人工合成抗菌药本-课件.ppt

1、31-人工合成抗菌药本人工合成抗菌药本-091人工合成抗菌药人工合成抗菌药1 分代分代 代表药代表药 第一代第一代(1962)(1962)萘啶酸萘啶酸第二代第二代(1973)(1973)吡哌酸吡哌酸第三代第三代(80(80年代年代)诺氟沙星诺氟沙星(氟喹诺酮类氟喹诺酮类)第四代第四代(1997-)(1997-)莫西沙星莫西沙星(新型氟喹诺酮类新型氟喹诺酮类)喹诺酮类药物喹诺酮类药物1 分代分代 药动学药动学 安全性安全性 抗菌活性抗菌活性 抗菌谱抗菌谱 应用应用第第1 1代代 差差 小小 中等中等 窄窄 已弃用已弃用 (G(G-,除铜绿除铜绿)第第2 2代代 较差较差 较小较小 中等中等 扩大

2、扩大 仅用于泌尿肠道感染仅用于泌尿肠道感染 (G(G-,部分部分G G+)第第3 3代代 良好良好 较大较大 较强较强 广谱广谱 敏感菌所致各种感染敏感菌所致各种感染 (G G-,G,G+,支支,衣衣,军军,分枝分枝,部分厌氧菌部分厌氧菌)第第4 4代代 良好良好 大大 强强 广谱广谱 敏感菌所致各种感染敏感菌所致各种感染 (G(G-,G,G+,支支,衣衣,军军,分枝分枝,厌氧菌厌氧菌)1XNROCOOH1 12 23 34 45 56 67 78 8l基本结构基本结构:4-:4-喹诺酮喹诺酮l3 3位位COOH和和4 4位位C=O为活性必需为活性必需l在在C C6 6、N N1 1、C C7

3、 7、C C8 8引入不同的基团引入不同的基团 改变抗改变抗菌谱、抗菌活性、脂溶性、光敏反应、菌谱、抗菌活性、脂溶性、光敏反应、CNSCNS毒性毒性形成各具特点的喹诺酮类药物。形成各具特点的喹诺酮类药物。1 主要机制：主要机制：v抑制细菌抑制细菌DNADNA回旋酶回旋酶(G(G-菌菌)v拓扑异构酶拓扑异构酶(G(G+菌菌)阻碍阻碍DNADNA合成而导致细菌死亡合成而导致细菌死亡喹诺酮类药物喹诺酮类药物1 其他可能机制其他可能机制:v抑制细菌抑制细菌RNARNA及蛋白质合成及蛋白质合成v诱导菌体诱导菌体DNADNA错误复制错误复制v抗菌后效应（抗菌后效应（PAEPAE）喹诺酮类药物喹诺酮类药物1

4、DNA回旋酶回旋酶切断后侧双链切断后侧双链在前侧封闭切口在前侧封闭切口喹诺酮喹诺酮 ()()正超螺旋正超螺旋DNA负超螺旋负超螺旋DNA喹诺酮类抑制喹诺酮类抑制 DNA 回旋酶切口活性与封口活性回旋酶切口活性与封口活性1p哺乳动物真核细胞中不含哺乳动物真核细胞中不含DNADNA回旋酶，而回旋酶，而含有概念及机制上相似的含有概念及机制上相似的拓扑异构酶p喹诺酮类仅在很高浓度才能将其抑制，喹诺酮类仅在很高浓度才能将其抑制，故喹诺酮类对细菌的选择性高，而对人故喹诺酮类对细菌的选择性高，而对人体的不良反应少体的不良反应少1 拓扑异构酶拓扑异构酶(topoisomease)(topoisomease)为

5、解链酶，为解链酶，可在可在 DNA DNA 复制时将环连的子代复制时将环连的子代DNADNA解环连解环连拓扑异构酶拓扑异构酶IVIV解环连解环连1拓扑异构酶拓扑异构酶IVIV解环连解环连喹诺酮喹诺酮 喹诺酮类喹诺酮类抑制抑制拓扑异构酶拓扑异构酶IVIV的解环连活性的解环连活性阻碍阻碍细菌细菌DNADNA复制复制细菌死亡细菌死亡()1p特特 点：点：本类之间有交叉耐药性本类之间有交叉耐药性 与其他类抗菌药没有交叉耐药性与其他类抗菌药没有交叉耐药性p耐药菌耐药菌:金葡菌，肠球菌，大肠杆菌等金葡菌，肠球菌，大肠杆菌等 p机机 制制:回旋酶基因突变或拓扑异构酶变异回旋酶基因突变或拓扑异构酶变异 外膜通

