药剂学第十一章-制剂新技术[可修改版]课件.ppt

1、药剂学第十一章药剂学第十一章 制剂新制剂新技术技术 能描述包合物、固体分散体的优缺点及在能描述包合物、固体分散体的优缺点及在药物制剂中的应用药物制剂中的应用能力目标能力目标 Demands 第一节第一节 固体分散技术固体分散技术一、概述一、概述l1.1.固体分散体（固体分散体（solid dispersionsolid dispersion）系指系指药物以药物以分子、胶态、微晶分子、胶态、微晶等状态均匀分散等状态均匀分散在某一在某一固态载体固态载体物质中所形成的分散体系。物质中所形成的分散体系。l将药物制成固体分散体所采用的制剂技术将药物制成固体分散体所采用的制剂技术称为称为固体分散技术固体分

2、散技术。固体分散技术固体分散技术 固体分散技术固体分散技术19611961年提出。是将难溶性药物高度分年提出。是将难溶性药物高度分散在另一种固体载体中的技术。其目的是为了提高难散在另一种固体载体中的技术。其目的是为了提高难溶性药物的溶出速率和溶解度，从而提高药物的吸收溶性药物的溶出速率和溶解度，从而提高药物的吸收和生物利用度。将固体分散体作为中间体，用来制备和生物利用度。将固体分散体作为中间体，用来制备比如速释或者缓释制剂、肠溶制剂。比如速释或者缓释制剂、肠溶制剂。依据：依据：Noyes-WhitneyNoyes-Whitney方程，溶出速率随分散度增方程，溶出速率随分散度增加而提高。加而提高

3、。2.固体分散技术的特点：固体分散技术的特点：l增加难溶性药物的溶解度和溶出速率，以增加难溶性药物的溶解度和溶出速率，以提高药物的吸收和生物利用度；提高药物的吸收和生物利用度；l控制药物释放，使药物具有缓释或肠溶特控制药物释放，使药物具有缓释或肠溶特性；性；l利用载体的包蔽作用，掩盖药物的不良嗅利用载体的包蔽作用，掩盖药物的不良嗅味和刺激性；味和刺激性；l使液体药物固体化等。使液体药物固体化等。l双炔失碳酯双炔失碳酯-PVP-PVP共沉淀物有效剂量小于市售普共沉淀物有效剂量小于市售普通片的一半通片的一半l硝苯地平硝苯地平-邻苯二甲酸羟丙基纤维素邻苯二甲酸羟丙基纤维素l吲哚美辛吲哚美辛-PEG6

4、000-PEG6000固体分散体丸有效剂量小于固体分散体丸有效剂量小于市售普通片的一半市售普通片的一半l米索前列醇米索前列醇-Eudragit RS or RL-Eudragit RS or RL 固体分散体固体分散体稳定性提高稳定性提高二、载体材料二、载体材料（一）水溶性载体材料（一）水溶性载体材料（二）难溶性载体材料（二）难溶性载体材料（三）肠溶性载体材料（三）肠溶性载体材料(一一)、水溶性载体材料、水溶性载体材料 聚乙二醇（聚乙二醇（PEGPEG）：良好的水溶性，较低的）：良好的水溶性，较低的熔点（熔点（50-63C50-63C），化学性质稳定。常用的），化学性质稳定。常用的有有PEG4

5、000PEG4000、PEG6000PEG6000、PEG12000PEG12000等。等。聚维酮类（聚维酮类（PVPPVP）：熔点高，对热稳定，易）：熔点高，对热稳定，易但吸潮。但吸潮。其他：表面活剂类、有机酸类、糖类与醇类、其他：表面活剂类、有机酸类、糖类与醇类、纤维素衍生物、其它亲水材料等。纤维素衍生物、其它亲水材料等。(二二)、难溶性载体材料、难溶性载体材料 纤维素类：乙基纤维素（纤维素类：乙基纤维素（ECEC）是）是 一理想的不溶性载体一理想的不溶性载体材料，广泛应用于缓释固体分散体。材料，广泛应用于缓释固体分散体。ECEC能溶于乙醇等多种能溶于乙醇等多种有机溶剂，采用溶剂分散法制备

6、。有机溶剂，采用溶剂分散法制备。ECEC的粘度和用量均影响的粘度和用量均影响释药速率，可加入释药速率，可加入HPCHPC、PEGPEG、PVPPVP等水溶性物质作致孔剂可等水溶性物质作致孔剂可以调节释药速率，获得更理想的释药效果。以调节释药速率，获得更理想的释药效果。聚丙烯酸树脂类：为含季铵基的聚丙烯酸树脂聚丙烯酸树脂类：为含季铵基的聚丙烯酸树脂Eudragit Eudragit(尤特奇尤特奇)（包括（包括RLRL和和RSRS等几种）。此类产品在胃液中可溶胀，等几种）。此类产品在胃液中可溶胀，在肠液中不溶，广泛用于制备缓释固体分散体的材料。此在肠液中不溶，广泛用于制备缓释固体分散体的材料。此类

