗原的特异性识别抗原的特异性第十一章 T细胞介导的细胞免疫应答 Pan huaxinNo 8VVCCTCRTCRCD3TCRTCR可变区可变区第十一章 T细胞介导的细胞免疫应答 Pan huaxinNo 9TCR识别抗原具有识别抗原具有MHC限制性限制性T 细胞只能识别细胞只能识别APC表面由特定种类的表面由特定种类的 MHC 分子分子提呈的提呈的 MHC-抗原肽抗原肽复合物。复合物。CD4

5、T 细胞识别细胞识别 APC 递呈的递呈的 MHC II-肽复合物肽复合物CD8 T 细胞则识别细胞则识别 APC 递呈的递呈的 MHC I-肽复合物肽复合物第十一章 T细胞介导的细胞免疫应答 Pan huaxinNo 10第十一章 T细胞介导的细胞免疫应答 Pan huaxinNo 11MHC I类分子对内源性抗原的提呈类分子对内源性抗原的提呈 内源性抗原内源性抗原：是指：是指胞浆（胞浆（cytosol）内内的抗原，通常的抗原，通常是病毒和一些细菌感染细胞后，在其复制增殖过程中是病毒和一些细菌感染细胞后，在其复制增殖过程中于胞浆内及胞核内合成的；也包括肿瘤细胞合成的肿于胞浆内及胞核内合成的；

6、也包括肿瘤细胞合成的肿瘤抗原。瘤抗原。提呈方式提呈方式：内源性抗原被：内源性抗原被LMP降解成小肽片段，与降解成小肽片段，与MHC I 类分子类分子形成复合物形成复合物,递呈给递呈给CD8 T细胞细胞。第十一章 T细胞介导的细胞免疫应答 Pan huaxinNo 12第十一章 T细胞介导的细胞免疫应答 Pan huaxinNo 13MHC 类分子对外源性抗原的提呈类分子对外源性抗原的提呈 外源性抗原：外源性抗原：是指存在于是指存在于囊泡（囊泡（vesicular）系统内系统内的抗原，主要来源：（的抗原，主要来源：（1）巨噬细胞摄取到内体）巨噬细胞摄取到内体（endosome）中的中的颗粒成分颗

7、粒成分，包括，包括胞内寄生菌胞内寄生菌和其和其它它寄生物寄生物及及细胞细胞等，或细菌增殖过程中等，或细菌增殖过程中新合成的抗原新合成的抗原成分。（成分。（2）APC通过吞噬和吞饮作用摄取内化的细通过吞噬和吞饮作用摄取内化的细胞外的胞外的细菌代谢产物细菌代谢产物和其它和其它可溶性蛋白质抗原可溶性蛋白质抗原。提呈方式提呈方式：内源性抗原被溶酶体酶降解成小肽片段：内源性抗原被溶酶体酶降解成小肽片段,与与MHC II类分子类分子形成复合物形成复合物,递呈给递呈给CD4 T细胞细胞。第十一章 T细胞介导的细胞免疫应答 Pan huaxinNo 14第十一章 T细胞介导的细胞免疫应答 Pan huaxin

8、No 15第二节第二节 T 细胞的活化细胞的活化T 细胞接受信号刺激信号转导细胞内酶活化基因转录表达初始T 细胞扩增第十一章 T细胞介导的细胞免疫应答 Pan huaxinNo 16T 细胞活化剂细胞活化剂抗原（抗原（TD-Ag）；）；丝裂原（如丝裂原（如Con A和和 LPS）；）；抗抗 T 细胞表面分子的细胞表面分子的 mAb（如抗如抗CD3、抗抗 TCR和抗和抗 TCR等单抗等单抗)；超抗原（如葡萄球菌肠毒素）。超抗原（如葡萄球菌肠毒素）。第十一章 T细胞介导的细胞免疫应答 Pan huaxinNo 17T细胞活化需双信号刺激细胞活化需双信号刺激1.TCR与与肽肽 MHC分子分子复合物结