6、透性降低外膜通透性降低:如如OmpFOmpF缺失缺失 外排体系增强外排体系增强:外排泵外排泵 喹诺酮类药物喹诺酮类药物1l体内过程体内过程l抗菌作用抗菌作用l临床应用临床应用l不良反应不良反应l用药注意用药注意1【体内过程】【体内过程】喹诺酮类药物喹诺酮类药物吸收：吸收：口服吸收良好，但可螯合多价阳离子如口服吸收良好，但可螯合多价阳离子如 Fe2+、Ca2+、Mg2+、Zn2+等等分布：分布：血浆蛋白结合率低，穿透性好，分布广泛血浆蛋白结合率低，穿透性好，分布广泛代谢与排泄：代谢与排泄：多途径，差异较大多途径，差异较大 肝肾清除均很重要肝肾清除均很重要1【抗菌作用】【抗菌作用】广谱杀菌广谱杀菌

7、对对需氧的需氧的G-G-菌菌(包括铜绿假包括铜绿假)有强大杀灭作用有强大杀灭作用对对大多数大多数G+G+菌菌(包括金葡菌和产酶金葡包括金葡菌和产酶金葡)作用良好作用良好部分药物对部分药物对结核分枝杆菌、支原体、衣原体、立克结核分枝杆菌、支原体、衣原体、立克次体有作用次体有作用厌氧菌：厌氧菌：脆弱杆菌、等梭杆菌属脆弱杆菌、等梭杆菌属喹诺酮类药物喹诺酮类药物1【临床应用】【临床应用】1、泌尿生殖道感染、泌尿生殖道感染（1 1）对单纯性、复杂性尿路感染、宫颈炎、）对单纯性、复杂性尿路感染、宫颈炎、前列腺炎等前列腺炎等均有效均有效（2 2）淋病：）淋病：首选首选环丙环丙-、氧氟、氧氟-、内酰胺类内酰胺

8、类（3 3）铜绿假单胞菌性尿道炎：）铜绿假单胞菌性尿道炎：首选首选环丙沙星环丙沙星喹诺酮类药物喹诺酮类药物1 2、呼吸系统感染、呼吸系统感染(1)(1)青霉素高度耐药的肺炎链球菌感染青霉素高度耐药的肺炎链球菌感染:首选首选左氧氟左氧氟-、莫西沙星，或、莫西沙星，或+万古霉素万古霉素(2)(2)支原体、衣原体、军团菌感染：支原体、衣原体、军团菌感染：左氧氟沙星、莫西沙星左氧氟沙星、莫西沙星 替代大环内酯类替代大环内酯类(3)(3)结核病和非典型分枝杆菌感染：结核病和非典型分枝杆菌感染：环丙沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星环丙沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星喹诺酮类药物喹诺酮类药物1 3 3、肠道感染与伤寒、

9、肠道感染与伤寒 菌痢、鼠伤寒、霍乱、沙门菌胃肠炎：菌痢、鼠伤寒、霍乱、沙门菌胃肠炎：首选首选伤寒、副伤寒：伤寒、副伤寒：首选首选氟喹诺酮类氟喹诺酮类/头孢曲松头孢曲松喹诺酮类药物喹诺酮类药物14 4、革兰阴性菌引起的骨、关节感染、革兰阴性菌引起的骨、关节感染5 5、皮肤、软组织感染和眼、耳、鼻喉感染、皮肤、软组织感染和眼、耳、鼻喉感染及创面感染等及创面感染等6 6、沙眼衣原体、支原体所致的性传播疾病、沙眼衣原体、支原体所致的性传播疾病喹诺酮类药物喹诺酮类药物1 【不良反应】【不良反应】1、胃肠道反应、胃肠道反应 2、中枢神经系统毒性、中枢神经系统毒性 3、皮肤反应和光敏反应、皮肤反应和光敏反应

