制药工艺优化-试验设计及优选方法-教学课件.ppt

1、试验设计试验设计及优选优选方法确定工艺参数确定工艺参数1.1.化学反应类型的选择化学反应类型的选择2.2.合成步骤和总收率合成步骤和总收率3.3.原辅材料供应原辅材料供应4.4.原辅材料更换和合成原辅材料更换和合成步骤改变步骤改变5.5.单元反应的次序安排单元反应的次序安排6.6.技术条件与设备要求技术条件与设备要求7.7.安全生产与环境保护安全生产与环境保护工艺影响因素工艺影响因素确定工艺路线确定工艺路线 1)1)反应物浓度与配料比反应物浓度与配料比2)2)溶剂溶剂3)3)反应温度和压力反应温度和压力4)4)催化剂催化剂5)5)搅拌搅拌6)6)反应时间与反应终点反应时间与反应终点控制控制7)

2、7)原料、中间体的质量原料、中间体的质量控制控制1.1.单因素平行试验单因素平行试验优选法优选法2.2.多因素正交设计多因素正交设计优选法优选法3.3.多因素均匀设计多因素均匀设计优选法优选法 在实验室工艺研究、中试放大研究及在实验室工艺研究、中试放大研究及生产中都涉及生产中都涉及化学化学反应反应各种条件各种条件之间之间的相互影响等诸多因素。要在诸多因的相互影响等诸多因素。要在诸多因素中分清主次，就需要合理的素中分清主次，就需要合理的实验设实验设计和优选方法，计和优选方法，为找出影响生产工艺为找出影响生产工艺的内在规律以及各因素间相互关系，的内在规律以及各因素间相互关系，尽快找出生产工艺设计所

3、要求的参数尽快找出生产工艺设计所要求的参数和生产工艺条件提供参考。和生产工艺条件提供参考。试验设计及优选方法是以概率论和数理试验设计及优选方法是以概率论和数理统计为理论基础，安排试验的应用技术。统计为理论基础，安排试验的应用技术。其目的是通过合理地安排试验和正确地其目的是通过合理地安排试验和正确地分析试验数据，以最少的试验次数，最分析试验数据，以最少的试验次数，最少的人力、物力，最短的时间达到优化少的人力、物力，最短的时间达到优化生产工艺方案。生产工艺方案。试验设计及优选方法过程包括：试验设试验设计及优选方法过程包括：试验设计、试验实施和对实验结果的分析三个计、试验实施和对实验结果的分析三个阶

4、段。阶段。1.1.平分法平分法 2.0.6182.0.618法法 3.3.分数法分数法 4.4.抛物线法抛物线法单因素平行试验优选法单因素平行试验优选法 1.1.正交设计及优选法正交设计及优选法 2.2.均匀设计及优选法均匀设计及优选法 3.3.单纯形优选法单纯形优选法多因素试验优选法多因素试验优选法简单对比法简单对比法 变化一个因素而固定其他因素，如变化一个因素而固定其他因素，如首先固定首先固定B、C于于Bl、Cl，使，使A变化之：变化之：A1B1C1 A2 A3(好结果好结果)如得出结果如得出结果A3最好，则固定最好，则固定A于于A3，C还是还是Cl，使，使B变化之：变化之：B1A3C1

5、B2(好结果)B3得出结果以B2为最好，则固定B于B2，A于A3，使C变化之：C1A3B2C2(好结果)C3试验结果以C2最好。于是就认为最好的工艺条件是A3B2C2。试验设计是数理统计中的一个较大的分支，它的内试验设计是数理统计中的一个较大的分支，它的内容十分丰富。我们对正交试验设计进行初步学习。容十分丰富。我们对正交试验设计进行初步学习。正交试验设计是利用正交试验设计是利用“正交表正交表”进行科学地安排与进行科学地安排与分析多因素试验的方法。其主要优点是能在很多试验分析多因素试验的方法。其主要优点是能在很多试验方案中挑选出代表性强的少数几个试验方案，并且通方案中挑选出代表性强的少数几个试验