9、合后，可通过复合物结合后，可通过CD3分子分子传递传递第一信号第一信号；2.T细胞上其它细胞上其它辅助分子辅助分子可与相应的可与相应的配体分子配体分子结合，从而结合，从而向向T细胞传递细胞传递第二信号第二信号，即协同刺激信号。，即协同刺激信号。第十一章 T细胞介导的细胞免疫应答 Pan huaxinNo 18CD4+T细胞的活化细胞的活化 TCR与与APC上的上的肽肽 MHC分子分子复合物结合后，可复合物结合后，可通过通过CD3分子传递分子传递第一信号第一信号；CD4+T细胞上其它辅助分子（如细胞上其它辅助分子（如CD2、LFA-1、CD4及及CD28等分子等分子）可与）可与APC上的相应配体

10、分子（如上的相应配体分子（如LFA-3、ICAM-1、MHC及及B7分子等分子等）结合，向）结合，向CD4+T细胞传递细胞传递第二信号第二信号，即协同刺激信号。，即协同刺激信号。第十一章 T细胞介导的细胞免疫应答 Pan huaxinNo 19CD8+T细胞的活化细胞的活化 TCR与靶细胞上的与靶细胞上的肽肽 MHC分子分子复合物结合后，复合物结合后，可通过可通过CD3分子传递分子传递第一信号第一信号；CD8+T细胞上其它辅助分子如细胞上其它辅助分子如CD2、LFA-1、CD8及及CD28等分子可与等分子可与APC上的相应配体分子如上的相应配体分子如LFA-3、ICAM-1、MHC及及B7分子

11、分子等结合，向等结合，向CD8+T细胞传细胞传递递第二信号第二信号，即协同刺激信号，即协同刺激信号。第十一章 T细胞介导的细胞免疫应答 Pan huaxinNo 20CD4+T细胞CD8+T细胞第一信号肽 MHC复合物肽 MHC复合物第二信号辅助分子（T 细胞）CD2、LFA-1、CD4、CD28CD2、LFA-1、CD8、CD28配体分子（APC）LFA-3、ICAM-1、MHC、B7LFA-3、ICAM-1、MHC、B7CD4+T 细胞和细胞和CD8+T 细胞活化信号细胞活化信号第十一章 T细胞介导的细胞免疫应答 Pan huaxinNo 21T细胞活化的抑制信号细胞活化的抑制信号T细胞活

12、化后，可表达细胞活化后，可表达CTLA-4，其分子胞浆区具有其分子胞浆区具有免疫受体酪氨酸抑制基序（免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIM），它与它与B7结合后，结合后，可向可向T细胞发出抑制信号，使活化的细胞发出抑制信号，使活化的T细胞的子代细细胞的子代细胞对抗原刺激的敏感性降低，从而限制胞对抗原刺激的敏感性降低，从而限制T细胞应答细胞应答在一定范围。在一定范围。第十一章 T细胞介导的细胞免疫应答 Pan huaxinNo 22第十一章 T细胞介导的细胞免疫应答 Pan huaxinNo 23AgAPCMHC第一活化信号CMCMR第二活化信号（CM：协同刺激分子；CMR：协同刺激分子受体）TCR初

13、始T 细胞活化T 细胞第十一章 T细胞介导的细胞免疫应答 Pan huaxinNo 24第一活化信号第二活化信号T细胞活化第一活化信号T细胞不活化第二活化信号第十一章 T细胞介导的细胞免疫应答 Pan huaxinNo 25第十一章 T细胞介导的细胞免疫应答 Pan huaxinNo 26给予或阻断第给予或阻断第2信号可以调节免疫应答信号可以调节免疫应答给予第2信号（如将B7基因导入肿瘤细胞）增 强免疫应答肿 瘤治疗阻断第2信号（如使用抗B7抗体）过敏性疾病自身免疫病移植排斥抑 制免疫应答治疗第十一章 T细胞介导的细胞免疫应答 Pan huaxinNo 27T 细胞活化的表现细胞活化的表现 表