10、 4、软骨损害、软骨损害 5、其他反应其他反应喹诺酮类药物喹诺酮类药物11.1.胃肠反应：胃肠反应：环丙、氧氟、培氟环丙、氧氟、培氟-易引起易引起2.2.中枢神经系统毒性中枢神经系统毒性:兴奋兴奋-表现头痛、失表现头痛、失眠、重者精神异常、抽搐、惊厥等眠、重者精神异常、抽搐、惊厥等 机制：机制：抑制抑制GABAGABA与受体结合与受体结合1v3.3.皮肤反应及光敏反应：皮肤反应及光敏反应：司氟、氟罗、洛司氟、氟罗、洛美美 最多见；最多见；莫西莫西-无，无，左氧氟左氧氟-极低极低v表现：皮疹、血管神经性水肿、光照部位表现：皮疹、血管神经性水肿、光照部位瘙痒、糜烂、皮肤脱落等瘙痒、糜烂、皮肤脱落等

11、14.4.软骨损害：软骨损害：（1 1）负重关节软骨损害）负重关节软骨损害（2 2）儿童用药后出现关节肿痛）儿童用药后出现关节肿痛（培氟、氟罗（培氟、氟罗-多见；诺氟、环丙多见；诺氟、环丙-无）无）5.5.其他：其他：肝肾功异常、跟腱炎、心脏毒性、眼毒性等肝肾功异常、跟腱炎、心脏毒性、眼毒性等1【禁忌证及药物相互作用】【禁忌证及药物相互作用】1.不宜常规用于不宜常规用于儿童、孕妇和授乳妇女儿童、孕妇和授乳妇女，不宜用于，不宜用于有精神病或癫痫病病史者有精神病或癫痫病病史者 2.喹诺酮类过敏者喹诺酮类过敏者禁用禁用 3.避免与避免与抗酸药、含金属离子抗酸药、含金属离子的药物服用，必须合的药物服用

12、，必须合用时，应间隔用时，应间隔2-4小时服用小时服用 4.慎与慎与茶碱类或茶碱类或NSAID合用合用 5.避免日照条件下避免日照条件下保存和应用保存和应用环丙沙星、氟罗沙星、环丙沙星、氟罗沙星、洛美沙星或司氟沙星，用药期间亦应避免日照洛美沙星或司氟沙星，用药期间亦应避免日照 喹诺酮类药物喹诺酮类药物1常用氟喹诺酮类药物常用氟喹诺酮类药物 诺氟沙星（氟哌酸）诺氟沙星（氟哌酸）口服吸收差，生殖泌尿道及胆汁药物浓度高于血浓度口服吸收差，生殖泌尿道及胆汁药物浓度高于血浓度【抗菌作用】【抗菌作用】抗抗G-菌强：包括常见菌及绿脓杆菌。菌强：包括常见菌及绿脓杆菌。抗抗G+菌弱：金葡菌、肺炎球菌、链球菌感染

13、有效。菌弱：金葡菌、肺炎球菌、链球菌感染有效。对结核、衣原体、支原体无效。对结核、衣原体、支原体无效。【应用】【应用】主要治疗主要治疗泌尿生殖道、胃肠道感染，急性淋病泌尿生殖道、胃肠道感染，急性淋病等，等，是第一个用于临床的氟喹诺酮类药物是第一个用于临床的氟喹诺酮类药物1环丙沙星（环丙氟哌酸）环丙沙星（环丙氟哌酸）1、抗菌谱、抗菌谱广广，体外抗菌活性为目前在临床应用，体外抗菌活性为目前在临床应用喹诺酮类中喹诺酮类中最强最强2、体外对、体外对绿脓杆菌、流感嗜血杆菌、肠球菌、绿脓杆菌、流感嗜血杆菌、肠球菌、肺炎链球菌、金葡菌、军团菌、淋病奈瑟菌肺炎链球菌、金葡菌、军团菌、淋病奈瑟菌的的抗菌活性高于

14、多数氟喹诺酮类抗菌活性高于多数氟喹诺酮类常用氟喹诺酮类药物常用氟喹诺酮类药物 13.但对但对厌氧菌不敏感厌氧菌不敏感，对耐氨基苷类、第三代，对耐氨基苷类、第三代头孢菌素菌有效头孢菌素菌有效4.应用：应用：对其他抗菌药耐药的对其他抗菌药耐药的G-所致的呼吸道、所致的呼吸道、泌尿生殖道、消化道、骨与关节和皮肤组织感泌尿生殖道、消化道、骨与关节和皮肤组织感染。染。5.5.口服后本品生物利用度为口服后本品生物利用度为70%70%，血浓度较低，血浓度较低，静脉滴注可弥补此缺点静脉滴注可弥补此缺点常用氟喹诺酮类药物常用氟喹诺酮类药物 1氧氟沙星（氟嗪酸）氧氟沙星（氟嗪酸）口服吸收快而完全，药物体内分布广，

