药物合成缩合反应培训课件.ppt（87页）

1、药物合成缩合反应2药物合成缩合反应缩合反应：缩合反应：两个及两个以上有机化合物通过反应两个及两个以上有机化合物通过反应,失失去一个小分子，去一个小分子，形成一个新的较大分子或同一分子内形成一个新的较大分子或同一分子内部发生分子内的反应形成新分子的反应称为缩合反应。部发生分子内的反应形成新分子的反应称为缩合反应。用途：用途：形成新的碳形成新的碳-碳键或碳碳键或碳-杂键杂键本章讨论：本章讨论：具有具有【活泼氢的化合物活泼氢的化合物】与与【羰基化合物羰基化合物】之间的缩合反应之间的缩合反应概述定义、内容定义、内容3药物合成缩合反应 缩合反应缩合反应(C-C键形成键形成)-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应

2、羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应-羟烷基、羟烷基、-羰烷基化反应羰烷基化反应亚甲基化反应亚甲基化反应,-环氧烷基化反应环氧烷基化反应环加成反应环加成反应概述定义、内容定义、内容4药物合成缩合反应第一节第一节-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应5药物合成缩合反应第一节第一节 -羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 1 Aldol缩合缩合醇醛醇醛(酮酮)缩合缩合2 不饱和烃的不饱和烃的-羟烷基化反应羟烷基化反应(Prins反应反应)3 芳醛的芳醛的-羟烷基化反应羟烷基化反应(安息香缩合安息香缩合)4 有机金属化合物的有机金属化合物的-羟烷基化羟烷基化6药物合成

3、缩合反应定义：在稀酸或稀碱催化下在稀酸或稀碱催化下(通常为稀碱通常为稀碱)，一分子醛，一分子醛(或酮或酮)的的-氢原子氢原子加到另一分子醛加到另一分子醛(或酮或酮)的的氧原子氧原子上，其余部分加上，其余部分加到到羰基碳羰基碳上，生成上，生成-羟基醛羟基醛(或酮或酮)，这个增长碳链的反应称，这个增长碳链的反应称为为Aldol缩合反应缩合反应（醛、酮之间的缩合）。第一节第一节 -羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 1 Aldol缩合缩合（羟醛缩合）（羟醛缩合）+5NaOH10%C H3COHC H2CHOHC H3CHOC H2CHOH 7药物合成缩合反应第一节第一节 -羟烷

4、基、卤烷基、氨烷基化反应羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 1 Aldol缩合缩合（羟醛缩合）（羟醛缩合）机 理 a：碱催化（无机碱NaOH,Na2CO3；有机碱EtONa,NaH）RH2CCRORHCCRORCHCROB：慢RH2CCCCRRORHORH2CCRO+RHCCRO快RH2CCCCRROHRHORH2CCCCRRROB：-H2O产物不稳定H2O+OH-8药物合成缩合反应第一节第一节 -羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 1 Aldol缩合缩合（羟醛缩合）（羟醛缩合）机 理 b：酸催化 H2SO4 HCl TsOHR CH2CRORCH2CROHRCH2CRHOH+

5、RHCCROHRCH2CRHORH2CCCHCRRROHO+RH2CCCHCRRROH2OCCCRRH-H2O-HORRH2C9药物合成缩合反应CHOC3H7115H2OOHC(CH2)3CH CHOC3H7CHC CH3OCH3CCH3I2或H3PO4CH2C CH3OCH3CCH3OHBa(OH)2H2C C CH3OH+CH3CCH3O62%71%第一节第一节 -羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 1 Aldol缩合缩合（羟醛缩合）（羟醛缩合）活性：酮活性：酮BrCH2COOC2H5 ClCH2COOC2H5XC COOC2H5R1R2CHCOOC2H5XR1XCH