14、达多种细胞因子及受体，经自泌或旁泌作用，使表达多种细胞因子及受体，经自泌或旁泌作用，使 T 细胞克隆扩增，并使其子代细胞分化出细胞克隆扩增，并使其子代细胞分化出效应细胞效应细胞。效应效应 T 细胞可合成细胞可合成特殊效应分子特殊效应分子，如辅助、炎症、，如辅助、炎症、杀伤等功能所需的蛋白质，发动对靶细胞的攻击。杀伤等功能所需的蛋白质，发动对靶细胞的攻击。第十一章 T细胞介导的细胞免疫应答 Pan huaxinNo 28T 细胞活化中细胞活化中IL-2的作用的作用 初始初始 T 细胞识别特异性抗原，即可启动细胞进入增殖细胞识别特异性抗原，即可启动细胞进入增殖周期的周期的G1期，合成分化期，合成分

15、化 IL-2与自身表达的与自身表达的IL-2受体结受体结合，发挥自分泌作用，使细胞增殖周期继续进行，合，发挥自分泌作用，使细胞增殖周期继续进行，促促进进 T 细胞分化细胞分化。IL-2减少，减少，T细胞就不能增殖。细胞就不能增殖。第十一章 T细胞介导的细胞免疫应答 Pan huaxinNo 29PTK活化活化 PTK（蛋白酪氨酸激酶）蛋白酪氨酸激酶）：是是T细胞活化信号转细胞活化信号转导的早期，因受体交联而活化的胞内酶类。导的早期，因受体交联而活化的胞内酶类。PTK主要有：主要有：p56 lck和和p59 fyn及及ZAP-70等。等。ITAM（免疫受体酪氨酸活化基序）：是指胞浆区内免疫受体酪

16、氨酸活化基序）：是指胞浆区内CD3分子上易被分子上易被PTK作用而发生磷酸化的特定序列。作用而发生磷酸化的特定序列。二、二、T 细胞活化信号的传导及基因表达细胞活化信号的传导及基因表达第十一章 T细胞介导的细胞免疫应答 Pan huaxinNo 30PTK活化过程活化过程 TCR复合体与复合体与APC递呈的递呈的MHC-肽复合物结合，肽复合物结合，TCR交联聚集，启动信号活化受体相关酪氨酸激酶交联聚集，启动信号活化受体相关酪氨酸激酶Src家家族的族的Fyn。协同受体同协同受体同APC递呈的递呈的MHC-肽复合物中肽复合物中的的MHC结合，将结合，将Src家族的家族的Lck引入由引入由TCR复合

17、体复合体-MHC-肽复合物肽复合物-协同受体组成的整个复合体中，使协同受体组成的整个复合体中，使Lck活化活化。同时也将。同时也将CD45分子分子联合在一起。联合在一起。CD45分分子作为一种酪氨酸激酶可通过去除抑制性磷酸基团，子作为一种酪氨酸激酶可通过去除抑制性磷酸基团，导致导致Fyn和和Lck活化。活化。第十一章 T细胞介导的细胞免疫应答 Pan huaxinNo 31Fyn的活化使的活化使CD3 的的ITAM磷酸化磷酸化 活化信号传向胞内首先由靠近活化信号传向胞内首先由靠近CD3的的p59fyn 及及p56lck活化活化CD3各链的各链的ITAMs，使其酪氨酸残基，使其酪氨酸残基磷酸化，

18、然后磷酸化，然后ZAP-70与之结合。与之结合。第十一章 T细胞介导的细胞免疫应答 Pan huaxinNo 32第十一章 T细胞介导的细胞免疫应答 Pan huaxinNo 33LAT、SLP-76磷酸化带动PLC-、Ras活化 活化的活化的Lck使使ZAP-70活化，接着使结合器蛋白活化，接着使结合器蛋白LAT（linker of activation in T cells）和和SLP-76磷酸化。磷酸化。SLP-76借助借助Tec激酶激酶活化磷脂酶活化磷脂酶C-r（PLC-）；借助鸟借助鸟嘌呤核苷交换因子（嘌呤核苷交换因子（guanine-nucleotide exchange fact