6、方案，并且通过这少数试验方案的试验结果的分析，推断出最优方过这少数试验方案的试验结果的分析，推断出最优方案，同时还可以作进一步的分析，得到比试验结果本案，同时还可以作进一步的分析，得到比试验结果本身给出的还要多的有关各因素的信息。身给出的还要多的有关各因素的信息。正交设计就是从选优区全面试验点（水平组合）中挑选出有正交设计就是从选优区全面试验点（水平组合）中挑选出有代表性的部分试验点（水平组合）来进行试验。图中标有试验代表性的部分试验点（水平组合）来进行试验。图中标有试验号的九个号的九个“()”，就是利用正交表，就是利用正交表L9(34)从从27个试验点中挑个试验点中挑选出来的选出来的9个试验

7、点。即：个试验点。即：(1)A1B1C1 (4)A1B2C2 (7)A1B3C3(2)A2B1C2 (5)A2B2C3 (8)A2B3C1 (3)A3B1C3(6)A3B2C1 (9)A3B3C2 上述选择，保证了A因素的每个水平与B因素、C因素的各个水平在试验中各搭配一次。对于A、B、C 3个因素来说，是在27个全面试验点中选择9个试验点，仅是全面试验的 三分之一。从图中可以看到 ，9个试验点在选优区中分布是均衡的，在立方体的每个平面上 ，都恰是3个试验点；在立方体的每条线上也恰有一个试验点。9个试验点均衡地分布于整个立方体内，有很强的代表性,够比较全面地反映选优区内的基本情况。在这在这9

8、9个水平组合中，个水平组合中，A A因素各水平下包括了因素各水平下包括了B B、C C因素的因素的3 3个水个水平，平，虽然搭配方式不同，但虽然搭配方式不同，但B B、C C皆处于同等地位，皆处于同等地位，当比较当比较A A因素不同水平时，因素不同水平时，B B因素不同水平的效应相互抵消，因素不同水平的效应相互抵消，C C因素不因素不同水平的效应也相互抵消。所以同水平的效应也相互抵消。所以A A因素因素3 3个水平间具有综合可个水平间具有综合可比性。同样，比性。同样，B B、C C因素因素3 3个水平间亦具有综合可比性。个水平间亦具有综合可比性。正交表是一种特别的表格，是正交设计的基本工具。正

9、交表是一种特别的表格，是正交设计的基本工具。我们只介绍它的记号、特点和使用方法。我们只介绍它的记号、特点和使用方法。正交表的记号及含义正交表的记号及含义记号及含义记号及含义 正交表的行数正交表的行数（需要做的试验次数）（需要做的试验次数）N各因素的水平数各因素的水平数（各因素的水平数相等）各因素的水平数相等）t正交表正交表的代号的代号L正交表的列数正交表的列数（最多能安排的因素个数，（最多能安排的因素个数，包括交互作用、误差等）包括交互作用、误差等）SqSNLqtq如如 782L表示表示 782L表示各因素的表示各因素的水平数水平数为为2，做做8次试验次试验，最多考虑，最多考虑7个个因素因素（

10、含交互作用）的（含交互作用）的正正交表交表。“L”表示正交表，表示正交表，“9”是行数，在试验中表示试是行数，在试验中表示试验的条件数，验的条件数，“4”是列数，在试验中表示可以安排是列数，在试验中表示可以安排的因子的最多个数，的因子的最多个数，“3”是表的主体只有三个不同是表的主体只有三个不同数字，在试验中表示每一因子可以取的水平数。数字，在试验中表示每一因子可以取的水平数。正交表的特点正交表的特点1、正交表中任意一列中，不同的数字出现的次数相等；、正交表中任意一列中，不同的数字出现的次数相等；表示：在试验安排中，所挑选出来的水平组合是均匀表示：在试验安排中，所挑选出来的水平组合是均匀 分布

