普乐可复与骨髓移植.ppt

1、普乐可复与骨髓移植普乐可复与骨髓移植内容简要 普乐可复产品简介普乐可复产品简介 普乐可复与环孢素的区别普乐可复与环孢素的区别 普乐可复在骨髓移植的应用普乐可复在骨髓移植的应用 发展简史和现状发展简史和现状 名称名称:FK506FK506研究名研究名TacrolimusTacrolimus英语通用名英语通用名他克莫司他克莫司中文通用名中文通用名Prograf(PRG)Prograf(PRG)英语商品名英语商品名普乐可复普乐可复中文商品名中文商品名发展简史和现状发展简史和现状19821982年年于于研究中心后方的小山丘土壤中研究中心后方的小山丘土壤中筛选筛选出出数种链数种链霉菌霉菌 已上市已上市（

2、自社）（自社）26已上市已上市（代理代理）41已註冊已註冊申請中申請中 4 新移新移植植患者患者普乐可复普乐可复使用率使用率普乐可复普乐可复已成已成为为世界世界公公认认的移植領域的移植領域的的标准标准治治疗药疗药物物（）（）OPEN/SRTR 2006年度报告：年度报告：至至2005年年79肾移植受者服用普乐可复治疗肾移植受者服用普乐可复治疗目前状况 肝移植：首选 胰肾联合移植：首选 肾移植：基础、抢救 心移植:基础、抢救 其他：抢救、基础普乐可复剂型服用途径服用途径主成分剂量主成分剂量外型外型体积体积处方处方*口服口服1mg0.5mg白色硬胶囊白色硬胶囊 淡黄色硬胶囊淡黄色硬胶囊#5#4固体

3、分散剂固体分散剂固体分散剂固体分散剂静脉注射静脉注射5mg/ml玻璃安瓿玻璃安瓿2 ml2 ml安瓿安瓿 中含中含1ml1ml溶液溶液非水性非水性溶液溶液*赋形剂赋形剂 :口服剂型口服剂型：乳糖乳糖,Hydroxyl propylmethylcellulose,Mg stearate.,Hydroxyl propylmethylcellulose,Mg stearate.,croscarmellose Na croscarmellose Na 静脉注射静脉注射 :聚乙烯氢化蓖麻油聚乙烯氢化蓖麻油(HCO60),(HCO60),酒精酒精 普乐可复的药代动力学 药物吸收和生物利用度药物分布药物代谢

4、药物清除和排泄 普乐可复的理化性质普乐可复的理化性质分子式：分子式：C C4444H H6969NONO1212H H2 2O O分子量：分子量：822822道尔顿道尔顿结构：大环内酯类结构：大环内酯类几乎不溶于水，可溶于甲醇、几乎不溶于水，可溶于甲醇、乙醇、丙酮等有机溶剂乙醇、丙酮等有机溶剂 主要由小肠（空肠、十二指肠）吸收 普乐可复的吸收不受胆汁影响 生物利用度：个体差异大 成人20%（6-43%）儿童25%（3-77%）进食影响吸收率和生物利用度（亲脂性）达峰时间：成人1.5小时，儿童2小时 Cmin与AUC呈显著相关 普乐可复吸收特点普乐可复吸收特点 药物吸收和生物利用度普乐可复的谷浓

5、度是良好的监测指标普乐可复的谷浓度是良好的监测指标 C0min（谷浓度）与AUC有强烈相关性(r0.93)环孢素类药物：*C0min（谷浓度）与AUC相关性 50%只能采纳其他检测，如2小时后药物浓度(C2)*C2监测不方便，存在许多缺陷 普乐可复的分布普乐可复的分布1 1、全血：血浆、全血：血浆 2020：1 1 在血液中与红细胞紧密结合，其余在血浆中的 药物98以上与血浆蛋白结合 （在血浆中与-酸性糖蛋白和白蛋白结合）2 2、普乐可复与红细胞或血浆蛋白质结合有重要临床 实用性。普乐可复的代谢与排泄普乐可复的代谢与排泄 1 1、肝脏代谢、肝脏代谢 通过细胞色素氧化酶通过细胞色素氧化酶P450

6、 3A4P450 3A4系统系统 2 2、普乐可复的普乐可复的90%90%以上通过粪消除以上通过粪消除 以原型经尿液排出的药物不足以原型经尿液排出的药物不足1 1普乐可复的清除普乐可复的清除n低清除率药物低清除率药物 （6.7L/h6.7L/h）清除率低及大量药物进入血循环以外的组织，故在血药浓度 达到稳定后的几天应调整用药量。n成人、儿童有差别成人、儿童有差别 儿童用药量是成人的1.5-2倍n大规模临床试验提示：大规模临床试验提示：*中度肝脏损伤不影响普乐可复排泄 *严重损伤（谷草85，谷丙850，胆红素大于245）会明显降低代谢清除，故要及时调整用药。普乐可复与环孢素普乐可复与环孢素作用机

7、理及最新进展 普乐可复是普乐可复是IL-2合成抑制剂合成抑制剂:CNI-钙调素抑制剂钙调素抑制剂 它抑制钙调神经蛋白酶,使T-辅助细胞不能 合成和释放IL-2，降低T细胞增生 作用机理及最新进展 普乐可复与环孢素的区别普乐可复与环孢素的区别：越来越多的证据表明普乐可复在分子水平上发挥的效应与环孢素并不相同，其效应与IL-2合成减少并没有必然的相关性。原因：普乐可复与FKBP-12结合；而环孢素结合于环胞嗜素（Cyclophilin）这些独特的蛋白质在细胞内可能也有其他的靶位，也有可能普乐可复和环孢素会与细胞内其他蛋白质结合。普乐可复的临床应用特点普乐可复的临床应用特点普乐可复与环孢素除共同作用