19、or，GEF）活化小活化小GTP-结合蛋白结合蛋白Ras。第十一章 T细胞介导的细胞免疫应答 Pan huaxinNo 34活化的活化的PLC-和和Ras启动三条信号转导途径启动三条信号转导途径 活化的PLC-和Ras进一步以下启动三条重要的信号转导途径：IP3 途径；DAG 途径；Ras 途径第十一章 T细胞介导的细胞免疫应答 Pan huaxinNo 35NF B、NFAT、MAP及及AP-1活化活化 钙调磷酸酶可使转录因子钙调磷酸酶可使转录因子NFAT（活化活化T细胞的核因细胞的核因子）活化子）活化;DAG在在Ca2+存在下，使蛋白激酶存在下，使蛋白激酶C（PKC）活化，活化，进一步使转

20、录因子进一步使转录因子NF B活化。活化。Ras触发触发MAP激酶的级联反应，使激酶的级联反应，使MAP活化，接着活化，接着使转录因子使转录因子AP-1活化。活化。NFAT、NF B和和AP-1共同作用于细胞染色体，启动共同作用于细胞染色体，启动新的新的基因转录表达基因转录表达，致使，致使T细胞增殖、分化，发挥效细胞增殖、分化，发挥效应功能。应功能。第十一章 T细胞介导的细胞免疫应答 Pan huaxinNo 36第十一章 T细胞介导的细胞免疫应答 Pan huaxinNo 37一、一、CD8 CTL介导的特异性免疫效应介导的特异性免疫效应 主要效应功能：杀伤表达有同主要效应功能：杀伤表达有同

21、MHC I类分子结合的类分子结合的 特异性抗原的细胞。特异性抗原的细胞。包括：特异性细胞毒效应包括：特异性细胞毒效应 分泌细胞因子的效应分泌细胞因子的效应 第三节第三节 T细胞介导的特异性免疫效应细胞介导的特异性免疫效应 第十一章 T细胞介导的细胞免疫应答 Pan huaxinNo 38（一）特异性细胞毒效应（一）特异性细胞毒效应 作用作用：宿主抵抗细胞内寄生物：宿主抵抗细胞内寄生物（病毒、一些细菌及寄病毒、一些细菌及寄 生虫等病原体）生虫等病原体）的防御中起重要作用。的防御中起重要作用。靶细胞特点：靶细胞特点：(1)寄生物在感染细胞内增殖，寄生物在感染细胞内增殖，a.不被所感染的细胞破坏；不

22、被所感染的细胞破坏；b.不能接触细胞外的抗体。不能接触细胞外的抗体。(2)MHC I类分子表达下降。类分子表达下降。第十一章 T细胞介导的细胞免疫应答 Pan huaxinNo 39(1)(1)穿孔素依赖性机制穿孔素依赖性机制 破坏细胞膜破坏细胞膜 CD8CTL 特异识别特异识别MHC I-肽复合物肽复合物(靶细胞表面靶细胞表面)释放活性溶解颗粒释放活性溶解颗粒 毒性蛋白质：毒性蛋白质：穿孔素穿孔素形成膜孔道形成膜孔道 细胞死亡；细胞死亡；颗粒酶颗粒酶(颗粒酶颗粒酶B)进入靶细胞进入靶细胞(通过膜孔道通过膜孔道)胱门蛋白酶（胱门蛋白酶（caspases,CPP-32）活化）活化 CAD活化活化

23、 降解降解DNA。注：注：CAD caspase activatable deoxyribonuclease第十一章 T细胞介导的细胞免疫应答 Pan huaxinNo 40(2)(2)穿孔素非依赖性机制穿孔素非依赖性机制诱导细胞凋亡诱导细胞凋亡 FasL(CTL)与与Fas(靶细胞靶细胞)结合结合 Fas的死亡功能区的死亡功能区与效应器蛋白与效应器蛋白FADD结合结合 caspases（caspase 8，caspases 3）的）的级联反应级联反应 核酸酶核酸酶 CAD活化活化(去除去除I-CAD的抑制的抑制)降解降解DNA。注：注：I-CAD CAD抑制蛋白，同抑制蛋白，同CAD结合，抑