11、的（每个因素的各水平出现的次数相同）分布的（每个因素的各水平出现的次数相同）均衡分散性均衡分散性2、正交表中任意两列，把同行的两个数字看成有序数、正交表中任意两列，把同行的两个数字看成有序数 对时，所有可能的数对出现的次数相同。对时，所有可能的数对出现的次数相同。表示：任意两因素的各种水平的搭配在所选试验中出现表示：任意两因素的各种水平的搭配在所选试验中出现 的次数相等的次数相等 整齐可比性整齐可比性这是设计正交试验表的基本准则这是设计正交试验表的基本准则 在实验室工艺研究、中试放大研究及在实验室工艺研究、中试放大研究及生产中都涉及生产中都涉及化学反应化学反应各种条件之间各种条件之间的的相互影

12、响相互影响等诸多因素。要在诸多因素中等诸多因素。要在诸多因素中分清主次，就需要合理的试验设计及优分清主次，就需要合理的试验设计及优选方法，为找出选方法，为找出影响生产工艺影响生产工艺的的内在规内在规律律以及以及各因素间各因素间相互关系相互关系，尽快找出生，尽快找出生产工艺设计所要求的参数和生产工艺条产工艺设计所要求的参数和生产工艺条件提供参考。件提供参考。1.正交试验设计的基本概念正交试验设计的基本概念 正交试验设计是正交试验设计是利用正交表利用正交表来安来安 排与分析多因素试验的一种设计方排与分析多因素试验的一种设计方法。它是由法。它是由试验因素的全部水平组试验因素的全部水平组合中，合中，挑

13、选部分有挑选部分有代表性的水平组代表性的水平组合合进行试验的，通过对这部分试验进行试验的，通过对这部分试验结果结果的分析了解全面试验的情况，的分析了解全面试验的情况，找出最优的水平组合。找出最优的水平组合。无交互作用的正无交互作用的正交设计与数据分交设计与数据分析析（1）明确试验目的，确定试验指标明确试验目的，确定试验指标根据专业知识、以往的研究结论和经根据专业知识、以往的研究结论和经验，从影响试验指标的诸多因素中，通过验，从影响试验指标的诸多因素中，通过因果分析筛选出需要考察的试验因素。因果分析筛选出需要考察的试验因素。一一般确定试验因素时，应以对试验指标影响般确定试验因素时，应以对试验指标

14、影响大的因素、尚未考察过的因素、尚未完全大的因素、尚未考察过的因素、尚未完全掌握其规律的因素为先。掌握其规律的因素为先。所谓表头设计，就是把试验因素和要所谓表头设计，就是把试验因素和要考察的交互作用分别安排到正交表的各考察的交互作用分别安排到正交表的各列中去的过程。列中去的过程。进行试验，记录试验结果进行试验，记录试验结果试验结果极差分析试验结果极差分析计计算算K值值计计算算k值值计计算算极极差差R绘绘制制因因素素指指标标趋趋势势图图优水平优水平因素主次顺序因素主次顺序优组合优组合试验结果方差分析试验结果方差分析列方差分析表，列方差分析表，进行进行F F 检验检验计算各列偏差平方和、计算各列偏

15、差平方和、自由度自由度分析检验结果，分析检验结果，写出结论写出结论试验设计例试验设计例 为提高某化工产品的转化率，选择了三个有为提高某化工产品的转化率，选择了三个有关因素进行条件试验，反应温度关因素进行条件试验，反应温度(A)，反应时间，反应时间(B)，用碱量，用碱量(C)，并确定了它们的试验范围：，并确定了它们的试验范围：A：80-90B：90-150分钟分钟C：5-7试验目的是搞清楚因子试验目的是搞清楚因子A、B、C对对转化率有什转化率有什么么影响影响，哪些是，哪些是主要主要的，哪些是的，哪些是次要次要的，从而的，从而确定确定最适生产条件，即最适生产条件，即温度、时间及温度、时间及用用碱量

16、碱量各各为多为多 少才能使转化率高。试制定试验方案少才能使转化率高。试制定试验方案。这里，对因子A，在试验范围内选了三个水平；因子B和C也都取三个水平：A：Al80，A285，A3=90B：Bl90分，B2120分，B3=150分C：Cl5，C26%，C37%当然，在正交试验设计中，因子可以是定量的，也可以是定性的。而定量因子各水平间的距离可以相等，也可以不相等。这个三因子三水平的条件试验，通常有两种试验进行方法：表表21因素水平表因素水平表水平水平 反应温度反应温度 反应时间反应时间 用碱量用碱量 A B C A B C 1 80 90 5%1 80 90 5%2 85 120 6%2 85