7、固体分散体中加入类固体分散体中加入PEGPEG或或PVPPVP等可调节释药速率。等可调节释药速率。其他类：脂质材料、微溶的表面活性剂等其他类：脂质材料、微溶的表面活性剂等(三三)、肠溶性载体材料、肠溶性载体材料l聚丙烯酸树脂类：常用聚丙烯酸树脂类：常用号及号及号聚丙烯酸树脂，号聚丙烯酸树脂，前者在前者在pH6pH6以上的介质中溶解，后者在以上的介质中溶解，后者在pH7pH7以上的以上的介质中溶解，两者联合使用，可制成缓释速率较介质中溶解，两者联合使用，可制成缓释速率较理想的固体分散体。理想的固体分散体。l纤维素类：醋酸纤维素酞酸酯（纤维素类：醋酸纤维素酞酸酯（CAPCAP）、羟丙甲纤）、羟丙甲

8、纤维素酞酸酯（维素酞酸酯（HPMCP)HPMCP)，其商品有两种规格，分别，其商品有两种规格，分别为为HP50HP50、HP55HP55）以及羧甲乙纤维素（）以及羧甲乙纤维素（CMECCMEC）等，）等，均能溶于肠液中，可用于制备胃中不稳定的药物均能溶于肠液中，可用于制备胃中不稳定的药物在肠道释放和吸收、生物利用度高的固体分散体。在肠道释放和吸收、生物利用度高的固体分散体。三、固体分散体的类型三、固体分散体的类型v简单低共熔混合物：药物和材料共熔后，骤冷固简单低共熔混合物：药物和材料共熔后，骤冷固化。符合低共熔物的比例时，药物以微晶形式分化。符合低共熔物的比例时，药物以微晶形式分散在载体材料中

9、。散在载体材料中。v固体溶液：药物在载体材料中以分子状态分散。固体溶液：药物在载体材料中以分子状态分散。v按溶解情况分为：完全互溶和部分互溶；按晶体结构，按溶解情况分为：完全互溶和部分互溶；按晶体结构，分为置换型和填充型。分为置换型和填充型。v共沉淀物：药物和载体形成共沉淀无定形物。共沉淀物：药物和载体形成共沉淀无定形物。1.1.熔融法熔融法2.2.溶剂法溶剂法3.3.溶剂溶剂-熔融法熔融法4.4.溶剂溶剂-喷雾喷雾5.5.研磨法研磨法四、固体分散体的制备方法四、固体分散体的制备方法1.1.熔融法熔融法 方法：方法：关键：关键：迅速冷却，迅速冷却，在高的过饱和状态下，胶态晶核迅速形成在高的过饱

10、和状态下，胶态晶核迅速形成2.2.溶剂法溶剂法 特点：共沉淀物；不加热，适于对热不稳定、易挥发特点：共沉淀物；不加热，适于对热不稳定、易挥发药物；用溶剂、成本高，残留溶剂对人体有害，易引起药物；用溶剂、成本高，残留溶剂对人体有害，易引起药物重结晶。药物重结晶。方法：方法：药物药物载体材料载体材料加热加热剧烈搅拌剧烈搅拌迅速冷却迅速冷却骤冷成固体骤冷成固体熔融熔融药物药物载体材料载体材料有机溶剂有机溶剂蒸去有机溶蒸去有机溶剂剂干燥干燥共溶共溶四、固体分散体的制备方法四、固体分散体的制备方法3.3.溶剂溶剂-熔融法熔融法 方法：方法：特点：受热时间短，产品稳定，质量好；适用特点：受热时间短，产品稳

11、定，质量好；适用于小剂量、液态药物。于小剂量、液态药物。载体：载体：PEGPEG、有机酸等。、有机酸等。药物溶液药物溶液熔融载体熔融载体熔融固化熔融固化即得即得四、固体分散体的制备方法四、固体分散体的制备方法4.4.喷雾喷雾/冷冻干燥法冷冻干燥法 方法：方法：特点：受热时间短，适于对热不稳定药物特点：受热时间短，适于对热不稳定药物 载体：各种类型载体：各种类型5.5.研磨法研磨法 方法：方法：特点：不加热，无溶剂，降低药物粒度或形成氢键特点：不加热，无溶剂，降低药物粒度或形成氢键 载体：载体：MCCMCC、乳糖、乳糖、PVPPVP、PEGPEG等等药物溶液药物溶液熔融载体熔融载体强力研磨强力研

12、磨即得即得药物溶液药物溶液熔融载体熔融载体共溶共溶 喷雾或冷冻干燥喷雾或冷冻干燥四、固体分散体的制备方法四、固体分散体的制备方法四、固体分散体的制备方法四、固体分散体的制备方法l6 6、双螺旋挤压法：将药物与载体材料混合置、双螺旋挤压法：将药物与载体材料混合置于双螺旋挤压机内，经混合、捏制而成固体分于双螺旋挤压机内，经混合、捏制而成固体分散体，无需有机溶剂，同时可用两种以上载体散体，无需有机溶剂，同时可用两种以上载体材料，制备温度可低于药物熔点和载体材料的材料，制备温度可低于药物熔点和载体材料的软化点，因此药物不易破坏，制得的固体分散软化点，因此药物不易破坏，制得的固体分散体稳定。体稳定。应注

13、意的问题：应注意的问题：l.适用于小剂量的药物；适用于小剂量的药物；l固体药物：固体药物：5%-20%5%-20%，l液态药物：液态药物：10%10%。l.载体材料的选择载体材料的选择l决定固体分散体的溶出速率决定固体分散体的溶出速率 l决定制备方法决定制备方法l与老化有关与老化有关 五、五、固体分散体的速释和缓释原理固体分散体的速释和缓释原理速释：速释：药物高度分散在载体中有利于药物的迅速释放。药物高度分散在载体中有利于药物的迅速释放。载体材料可以阻止药物的聚集载体材料可以阻止药物的聚集促进药物的溶出促进药物的溶出:载体材料提高药物的可润湿性，载体材料提高药物的可润湿性，保持药物的高度分散性