6、2COOC2H5CH3CHO+BrCH2COOC2H5Zn/(CH3O)3B/THFr.t.CH3CH CH2COOC2H5OH(95%)30药物合成缩合反应CH2COOC2H5C6H5CHOHHNSi(CH3)32+LiCH2COOC2H5-78THF+-78THFLiCH2COOC2H5LiNSi(CH3)32C6H5CHOCH3COOC2H5CHCOOC4H9tC(C6H5)2OHCH3+(C6H5)2COCH3CHCOOC4H9tBrMg+(81%)(91%)第一节第一节 -羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 4有机金属化合物的有机金属化合物的-羟烷基化羟烷基化(

7、1)Reformatsky（雷福尔马特斯基）雷福尔马特斯基）反应：反应：除除Zn以外，以外，还可用还可用Mg、Li、Al等金属。等金属。31药物合成缩合反应合成合成-羟基羧酸酯羟基羧酸酯合成合成-羟基羧酸羟基羧酸醛、酮增长碳链的方法之一醛、酮增长碳链的方法之一第一节第一节 -羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 4有机金属化合物的有机金属化合物的-羟烷基化羟烷基化(1)Reformatsky（雷福尔马特斯基）雷福尔马特斯基）反应反应-应用：应用：32药物合成缩合反应CHOCHCOOC2H5BrR+Zn/PhH/Et2OCH CHCOOC2H5OHRH2OCH CCOOC2H

8、5R还原CH2CHCH2OHR氧化CH2CHCHOR第一节第一节 -羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 4有机金属化合物的有机金属化合物的-羟烷基化羟烷基化(1)Reformatsky（雷福尔马特斯基）雷福尔马特斯基）反应反应-应用：应用：33药物合成缩合反应（书上P191维生素A例子自己看）第一节第一节 -羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 4有机金属化合物的有机金属化合物的-羟烷基化羟烷基化(1)Reformatsky（雷福尔马特斯基）雷福尔马特斯基）反应反应-应用：应用：34药物合成缩合反应+R XMg(C2H5)2ORMgXC CXR1R2R

9、3THF4050+MgC C MgXR1R2R3Grignard试剂试剂Normant试剂试剂第一节第一节 -羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 4有机金属化合物的有机金属化合物的-羟烷基化羟烷基化(2)Grignard和和Normant反应反应：Grignard试剂和试剂和Normant试剂与羰基化合物试剂与羰基化合物(醛、酮醛、酮)反应，生成相应的醇类的反应。反应，生成相应的醇类的反应。35药物合成缩合反应ArH+HCHOHCl/ZnCl2ArCH2Cl第一节第一节 -羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 芳香化合物用【甲醛】、【氯化氢及芳香化合物

10、用【甲醛】、【氯化氢及ZnCl2或或AlCl3或质子酸】处理或质子酸】处理时，在环上引入氯甲基的反应称为时，在环上引入氯甲基的反应称为Blanc氯甲基化反应。氯甲基化反应。HCHOHCHOH+H+H2COHArHArCH2OHHClArCH2Cl机理:(苯环上有供电子基有利于反应,因为此为亲电反应)36药物合成缩合反应COCH3OHH3COCOHClH2CCOCH3OHClH2CCH2ClHCl/ZnCl2HCHO 30HCHO 70HCl/ZnCl2位 阻 小第一节第一节 -羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 37药物合成缩合反应第一节第一节 -羟烷基、卤烷基、氨烷基化

11、反应羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 作用与意义：ArCH2Cl可转化为：ArCH2OH,ArCH2OR,ArCHO,ArCH2CN,ArCH2NH2(R2)及延长碳链ArCH2ClNaOHKCNNH3R3NArCH2OHArCHOOArCH2CNArCH2COOHH2O(H+)ArCH2NH2ArCH2NR3Cl38药物合成缩合反应CH2ClCH2CNCH2COOHHCHO/HCl/ZnCl2KCNH2OH+ArCH2ClCH2(COOC2H5)2Et2OArCH2CH(COOC2H5)2ArCH2CH2COOH -CO2水解Blanc氯甲基化反应可用于延长碳链氯甲基化反应可用于延长碳链第一节第