17、 120 6%3 90 150 7%3 90 150 7%分清各因素及其交互作用的主次顺序，分清哪个是分清各因素及其交互作用的主次顺序，分清哪个是主要因素，哪个是次要因素；主要因素，哪个是次要因素；判断因素对试验指标影响的显著程度；判断因素对试验指标影响的显著程度；找出试验因素的优水平和试验范围内的最优组合，找出试验因素的优水平和试验范围内的最优组合，即试验因素各取什么水平时，试验指标最好；即试验因素各取什么水平时，试验指标最好；分析因素与试验指标之间的关系，即当因素变化时，分析因素与试验指标之间的关系，即当因素变化时，试验指标是如何变化的。找出指标随因素变化的规试验指标是如何变化的。找出指标

18、随因素变化的规律和趋势，为进一步试验指明方向；律和趋势，为进一步试验指明方向；了解各因素之间的交互作用情况；了解各因素之间的交互作用情况；估计试验误差的大小。估计试验误差的大小。Kjm为第为第j列因素列因素m水平所水平所对应的试验指标和，对应的试验指标和，kjm为为Kjm平均值。由平均值。由kjm大大小可以判断第小可以判断第j列因素优列因素优水平和优组合。水平和优组合。Rj为第为第j列因素的极差，反映了第列因素的极差，反映了第j列列因素水平波动时，试验指标的变动幅因素水平波动时，试验指标的变动幅度。度。Rj越大，说明该因素对试验指越大，说明该因素对试验指标的影响越大。根据标的影响越大。根据Rj

19、大小，可以大小，可以判断因素的主次顺序。判断因素的主次顺序。由此分别得出结论：温度越高转化由此分别得出结论：温度越高转化率越好，以率越好，以9090为最好，但可以进为最好，但可以进一步探索温度更好的情况。反应时一步探索温度更好的情况。反应时间以间以120120分转化率最高。用碱量以分转化率最高。用碱量以6 6转化率最高。转化率最高。所以最适水平是所以最适水平是A3B2C2A3B2C2。温度温度 90,加碱量加碱量 6%，时间时间120极差分析法简单明了，通俗易懂，计算极差分析法简单明了，通俗易懂，计算工作量少便于推广普及。但这种方法不能工作量少便于推广普及。但这种方法不能将试验中由于试验条件改

20、变引起的数据波将试验中由于试验条件改变引起的数据波动同试验误差引起的数据波动区分开来，动同试验误差引起的数据波动区分开来，3.2 正交试验结果的方差分析正交试验结果的方差分析无法估计试验误差的大小。此外，无法估计试验误差的大小。此外，各因素对试验结果的影响大小无法给各因素对试验结果的影响大小无法给以精确的数量估计，不能提出一个标以精确的数量估计，不能提出一个标准来判断所考察因素作用是否显著。准来判断所考察因素作用是否显著。为了弥补极差分析的缺陷，可采用方为了弥补极差分析的缺陷，可采用方差分析。差分析。总偏差平方和各列因素偏差平方和总偏差平方和各列因素偏差平方和+误差偏差平方和误差偏差平方和（1

21、）偏差平方和分解：）偏差平方和分解：空列（误差）因素SSSSSST（2）自由度分解：）自由度分解：空列（误列（因素Tdfdfdf误差误差误差因素因素因素dfSSMSdfSSMS ，（4）构造）构造F统计量：统计量：误差因素因素MSMSF（5）列方差分析表，作）列方差分析表，作F检验检验 正交试验设计的基本步骤（结合例正交试验设计的基本步骤（结合例1说明）说明）确定目标、选定因素（包括交互作用）、确定水平；确定目标、选定因素（包括交互作用）、确定水平；2.选用合适的正交表；选用合适的正交表；3.按选定的正交表设计表头，确定试验方案；按选定的正交表设计表头，确定试验方案；4.组织实施试验；组织实施