14、，保持药物的高度分散性，对药物有抑晶作用，对药物有抑晶作用，五、五、固体分散体的速释和缓释原理固体分散体的速释和缓释原理缓释：药物采用疏水或者脂质类载体材料制成缓释：药物采用疏水或者脂质类载体材料制成固体分散体。由于载体材料形成了网状骨架结固体分散体。由于载体材料形成了网状骨架结构，药物的溶出必须通过载体材料的网状骨架构，药物的溶出必须通过载体材料的网状骨架扩散，达到缓释目的。扩散，达到缓释目的。六、固体分散体的物相鉴定六、固体分散体的物相鉴定l 溶解度及溶出速率溶解度及溶出速率l 热分析法热分析法l 粉末粉末X X射线衍射法射线衍射法l 红外光谱法红外光谱法l 核磁共振谱法核磁共振谱法第一节

15、第一节 固体分散体固体分散体 定义：难溶性药物高度分散在固体载体中定义：难溶性药物高度分散在固体载体中 药物：分子、胶态、微晶、无定形药物：分子、胶态、微晶、无定形 载体：水溶性、难溶性、肠溶性载体：水溶性、难溶性、肠溶性 类型：速释、缓类型：速释、缓/控释、肠溶控释、肠溶固体分散体（固体分散体（solid dispersionsolid dispersion）特点特点 u定义定义u发展发展 u包合原理包合原理u包合材料包合材料u包合物的特点包合物的特点第二节第二节 包合技术包合技术包合技术：包合技术：系指一种分子被包嵌于另一种分系指一种分子被包嵌于另一种分子的孔穴结构内，形成包合物的过程。子

16、的孔穴结构内，形成包合物的过程。包合物包合物（inclusion compound）：是一种分是一种分子被包藏在另一种分子空穴结构内具有独特子被包藏在另一种分子空穴结构内具有独特形式的复合物。形式的复合物。一、定一、定 义义二、发二、发 展展18861886年年 对苯二酚对苯二酚+挥发性化合物挥发性化合物19161916年年 去氧胆酸去氧胆酸+脂肪酸脂肪酸19401940年年 尿素尿素+辛醇辛醇19471947年年 樟脑樟脑+硫脲硫脲19481948年年 环糊精包合物环糊精包合物在研发药物新剂型、新品种方面有着良好在研发药物新剂型、新品种方面有着良好的应用前景的应用前景三、三、原理原理 （一）

17、组成（一）组成v主分子为包合材料，具有较大的空穴结构，主分子为包合材料，具有较大的空穴结构，足以将客分子足以将客分子(药物药物)容纳在内，形成分子囊。容纳在内，形成分子囊。主分子主分子（host molecule）客分子客分子（guest molecule）分子囊分子囊（molecular capsules）环糊精环糊精苯丙酸光化脱羧苯丙酸光化脱羧二聚物二聚物被包合的结构被包合的结构环糊精苯丙酸光化脱羧二聚物环糊精苯丙酸光化脱羧二聚物包合原理包合原理物理过程：主、客分子之间不发生化学反应。物理过程：主、客分子之间不发生化学反应。形成条件：取决于主分子和客分子的立体结形成条件：取决于主分子和客分

18、子的立体结 构和极性。构和极性。三、包合的原理三、包合的原理（二）分类（二）分类按主分子的构成分为：按主分子的构成分为：u 多分子包合物：硫脲、尿素、对苯二酚多分子包合物：硫脲、尿素、对苯二酚u 单分子包合物：环糊精单分子包合物：环糊精u 大分子包合物：葡聚糖凝胶大分子包合物：葡聚糖凝胶按主分子形成空穴的几何形状分为：按主分子形成空穴的几何形状分为：u 管形包合物管形包合物u 笼形包合物笼形包合物u 层状包合物层状包合物管形包合物管形包合物层状包合物层状包合物笼形包合物笼形包合物包合物对药物的要求？包合物对药物的要求？l有机物：药物分子的原子数大于有机物：药物分子的原子数大于5 5；稠环数小于

19、稠环数小于5 5；分子量分子量100-400100-400；水中溶解度小于水中溶解度小于10 g/L10 g/L；熔点低于熔点低于250250C Cl无机物：大多不适宜无机物：大多不适宜四、包合材料四、包合材料包合物中处于包合外层的主分子包合物中处于包合外层的主分子物质称为包合材料。物质称为包合材料。l环糊精（环糊精（、三种）三种）l胆酸、淀粉、纤维素、蛋白质、胆酸、淀粉、纤维素、蛋白质、核酸、核酸、1 1、环糊精、环糊精l环糊精环糊精（cyclodextrin,CD）l系淀粉经酶解环合后得到的系淀粉经酶解环合后得到的l由由11，4 4糖苷键连接而成糖苷键连接而成 的环状低的环状低聚糖化合物，