15、尤以口服吸收快而完全，药物体内分布广，尤以胆汁胆汁浓度较高浓度较高 抗菌活性强，对抗菌活性强，对G G+菌（包括去甲氧西林耐药金葡菌（包括去甲氧西林耐药金葡菌，菌，MRSAMRSA）G G-菌包括菌包括绿脓杆菌绿脓杆菌均有较强作用；均有较强作用；对对肺炎支原体，奈瑟菌，厌氧菌及结核杆菌肺炎支原体，奈瑟菌，厌氧菌及结核杆菌也也有一定活性有一定活性3.3.治疗敏感菌所致的各种感染治疗敏感菌所致的各种感染常用氟喹诺酮类药物常用氟喹诺酮类药物 1洛美沙星洛美沙星 1 1、对、对G G-菌的抗菌活性与诺氟沙星、氧氟沙星相近菌的抗菌活性与诺氟沙星、氧氟沙星相近 2 2、对、对MRSAMRSA、表皮葡萄球菌

16、、链球菌、肠球菌的抗、表皮葡萄球菌、链球菌、肠球菌的抗菌活性与氧氟沙星相同菌活性与氧氟沙星相同3 3、对多数、对多数厌氧菌厌氧菌的抗菌活性低于氧氟沙星的抗菌活性低于氧氟沙星 4 4、对小鼠皮肤具有、对小鼠皮肤具有光致癌作用光致癌作用常用氟喹诺酮类药物常用氟喹诺酮类药物 1l高效、广谱高效、广谱l对大多数对大多数G G+、G G-、结核菌、衣原体、支原、结核菌、衣原体、支原体、体、厌氧菌厌氧菌活性强；活性强；l不良反应不良反应发生率低，几乎无光毒性发生率低，几乎无光毒性11短效类短效类中效类中效类长效类长效类：磺胺异噁唑磺胺异噁唑(SIZ)、磺胺二甲嘧啶磺胺二甲嘧啶(SM2)：磺胺嘧啶磺胺嘧啶(

17、SD)、磺胺甲噁唑、磺胺甲噁唑(SMZ)：磺胺多辛磺胺多辛用于全身性感染的磺胺药用于全身性感染的磺胺药：柳氮磺吡啶柳氮磺吡啶(SASP)用于肠道感染的磺胺药用于肠道感染的磺胺药：磺胺米隆磺胺米隆(SML)磺胺嘧啶银磺胺嘧啶银(SD-Ag)磺胺醋酰钠磺胺醋酰钠(SA-Na)外用的磺胺药外用的磺胺药1【抗菌作用机制】【抗菌作用机制】抑制二氢叶酸合成酶抑制二氢叶酸合成酶二氢叶酸合成酶二氢叶酸合成酶二氢叶酸还原酶二氢叶酸还原酶11【抗菌谱】【抗菌谱】1、G+菌：菌：链球菌、肺炎球菌高度敏感，葡萄球链球菌、肺炎球菌高度敏感，葡萄球菌中度敏感菌中度敏感2、G-菌：菌：脑膜炎球菌、大肠、痢疾、变形、肺脑膜炎

18、球菌、大肠、痢疾、变形、肺炎、鼠疫、伤寒杆菌炎、鼠疫、伤寒杆菌3、对疟原虫、沙眼衣原体也有效、对疟原虫、沙眼衣原体也有效1【临床应用】【临床应用】泌尿道感染：（多为大肠、变形杆菌、葡萄泌尿道感染：（多为大肠、变形杆菌、葡萄球菌、链球菌引起）常用球菌、链球菌引起）常用SIZ（菌得清）（菌得清）2.流脑：流脑：SD首选首选（耐药者用青霉素、氯霉素（耐药者用青霉素、氯霉素3.呼吸道感染：急性上呼吸道感染、慢性支气呼吸道感染：急性上呼吸道感染、慢性支气管炎、肺炎管炎、肺炎 SMZ+TMP（复方新诺明）（复方新诺明）4.伤寒、菌痢：伤寒、菌痢：SMZ+TMP15.皮肤、粘膜局部感染：皮肤、粘膜局部感染：