8、于IL-2外，机理上尚存在以下区别：-抑制 IL-10表达 肾毒性小不促进转化生长因子 （TGF-）表达不影响P糖蛋白（转运蛋白）的表达抗移植物抗体生成少类激素作用 普乐可复的临床应用特点普乐可复的临床应用特点 临床试验证明，与环孢素比较，普乐可复有以下几个方面利益点：更少的急性排斥反应 更少的糖皮质激素耐受的排斥反应 较少的慢性排斥的趋势 改善患者和移植器官的整体生存的趋势 较少的心血管副作用 较少的肾毒性 较少的容貌改变给药剂量及途径给药剂量及途径u 服药时间服药时间：空腹(至少在餐前1小时）或 餐后2-3小时 环孢素转换为普乐可复口服环孢素转换为普乐可复口服 -环孢素停药24小时后开始口

9、服普乐可复，三天达稳 态后测血，依血药浓度及临床反应调整剂量 静脉注射转为口服制剂静脉注射转为口服制剂 于静脉注射停药8-12小时后给予第一次口服，口服剂量可由 5倍于已知静脉注射剂量开始，依血中浓度及临床反应而调整普乐可复预防GVHD相关研究相关研究 HSCT后普乐可复后普乐可复（FK506）作为免疫作为免疫抑制剂预防抑制剂预防GVHD安全有效安全有效 M Yanada1.Bone Marrow Transplantation(2004)34,331337 SIB-HSCT FK506预防预防aGVHD作用作用 与与CsA相似相似M Yanada1,N Emi1,et al.Bone Mar

10、row Transplantation(2004)34,331337SIB-HSCT FK506预防预防cGVHD作用优于作用优于CsAP=0.0220M Yanada1,N Emi1,et al.Bone Marrow Transplantation(2004)34,331337unrelated-BMT FK506预防预防aGVHD作用优于作用优于CsAP0.0001M Yanada1,N Emi1,et al.Bone Marrow Transplantation(2004)34,3313370 00.20.20.40.40.60.60.80.81 11.21.20 00.50.51 1

11、1.51.52 22.52.53 33.53.54 4移植后（年）移植后（年）总生存率总生存率FK506（n=190)FK506（n=190)CsA(n=583)CsA(n=583)P=0.0073unrelated-BMT 使用使用FK506总生存率优于总生存率优于CsAM Yanada1,N Emi1,et al.Bone Marrow Transplantation(2004)34,331337 北大人民医院临床观察北大人民医院临床观察 观察用普乐可复观察用普乐可复(FK506)(FK506)替换环孢素替换环孢素A(CsA)A(CsA)治疗和预防治疗和预防HSCTHSCT后急性移植物后急

12、性移植物抗宿主病的有效性和安全性抗宿主病的有效性和安全性方 法病例选择：移植后100天内将基础免疫抑制剂环孢素A更换为普乐可复患者27例性别：男性22例，女性5例年龄：16岁-50岁，中位年龄31岁原发疾病：AML7例，ALL8例，CML-CP6例，CML-AP3例，MDS-RAEB1例，骨髓增殖性疾病1例，淋巴瘤白血病1例 配型情况：同胞全合者9例，亲缘单倍型半相合者17例，非血缘供者1例。更换为普乐可复的时间：移植后+13天至+95天，平均为44天观察时间：移植后半年至34个月，平均12个月 普乐可复用于急性GVHD的预防和治疗安全有效 （有效率82.4,存活率70.4%）需加强免疫抑制的

13、患者可以应用 II-IV度GvHD患者 CsA浓度难以达标者 在不能耐受CsA的患者中可以应用(100%改善)肝脏损害/窦缓/癫痫/微血管病性溶血/近事遗忘等 用普乐可复替换治疗后半年,患者的胆固醇、甘油三酯较替换前明显降低(P70 30502050392139137292000(伴腹痛伴腹痛)2000(伴腹痛伴腹痛)1200(伴腹痛伴腹痛)2000(伴腹痛伴腹痛)2700中华器官移植杂志2000年21卷第5期病例号病例号起效时间起效时间(天天)症状消失时间症状消失时间例例1例例2例例3例例4例例51035371712151614普乐可复治疗重度GVHD 北京307医院中华器官移植杂志2000

14、年21卷第5期 普乐可复用于骨髓移植后的预防治疗普乐可复用于骨髓移植后的预防治疗安全有效，尤其可以防治安全有效，尤其可以防治HSCTHSCT后后II-IVII-IV度度GvHDGvHD的发生与发展。的发生与发展。l普乐可复可以用于治疗骨髓移植术后普乐可复可以用于治疗骨髓移植术后发生发生GvHDGvHD的患者。的患者。小小 结结普乐可复给药剂量及调节北医大道培医院使用经验：北医大道培医院使用经验：适应症：GVHD患者 环孢素不耐受者 如肝肾毒性、多毛症、牙龈增生等 免疫高危人群如排斥反应较强者 剂 量：0.03mg/kg.d（注射液）使用时间：3040天？（可口服时改口服制剂）根据血药浓度及肾功

15、能调节普乐可复的用量浓度：同肝肾移植要求测血频率：同肝肾移植骨髓移植国外文献普乐可复血药浓度时间时间血药浓度血药浓度移植后1个月内15-20ng/mL移植1个月后10-15ng/mL至可以口服开始口服-5个月6-10ng/mL左右移植5个月以后4-8ng/mLTransplantation.20020727;74(2)236.Tac+methotrexate+methylprednisolone prevents acute but not chronic GVHD in unrelated bone marrow transplantation此文章中提到：静脉滴注转为口服按1：4比例，口服可分为每天24次。