20、聚糖化合物，l其主要成分是其主要成分是6 6个、个、7 7个、个、8 8个葡萄糖环个葡萄糖环合，分别称为合，分别称为lCD,CD,CDCD,CD,CD。环糊精结构示意图：环糊精结构示意图：GG GGGG-环糊精环糊精-环糊精环糊精-环糊精环糊精GGG GGGGGGGGGGG G环糊精的分子结构环糊精的分子结构OOOOOOOOOOOOOOROHOROHOHOHORHOHOROHOHOHOOHOHOHOROHHOHORO-CD-CD 环状的构型环状的构型环糊精的圆筒结构示意图环糊精的圆筒结构示意图实实 例例 照照 片片性质性质-CD-CD-CD葡萄糖个数葡萄糖个数678MrMr9731135129

21、8空洞内径空洞内径(nm)(nm)0.450.60.70.80.851.0溶解度溶解度(g/L)(g/L)14518.5232结晶形状结晶形状(水水)针状针状棱柱状棱柱状棱柱状棱柱状碘显色碘显色青青黄褐黄褐紫褐紫褐几种环糊精的理化性质几种环糊精的理化性质 -CD-CD不同温度的水中溶解度不同温度的水中溶解度温度温度（）2020404060608080100100水溶水溶解度解度（g/Lg/L）181837378080183183256256图图 例例两种两种CYDCYD包合前列腺素包合前列腺素F F22-CYD-CYD包合吲哚美辛包合吲哚美辛五、包合物的特点五、包合物的特点u 增加药物的溶解度

22、和溶出度增加药物的溶解度和溶出度u 降低药物刺激性、毒副作用。降低药物刺激性、毒副作用。u 液体药物粉末化与防挥发液体药物粉末化与防挥发u 掩盖药物的不良臭味和降低刺激性掩盖药物的不良臭味和降低刺激性u 提高药物稳定性提高药物稳定性防氧化防氧化防光分解防光分解防热破坏防热破坏包合作用的影响因素包合作用的影响因素l.药物的极性或缔合作用的影响药物的极性或缔合作用的影响l.包合作用竞争性的影响包合作用竞争性的影响六六 包合物的制备包合物的制备l饱和水溶液法饱和水溶液法l研磨法研磨法l冷冻干燥法冷冻干燥法l喷物干燥法喷物干燥法1 1 饱和水溶液法饱和水溶液法(液液液法液法)溶解溶解 药物药物l环糊精

23、环糊精 饱和水溶液饱和水溶液 搅拌搅拌/超声处理超声处理 混合混合30min30min以上以上 干燥干燥 洗涤洗涤 过滤过滤 冷藏冷藏/浓缩浓缩/沉淀剂沉淀剂包合物包合物 晶体晶体 析出析出 2 2 研磨法研磨法(固固液法液法)l环糊精环糊精 研磨研磨 中药挥发油中药挥发油 l适量水适量水l2-52-5倍量的水倍量的水 强力搅拌研磨强力搅拌研磨 包合物包合物 糊状糊状 干燥干燥 3 3、冷冻干燥法、冷冻干燥法:此法适用于制成包合物后易溶于水、且此法适用于制成包合物后易溶于水、且在干燥过程中易分解、变色的药物。所的成品疏松，溶解在干燥过程中易分解、变色的药物。所的成品疏松，溶解度好，可制成注射用

24、粉末。度好，可制成注射用粉末。4 4、喷物干燥法：此法适用于难溶于水、疏水性药物。、喷物干燥法：此法适用于难溶于水、疏水性药物。以上方法并无特异性，各有优缺点。得到的产品包封以上方法并无特异性，各有优缺点。得到的产品包封率、溶解度也不相同。具体工艺流程按实验结构判定。率、溶解度也不相同。具体工艺流程按实验结构判定。第三节第三节 纳米乳与亚纳米乳的制备技术纳米乳与亚纳米乳的制备技术l纳米乳纳米乳 粒径为粒径为10-10010-100nmnm 胶体分散体系，透明胶体分散体系，透明或半透明，通常属热力学稳定体系。或半透明，通常属热力学稳定体系。l亚纳米乳亚纳米乳 粒径在粒径在100-500nm 10

25、0-500nm 外观不透明，稳外观不透明，稳定性不如纳米乳。热压灭菌粒径会发生变化。定性不如纳米乳。热压灭菌粒径会发生变化。l纳米乳可能是普通乳和胶束溶液间的一种稳定纳米乳可能是普通乳和胶束溶液间的一种稳定的胶体分散系统。的胶体分散系统。纳米乳的形成需要乳化剂的量比较大，可自动形纳米乳的形成需要乳化剂的量比较大，可自动形成，或轻度阵摇即可形成。成，或轻度阵摇即可形成。纳米乳和亚纳米乳均可作为药物的载体，但目前纳米乳和亚纳米乳均可作为药物的载体，但目前在药剂学中应用还不多。在药剂学中应用还不多。（静脉注射乳剂，分散相粒径（静脉注射乳剂，分散相粒径80%80%要小于要小于1 1m,m,不不得有大于

26、得有大于5 5 mm的粒子）的粒子）自乳化和自微乳化体系自乳化和自微乳化体系常用乳化剂与辅助乳化剂常用乳化剂与辅助乳化剂l1 1、天然乳化剂、天然乳化剂l 阿拉伯胶、西黄耆胶、大豆磷脂、卵磷脂、胆固阿拉伯胶、西黄耆胶、大豆磷脂、卵磷脂、胆固醇等，降低界面张力的能力不强醇等，降低界面张力的能力不强l2 2、合成乳化剂、合成乳化剂 l均具有轻微的溶血作用，静脉给药有一定的毒性均具有轻微的溶血作用，静脉给药有一定的毒性l3 3、助乳化剂、助乳化剂 使乳化剂的溶解度增大，提高乳使乳化剂的溶解度增大，提高乳化膜的牢固性和柔顺性化膜的牢固性和柔顺性l 正丁醇、乙二醇、乙醇、丙二醇、甘油等正丁醇、乙二醇、乙