22、试验；5.试验结果分析。试验结果分析。无交互作用的正交设计与数据分析无交互作用的正交设计与数据分析实验指标结合具体研究确定实验指标结合具体研究确定01 结合实际、文献选取对试验指标结合实际、文献选取对试验指标影响大的因素、尚未完全掌握其规影响大的因素、尚未完全掌握其规律的因素和未被考察研究过的因素律的因素和未被考察研究过的因素02 水平的数目、幅度要恰当水平的数目、幅度要恰当03在能安排下试验因素和要考察的交互作用的前提下，尽可能在能安排下试验因素和要考察的交互作用的前提下，尽可能选用小号正交表，以减少试验次数，另外，为考察试验误差选用小号正交表，以减少试验次数，另外，为考察试验误差，所选正交

23、表安排完试验因素及及要考察的交互作用后，最，所选正交表安排完试验因素及及要考察的交互作用后，最好有好有1列空列，否则必须进行重复试验以考察试验误差。列空列，否则必须进行重复试验以考察试验误差。1.如果因素间无交互作用，各因素可以任意安排到正交表的如果因素间无交互作用，各因素可以任意安排到正交表的各列中去；如果要考察交互作用，各因素不能随意安排，应各列中去；如果要考察交互作用，各因素不能随意安排，应按所选正交表的交互作用表进行安排。按所选正交表的交互作用表进行安排。2.将正交表中的水平因子转换成所考察的因素水平。将正交表中的水平因子转换成所考察的因素水平。直观分析直观分析极差分析极差分析 方差分

24、析方差分析 回归分析回归分析表表21因素水平表因素水平表水平水平 A B C A B C D D 1 1 2 2 3 3 试验号试验号 A B C D A B C D 粗得率粗得率 1 1 1 1 1 17.02 1 2 2 2 20.93 1 3 3 3 18.14 2 1 2 3 23.15 2 2 3 1 25.36 2 3 1 2 26.97 3 1 3 2 30.88 3 2 1 3 19.2 9 3 3 2 1 24.2 K K1 1 K K3 3 R 方差分析表方差分析表 因素因素 偏差平方和偏差平方和 自由度自由度 F F比比 A A B B C C D D U5(54)U5(

25、54)表的使用表的使用 均匀试验设计的基本步骤（类似于正交实验）均匀试验设计的基本步骤（类似于正交实验）确定目标、选定因素、确定水平；确定目标、选定因素、确定水平；2.选用合适的均匀表；选用合适的均匀表；3.按选定的均匀表设计表头，确定试验方案；按选定的均匀表设计表头，确定试验方案；4.组织实施试验；组织实施试验；5.试验结果分析。试验结果分析。OOCH2OH+HCHOK2CO3根据文献报道及初步预试验，确定考察的因素及范围：根据文献报道及初步预试验，确定考察的因素及范围：A 环戊酮：甲醛（环戊酮：甲醛（mol/mol)1.05.4B 反应时间反应时间/560C反应时间反应时间/h 1.06.

26、5D 碱量碱量 1570因素与水平因素与水平优选法优选法是根据生产和科学研究中的不同问题，是根据生产和科学研究中的不同问题，利用数学原理，合理安排试验，以最少的试利用数学原理，合理安排试验，以最少的试验次数迅速找到最佳点的科学试验方法。验次数迅速找到最佳点的科学试验方法。试验设计试验设计又叫实验设计，是数理统计学的一又叫实验设计，是数理统计学的一个分支，研究如何制定试验方案，以提高试个分支，研究如何制定试验方案，以提高试验效率，缩小随机误差的影响，并使试验结验效率，缩小随机误差的影响，并使试验结果能有效进行统计分析的理论与方法。果能有效进行统计分析的理论与方法。试验设计初步试验设计初步单因素单因素双因素双因素单峰情形单峰情形多峰情形多峰情形多因素多因素均匀试验设计均匀试验设计0.6180.618法法分数法分数法对分法对分法纵横对折法纵横对折法单峰情形单峰情形从好点出发法从好点出发法平行线法平行线法双因素盲人爬山法双因素盲人爬山法分批试验法分批试验法盲人爬山法盲人爬山法正交试验设计正交试验设计谢谢