24、制其活性。结合，抑制其活性。第十一章 T细胞介导的细胞免疫应答 Pan huaxinNo 41第十一章 T细胞介导的细胞免疫应答 Pan huaxinNo 42（二）分泌细胞因子的效应（二）分泌细胞因子的效应 分泌细胞因子：分泌细胞因子：IFN、TNF 和和TNF 等。等。IFN能直接抑制病毒复制，诱导能直接抑制病毒复制，诱导MHC I类分子表达，类分子表达，活化巨噬细胞等。活化巨噬细胞等。TNF 和和TNF 可协同可协同IFN活化巨噬细胞，也可与其受活化巨噬细胞，也可与其受体体TNFR-1结合诱导杀伤靶细胞。结合诱导杀伤靶细胞。第十一章 T细胞介导的细胞免疫应答 Pan huaxinNo 4

25、3二、二、CD4Th1细胞介导的特异性免疫效应细胞介导的特异性免疫效应 主要免疫效应功能：主要免疫效应功能：（通过分泌的细胞因子和表达的膜表面分子发挥）（通过分泌的细胞因子和表达的膜表面分子发挥）活化巨噬细胞活化巨噬细胞 ；介导迟发型超敏反应；介导迟发型超敏反应；诱导活化诱导活化B B细胞产生调理性抗体。细胞产生调理性抗体。第十一章 T细胞介导的细胞免疫应答 Pan huaxinNo 441 1.诱导巨噬细胞活化的作用诱导巨噬细胞活化的作用 IFN +IFNrR CD40L+CD40 CD40分子和分子和TNF受体表达增加，受体表达增加，TNF 分泌分泌协协同同IFN 增加巨噬细胞抗胞内微生物

26、作用增加巨噬细胞抗胞内微生物作用(如如诱导诱导NO和和O2-离子产生离子产生)。B7分子和分子和MHC II分子的表达增加。分子的表达增加。第十一章 T细胞介导的细胞免疫应答 Pan huaxinNo 45 2.导致炎症反应导致炎症反应 介导迟发型超敏反应介导迟发型超敏反应是效应是效应T细胞同特异性抗原作用后，引导的以单个核细胞细胞同特异性抗原作用后，引导的以单个核细胞浸润和组织损伤为主要特征的炎症反应。浸润和组织损伤为主要特征的炎症反应。特点：特点：（1）参与的效应）参与的效应T细胞细胞 CD4Th1(主要主要)和和CD8CTL细胞；细胞；（2）以单个核细胞侵润为主要的炎症反应；）以单个核细

27、胞侵润为主要的炎症反应；（3）发生较慢，常需）发生较慢，常需2472小时；小时；（4）无抗体和补体参与。）无抗体和补体参与。第十一章 T细胞介导的细胞免疫应答 Pan huaxinNo 46 3.辅助辅助B细胞产生调理抗体细胞产生调理抗体第十一章 T细胞介导的细胞免疫应答 Pan huaxinNo 47第十一章 T细胞介导的细胞免疫应答 Pan huaxinNo 48细胞免疫功能检测法细胞免疫功能检测法 一、一、非特异性细胞免疫功能非特异性细胞免疫功能 1.小鼠碳粒廓清法小鼠碳粒廓清法 2.腹腔巨噬细胞功能测定腹腔巨噬细胞功能测定 3.NK细胞活性测定细胞活性测定 二、二、特异性细胞免疫功能特异性细胞免疫功能 1.淋巴细胞转化试验淋巴细胞转化试验 2.T淋巴细胞亚群检测淋巴细胞亚群检测第十一章 T细胞介导的细胞免疫应答 Pan huaxinNo 49本章复习要点本章复习要点掌握掌握T细胞介导的体液免疫应答的基本过程细胞介导的体液免疫应答的基本过程掌握掌握T细胞介导的特异性免疫效应细胞介导的特异性免疫效应 熟悉熟悉T细胞活化的双信号刺激和其他分子的辅助。细胞活化的双信号刺激和其他分子的辅助。了解了解T细胞活化信号的转导及基因表达细胞活化信号的转导及基因表达。