27、醇、丙二醇、甘油等纳米乳的制备纳米乳的制备l（一）纳米乳的制备（一）纳米乳的制备l1 1、纳米乳的形成条件、纳米乳的形成条件l（1 1）需要大量的乳化剂）需要大量的乳化剂l 纳米乳中乳化剂的用量一般为油量的纳米乳中乳化剂的用量一般为油量的20%-30%20%-30%，而普通，而普通乳剂中乳化剂多低于油量的乳剂中乳化剂多低于油量的10%10%。l（2 2）需加入辅助乳化剂）需加入辅助乳化剂 l 提高乳化膜的牢固性和柔顺性，增加乳化剂的溶解度提高乳化膜的牢固性和柔顺性，增加乳化剂的溶解度2 2、制备纳米乳的步骤、制备纳米乳的步骤（1 1）确定处方）确定处方 油、水、乳化剂和辅助乳化剂的比例油、水、

28、乳化剂和辅助乳化剂的比例通过三相图找出纳米乳区域通过三相图找出纳米乳区域四种成分中，确定一项的浓度，在恒温下实验制四种成分中，确定一项的浓度，在恒温下实验制图图（2 2）配制纳米乳）配制纳米乳（二）自乳化技术（二）自乳化技术 药物制剂口服后，在消化道药物制剂口服后，在消化道内与体液相遇，自动乳化形成内与体液相遇，自动乳化形成O/WO/W型纳米乳型纳米乳环孢菌素自乳化软胶囊环孢菌素自乳化软胶囊l环孢菌素环孢菌素 100mg100mgl无水乙醇无水乙醇 100mg100mgl1,21,2丙二醇丙二醇 320mg320mgl聚氧乙烯蓖麻油聚氧乙烯蓖麻油 380mg380mgl精制植物油精制植物油 3

29、20mg320mg第四节第四节 微囊与微球的制备技术微囊与微球的制备技术第四节第四节 微囊与微球制备技术微囊与微球制备技术一、相关概念一、相关概念 微囊（微囊（microcapsulesmicrocapsules）利用天然的或合成的高分子材料为利用天然的或合成的高分子材料为囊材囊材作为囊膜，作为囊膜，将固体药物或液体药物作为将固体药物或液体药物作为囊心物包裹囊心物包裹而成的而成的微微小胶囊小胶囊。微球（微球（microspheresmicrospheres）药物药物溶解或分散溶解或分散在高分子材料基质中，形成微小在高分子材料基质中，形成微小球状实体的球状实体的固体骨架物固体骨架物。第四节第四节

30、 微囊与微球制备技术微囊与微球制备技术二、药物微囊化的进展二、药物微囊化的进展第四节第四节 微囊与微球制备技术微囊与微球制备技术1、专业的微囊化国际会议每、专业的微囊化国际会议每23年召开一次年召开一次2、微囊化的研究大概可以分为三个阶段、微囊化的研究大概可以分为三个阶段70年代以前：年代以前：5 m 2mm微粒，掩盖不良气味微粒，掩盖不良气味80年代：年代：1 10m,10 1000nm,缓释，提高缓释，提高BA第三代：微粒、毫微粒，靶向第三代：微粒、毫微粒，靶向靶向靶向被动靶向：基于微粒大小被动靶向：基于微粒大小主动靶向：带电、单抗、磁导物质主动靶向：带电、单抗、磁导物质第四节第四节 微囊

31、与微球制备技术微囊与微球制备技术三、药物微囊化的特点三、药物微囊化的特点第四节第四节 微囊与微球制备技术微囊与微球制备技术1 1、掩盖药物的不良味道；鱼肝油、掩盖药物的不良味道；鱼肝油2 2、提高药物稳定性；、提高药物稳定性；-胡萝卜素易氧化胡萝卜素易氧化3 3、减少对胃的刺激；、减少对胃的刺激；4 4、减少复方药物的配伍变化；如阿司匹林与扑尔敏配伍、减少复方药物的配伍变化；如阿司匹林与扑尔敏配伍后可加速阿的水解，分别包囊后可得以改善后可加速阿的水解，分别包囊后可得以改善5 5、使液态药物固体化；、使液态药物固体化；6 6、可制备缓释或者控释制剂；采用不同的囊材、可制备缓释或者控释制剂；采用不

32、同的囊材7 7、可使药物浓集于靶区；、可使药物浓集于靶区；8 8、用于生物活性药物包囊。、用于生物活性药物包囊。四、载体材料四、载体材料第四节第四节 微囊与微球制备技术微囊与微球制备技术l微囊的囊心物微囊的囊心物(core material)(core material)即是被包囊的即是被包囊的特定物质，特定物质，l主药和附加剂（固体或液体）主药和附加剂（固体或液体）l如稳定剂、稀释剂以及控制释放速率的阻滞剂、促如稳定剂、稀释剂以及控制释放速率的阻滞剂、促进剂和改善囊膜可塑性的增塑剂等，进剂和改善囊膜可塑性的增塑剂等，l如是液体，则可以是溶液、乳状液或混悬液。如是液体，则可以是溶液、乳状液或混