19、丹毒、蜂窝组织炎、疖、痈丹毒、蜂窝组织炎、疖、痈SD、SMZ创面感染（含烧伤）创面感染（含烧伤）SML（甲磺灭脓，对破（甲磺灭脓，对破伤风、绿脓杆菌有强大作用）或伤风、绿脓杆菌有强大作用）或SD-Ag（磺胺（磺胺嘧啶银盐）。嘧啶银盐）。结膜炎、砂眼结膜炎、砂眼：SA（磺胺醋酰钠）（磺胺醋酰钠）1111.1.用于全身感染的磺胺药用于全身感染的磺胺药【临床应用】【临床应用】1 1、防治流行性脑脊髓膜炎：、防治流行性脑脊髓膜炎：首选首选SDSD2 2、治疗尿路感染：、治疗尿路感染：SIZSIZ，SMZ+TMPSMZ+TMP3 3、伤寒：、伤寒：SMZ+TMPSMZ+TMP（复方新诺明）（复方新诺明）

20、12.用于肠道感染的磺胺药用于肠道感染的磺胺药柳氮磺吡啶（柳氮磺吡啶（SASP）：口服吸收少，肠道浓度高：口服吸收少，肠道浓度高 治疗肠道感染，如肠炎等治疗肠道感染，如肠炎等3.外用磺胺药外用磺胺药 甲磺米隆（甲磺米隆（SML）：对铜绿假单胞有效：对铜绿假单胞有效 用于烧伤、伤口感染用于烧伤、伤口感染磺胺嘧啶银（磺胺嘧啶银（SD-Ag）：SD抗菌，抗菌，Ag收敛作用收敛作用 对对铜绿假单胞铜绿假单胞、大肠杆菌有效、大肠杆菌有效 用于烧伤、伤口感染用于烧伤、伤口感染磺胺醋酰钠（磺胺醋酰钠（SA）：眼科治疗角膜炎、沙眼：眼科治疗角膜炎、沙眼111硝基呋喃类药硝基呋喃类药 广谱抗菌药，对常见广谱抗菌

21、药，对常见G+、G-菌有效，抗绿脓、变形杆菌有效，抗绿脓、变形杆菌弱。主要用于泌尿道感染。菌弱。主要用于泌尿道感染。呋喃妥因（呋喃坦啶）呋喃妥因（呋喃坦啶）口服吸收迅速，代谢快，口服吸收迅速，代谢快，t1/2 0.5h，不适于全身感染，肾脏排泄，治疗尿路感染。不适于全身感染，肾脏排泄，治疗尿路感染。临床耐药菌株形成缓慢临床耐药菌株形成缓慢,与其他类别抗菌药之间无交与其他类别抗菌药之间无交叉耐药叉耐药.呋喃唑酮（痢特灵）呋喃唑酮（痢特灵）口服吸收少，肠内浓度高，治疗肠口服吸收少，肠内浓度高，治疗肠炎、菌痢；抗幽门螺旋菌治疗消化性溃疡。炎、菌痢；抗幽门螺旋菌治疗消化性溃疡。1机制：机制：分子中硝基

22、在细胞内无氧环境中被还原为氨基分子中硝基在细胞内无氧环境中被还原为氨基抑制抑制DNA DNA 合成而发挥抗厌氧菌作用合成而发挥抗厌氧菌作用抗菌谱：抗菌谱：对脆弱类杆菌最敏感，对需氧菌和兼性需氧菌无效对脆弱类杆菌最敏感，对需氧菌和兼性需氧菌无效还有抗破伤风杆菌、滴虫、阿米巴原虫及贾弟鞭毛虫作用还有抗破伤风杆菌、滴虫、阿米巴原虫及贾弟鞭毛虫作用应用：应用：厌氧菌引起的各种感染厌氧菌引起的各种感染 幽门螺杆菌所致的消化性溃疡幽门螺杆菌所致的消化性溃疡 耐四环素艰难梭菌所致的伪膜性肠炎耐四环素艰难梭菌所致的伪膜性肠炎 与破伤风抗毒素合用治疗破伤风与破伤风抗毒素合用治疗破伤风 滴虫和阿米巴原虫所致的相关感染滴虫和阿米巴原虫所致的相关感染111谢谢大家！