33、悬液。(一）囊心物一）囊心物（二）囊（二）囊 材材对囊材的一般要求：对囊材的一般要求：性质稳定性质稳定 有适宜的释药速率有适宜的释药速率 无毒、无刺激无毒、无刺激 能与药物配伍，不影响药物的药理作用及含量测定能与药物配伍，不影响药物的药理作用及含量测定 有一定的强度及可塑性，有一定的强度及可塑性，能完全包封囊心物能完全包封囊心物 具有符合要求的粘度、渗透性、亲水性、溶解性等特点具有符合要求的粘度、渗透性、亲水性、溶解性等特点（二）囊（二）囊 材材分三类：分三类：1 1、天然高分子材料：明胶、阿拉伯胶、海藻酸盐。、天然高分子材料：明胶、阿拉伯胶、海藻酸盐。壳聚糖壳聚糖*：有甲壳素脱乙酰化后制得的

34、一种天有甲壳素脱乙酰化后制得的一种天然聚阳离子多糖，可溶于酸或者酸性水溶液，无毒、然聚阳离子多糖，可溶于酸或者酸性水溶液，无毒、无抗原性，在体内能被酶解，具有优良的生物降解无抗原性，在体内能被酶解，具有优良的生物降解性和成膜性，在体内可以溶胀成水凝胶。性和成膜性，在体内可以溶胀成水凝胶。（二）囊（二）囊 材材2 2、半合成高分子囊材：羧甲基纤维素盐、半合成高分子囊材：羧甲基纤维素盐(CMC-Na(CMC-Na)、醋酸纤维素酞酸酯、醋酸纤维素酞酸酯(CAP)(CAP)、乙基纤维素、乙基纤维素(EC)(EC)等。等。3 3、合成高分子囊材：聚乳酸、聚氨基酸等。、合成高分子囊材：聚乳酸、聚氨基酸等。

35、五、制备工艺五、制备工艺相分离相分离喷雾干燥（物理机械法）喷雾干燥（物理机械法）单凝聚法单凝聚法复凝聚法复凝聚法溶剂溶剂-非溶剂法非溶剂法改变温度法改变温度法液中干燥法（乳状液，萃取过程）液中干燥法（乳状液，萃取过程）缩聚法缩聚法乳化缩聚法乳化缩聚法界面缩聚法界面缩聚法辐射交联法辐射交联法（一）物理化学法：（一）物理化学法：又称相分离法，是在芯料与囊材的混合物中又称相分离法，是在芯料与囊材的混合物中(乳状或乳状或混悬状混悬状)，加入另一种物质，加入另一种物质(无机盐或非溶剂或采用无机盐或非溶剂或采用其他手段其他手段)，用以降低囊材的溶解度，使囊材从溶液，用以降低囊材的溶解度，使囊材从溶液中凝聚

36、出来而沉积在芯料的表面，形成囊膜，囊膜中凝聚出来而沉积在芯料的表面，形成囊膜，囊膜硬化后，完成微囊化的过程。硬化后，完成微囊化的过程。微囊化步骤：微囊化步骤：l囊芯物的分散、囊材的加入、囊材的沉积和囊囊芯物的分散、囊材的加入、囊材的沉积和囊材的固化四步。材的固化四步。微囊化物理化学方法微囊化物理化学方法v单凝聚法单凝聚法v复凝聚法复凝聚法v溶剂溶剂-非溶剂法非溶剂法v改变温度法改变温度法v液中干燥法液中干燥法原理：将药物分散在明胶材料溶液中，加入凝聚剂原理：将药物分散在明胶材料溶液中，加入凝聚剂（硫酸钠或乙醇），明胶分子水合膜的水分子与凝聚（硫酸钠或乙醇），明胶分子水合膜的水分子与凝聚剂结合，

37、明胶的溶解度降低，分子间形成氢键，最后剂结合，明胶的溶解度降低，分子间形成氢键，最后从溶液中析出而凝聚形成凝聚囊。但这种凝聚是可逆从溶液中析出而凝聚形成凝聚囊。但这种凝聚是可逆的，所以需要交联固化，使其成为不凝结、不粘连、的，所以需要交联固化，使其成为不凝结、不粘连、不可逆的球形微囊。不可逆的球形微囊。l1 1 单凝聚法：在高分子囊材中加入凝聚剂以降低单凝聚法：在高分子囊材中加入凝聚剂以降低高分子材料的溶解度而凝聚成囊。高分子材料的溶解度而凝聚成囊。固体或液体药物固体或液体药物 3%-5%3%-5%明胶溶液明胶溶液 混悬液（乳状液）混悬液（乳状液）50C50C，加，加10%10%醋酸溶液调节醋

38、酸溶液调节 pH3.5-3.8pH3.5-3.8，加，加60%60%硫酸钠硫酸钠 凝聚囊凝聚囊 加稀释液加稀释液 沉降囊沉降囊 15C15C以下，以下，37%37%甲醛溶液甲醛溶液 （20%NaOH20%NaOH调节调节pH8-9pH8-9）固化囊固化囊 水洗至无甲醛水洗至无甲醛 微微 囊囊 单凝聚法制备微囊的单凝聚法制备微囊的工艺流程工艺流程成囊条件成囊条件l.凝聚系统的组成：凝聚系统的组成：l.明胶溶液的浓度和温度明胶溶液的浓度和温度l.药物及凝聚相的性质药物及凝聚相的性质l.凝聚囊的流动性及其与水相间的界面张力凝聚囊的流动性及其与水相间的界面张力l.交联固化交联固化流程说明（成囊条件）流

39、程说明（成囊条件）可以用三相图来寻找成囊系统产生凝聚的组成范围。可以用三相图来寻找成囊系统产生凝聚的组成范围。一般的，增加明胶浓度可加速凝胶，同一浓度时，温度越低，一般的，增加明胶浓度可加速凝胶，同一浓度时，温度越低，越易凝胶。越易凝胶。药物应该难溶于水，但不能过分疏水，否则只能形成不含药药物应该难溶于水，但不能过分疏水，否则只能形成不含药物的空囊。物的空囊。由于明胶中有氨离子，在由于明胶中有氨离子，在pHpH为为3.2-3.83.2-3.8之间，可吸附较多的水之间，可吸附较多的水分子降低凝聚囊分子降低凝聚囊-水间的界面张力，凝聚囊的流动性好，易于水间的界面张力，凝聚囊的流动性好，易于分散呈小

40、球形。分散呈小球形。由于成囊可逆，必须加入固化剂固化。常用的固化由于成囊可逆，必须加入固化剂固化。常用的固化剂为甲醛，通过胺醛缩合反应（希夫反应）使明胶剂为甲醛，通过胺醛缩合反应（希夫反应）使明胶分子互相交联而固化，其最佳分子互相交联而固化，其最佳pHpH范围是范围是8-98-9。l2 2、复凝聚法、复凝聚法(complex coacervation)(complex coacervation)l利用两种聚合物在不同利用两种聚合物在不同pHpH时电荷的变化时电荷的变化(生生成相反的电荷成相反的电荷)引起相分离引起相分离-凝聚，称作复凝凝聚，称作复凝聚法。聚法。l复凝聚法是经典的微囊化法，它操作

41、简便，复凝聚法是经典的微囊化法，它操作简便，容易掌握，适合于难溶性药物的微囊化。容易掌握，适合于难溶性药物的微囊化。l复凝聚法的基本过程：复凝聚法的基本过程：l如用阿拉伯胶如用阿拉伯胶(带负电荷带负电荷)和明胶和明胶(pH(pH在等电点以上在等电点以上带负电荷，在等电点以下带正电荷带负电荷，在等电点以下带正电荷)作囊材，药物作囊材，药物先与阿拉伯胶相混合，制成混悬液或乳剂，负电荷先与阿拉伯胶相混合，制成混悬液或乳剂，负电荷胶体为连续相，药物胶体为连续相，药物(芯材芯材)为分散相，在为分散相，在40-6040-60温度下与等量明胶溶液混合温度下与等量明胶溶液混合(此时明胶带负电荷或此时明胶带负电

42、荷或基本上带负电荷基本上带负电荷)，然后用稀酸调节，然后用稀酸调节pH4.5pH4.5以下使明以下使明胶全部带正电荷与带负电荷的阿拉伯胶凝聚，使药胶全部带正电荷与带负电荷的阿拉伯胶凝聚，使药物被包裹。物被包裹。复凝聚法的复凝聚法的工艺流程工艺流程 改变温度法实例改变温度法实例左旋多巴微球左旋多巴微球 左旋多巴可做成人血清白蛋白（左旋多巴可做成人血清白蛋白（HSAHSA）微球供）微球供脑部注射用。脑部注射用。将将300mg300mg左旋多巴微粉混悬于左旋多巴微粉混悬于HASHAS水溶液中水溶液中（1gHSA/4ml1gHSA/4ml蒸馏水），分散到在室温蒸馏水），分散到在室温1000r/min1

43、000r/min剧剧烈搅拌的烈搅拌的150ml150ml葵瓜子油中，避光，避免接触空气葵瓜子油中，避光，避免接触空气（左旋多巴可被氧化），在液状石蜡浴中逐渐升温（左旋多巴可被氧化），在液状石蜡浴中逐渐升温（5/min5/min）至）至130 130 并保持并保持45min-2hr45min-2hr，冷至，冷至20-20-22 22，加乙醚，加乙醚100ml100ml，真空分离微球，反复用乙醚，真空分离微球，反复用乙醚洗涤，贮于干燥其中。洗涤，贮于干燥其中。（二）物理机械法：（二）物理机械法：在气相中进行微囊化在气相中进行微囊化 喷雾干燥法喷雾干燥法 喷雾凝结法喷雾凝结法 空气悬浮法空气悬浮法

44、多孔离心法多孔离心法 锅包衣法锅包衣法三、化学法：三、化学法：在溶液中单体或者高分子通过聚合反应或在溶液中单体或者高分子通过聚合反应或缩合反应，产生囊膜制成微囊。缩合反应，产生囊膜制成微囊。界面缩聚法界面缩聚法 辐射交联法辐射交联法影响微囊粒径的因素影响微囊粒径的因素l1 1、囊心物的大小、囊心物的大小l通常如要求微囊粒微约为通常如要求微囊粒微约为10m10m时，囊心物粒径应达时，囊心物粒径应达1-1-2m2m；要求微囊粒微约为；要求微囊粒微约为50m50m时，囊心物粒径应达在时，囊心物粒径应达在6m6m以下。以下。l2 2、囊材的用量、囊材的用量l一般药物粒子愈小，其表面积愈大，要制成囊壁厚

45、度相一般药物粒子愈小，其表面积愈大，要制成囊壁厚度相同的微囊，所需囊材愈多。同的微囊，所需囊材愈多。n 3 3、制备方法、制备方法l4 4、制备温度、制备温度l一般温度愈低，粒径愈大。一般温度愈低，粒径愈大。l5 5、制备时的搅拌速度、制备时的搅拌速度l在一定程度下高速搅拌，微囊粒径小；低速搅拌，在一定程度下高速搅拌，微囊粒径小；低速搅拌，微囊粒径大。微囊粒径大。l但无限制地提高搅拌速度，微囊可能因碰撞合并但无限制地提高搅拌速度，微囊可能因碰撞合并而粒径变大。而粒径变大。l6 6、附加剂的浓度、附加剂的浓度微囊中药物的释放微囊中药物的释放u微囊中药物的释放关键在于囊壁的溶解。而囊壁的微囊中药物

46、的释放关键在于囊壁的溶解。而囊壁的溶解的速率主要取决于囊材的性质、体液的体积、溶解的速率主要取决于囊材的性质、体液的体积、组成、组成、pHpH值以及温度等。这个属于物理化学过程。值以及温度等。这个属于物理化学过程。这个过程是可以掌控的。所以，可以使药物定时定这个过程是可以掌控的。所以，可以使药物定时定量得从微囊中释放出来。量得从微囊中释放出来。u如何使药物缓慢释放？如何使药物缓慢释放？u是将药物先制成溶解度较小的衍生物，或者是固体分散是将药物先制成溶解度较小的衍生物，或者是固体分散体，然后进行微囊化。体，然后进行微囊化。(二）微球的制备二）微球的制备l微球微球(microspheres)(mi

47、crospheres)系药物与高分子材料制成的系药物与高分子材料制成的球形或类球形骨架实体。药物溶解或分散于实体球形或类球形骨架实体。药物溶解或分散于实体中，其大小因使用目的而异，通常微球的粒径范中，其大小因使用目的而异，通常微球的粒径范围为围为1-2501-250 m m。l药物在微球中的分散状态？药物在微球中的分散状态？l目前产品有肌肉注射的丙氨瑞林微球、植入的黄目前产品有肌肉注射的丙氨瑞林微球、植入的黄体酮微球、口服的阿昔洛韦微球、布洛芬微球等。体酮微球、口服的阿昔洛韦微球、布洛芬微球等。常用的材料常用的材料l天然高分子材料有明胶、白蛋白、淀粉、葡聚天然高分子材料有明胶、白蛋白、淀粉、葡

48、聚糖、壳聚糖、海藻酸及其盐类等糖、壳聚糖、海藻酸及其盐类等l合成与半合成的材料有聚酯类合成与半合成的材料有聚酯类(聚乳酸、丙交聚乳酸、丙交酯乙交酯共聚物、聚酯乙交酯共聚物、聚3-3-羟基丁酸酯等羟基丁酸酯等)、聚丙、聚丙烯酸树脂类、聚酰胺、聚乙烯醇、乙基纤维素、烯酸树脂类、聚酰胺、聚乙烯醇、乙基纤维素、纤维醋法酯纤维醋法酯(CAP)(CAP)等。等。药物在微球中的分散状态药物在微球中的分散状态l药物在微球中的分散状态通常有三种情况：药物在微球中的分散状态通常有三种情况：l溶解在微球内；溶解在微球内；l以结晶状态镶嵌在微球内；以结晶状态镶嵌在微球内；l药物被吸附或镶嵌在微球表面。药物被吸附或镶嵌

49、在微球表面。成球技术成球技术 l1.1.乳化交联法乳化交联法 l本法可以含药物和天然高分子材料（如明胶、白本法可以含药物和天然高分子材料（如明胶、白蛋白、壳聚糖）的水相，与含乳化剂的油相搅拌蛋白、壳聚糖）的水相，与含乳化剂的油相搅拌乳化，形成稳定的乳化，形成稳定的W/OW/O型或型或O/WO/W型乳状液，加入化型乳状液，加入化学交联剂（发生胺醛缩合或醇醛缩合反应），白学交联剂（发生胺醛缩合或醇醛缩合反应），白蛋白亦可加热变性交联，可得粉末状微球。蛋白亦可加热变性交联，可得粉末状微球。明胶、白蛋白微球以胺醛缩合反应为基础的交明胶、白蛋白微球以胺醛缩合反应为基础的交联法联法 利用醇醛缩合反应进行交

50、联法利用醇醛缩合反应进行交联法l利用醇醛缩合反应进行的交联法，参加醇醛缩合利用醇醛缩合反应进行的交联法，参加醇醛缩合反应的水溶性高分子材料有聚乙烯醇反应的水溶性高分子材料有聚乙烯醇(PVA)(PVA)、壳、壳聚糖等。聚糖等。l如以药物、如以药物、PVAPVA、交联剂和交联介质为水相，含、交联剂和交联介质为水相，含乳化剂的液状石蜡为油相，经乳化形成乳化剂的液状石蜡为油相，经乳化形成W/OW/O型乳型乳状液，乳滴中发生醇醛缩合反应交联成微球。状液，乳滴中发生醇醛缩合反应交联成微球。醇醛缩合反应工艺流程醇醛缩合反应工艺流程 2.2.液中干燥法液中干燥法l本法以药物与聚酯材料本法以药物与聚酯材料(或其