12、一节 -羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 作用与意义：39药物合成缩合反应第一节第一节 -羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 三三-氨烷基化反应氨烷基化反应1.Mannich反应：反应：【含有-活泼氢的醛、酮】+【甲醛】+【胺(伯胺NH2、仲胺NH或氨NH3)】反应，结果一个-活泼氢被胺甲基取代。此反应称Mannich胺甲基化反应，产物称为Mannich（曼尼奇）碱。RHNRHClRH2CNRRRH+HCHO+or苯活性氢化合物EtOH通式：含活泼氢原子的化合物有：酮、醛、羧酸、酯、腈、硝基烷、含活泼氢的炔、酚、杂环化合物、活化的芳环。应用最广的是

13、甲基酮和环酮。醛可以是：甲醛、三聚甲醛、多聚甲醛及活性大的脂肪醛和芳香醛胺可以是：仲胺、伯胺及氨40药物合成缩合反应第一节第一节 -羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 三三-氨烷基化反应氨烷基化反应1.Mannich反应反应HCHO+R2NHH2COHNR2H+CH2=NR2CCOCHCOHHCCOHHR2NCH2+CCOHR2NCH2H2CCO+H+H+H+机理：+H2O41药物合成缩合反应影响因素:1.胺:仲胺 氮上只有一个氢，反应产物单一，而 氨NH3或伯胺 NH2，产物复 杂，伯胺NH2发生两次反应。最常用二 乙胺哌啶吗啉吡咯 烷HNCH3CH2HClHNHNOH

14、N、2.含有两种-H的不对 称酮反应发生在多 取代碳上。3.，-不饱和酮的反应发 生在饱和的碳上4.酚类和 活化芳杂环，氨甲 基进入电荷密度较 高的位置第一节第一节 -羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 三三-氨烷基化反应氨烷基化反应1.Mannich反应反应42药物合成缩合反应第一节第一节 -羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 三三-氨烷基化反应氨烷基化反应1.Mannich反应：反应：用途用途制备制备C-氨甲基化产物氨甲基化产物Michael 加成的反应物加成的反应物转化转化(如亲核试剂置换如亲核试剂置换)制备多一个碳的同系物制备多一个碳的同系物

15、43药物合成缩合反应H3CCCH3OH3CCCH2CH2NHCH2OHClH3C C CH3O+HCHO+CH3NH2HClHCHO+H3CCCH2CH2OH3CCCH2CH2ON CH3NH3CCH3H3CCOONHOCH3H3CCCH3ONCH3CH3H3CCOAldol-H2O第一节第一节 -羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 三三-氨烷基化反应氨烷基化反应1.Mannich反应反应-实例：实例：3040NH(CH3)2NHHOAcNHCH2N(CH3)2+HCHO+(95%)NHCH2COOHHCl/H2ONCH2CNNaCN/H2O/EtOHNHCH2N(CH3

16、)2(70%)44药物合成缩合反应OHOCH3H3CNHH3CHClOHOCH3NH2CCH2N+2HCHO+强 极 性 供 电 基中 等 极 性 供 电 基第一节第一节 -羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 三三-氨烷基化反应氨烷基化反应1.Mannich反应反应-实例：实例：NCH3OH,CO2NCH3OCOOHCOOH+-2pH=5COOHCOOHOH2NCH3CH2CH2CHOCHO(90%)OH(CH3)2NHOHCH2N(CH3)2H2/Ni,EtOH+HCHO+OHCH3(42%)45药物合成缩合反应抗疟疾药常洛林OCH3CH2N(CH3)2+OCH2N(C

17、H3)2(H3C)2NH2COCH3+(CH2O)3+(CH3)2NH.HClH2O回流70%30%NHOHHCHONHNHOHNNCH2CH2第一节第一节 -羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 三三-氨烷基化反应氨烷基化反应1.Mannich反应反应-实例：实例：46药物合成缩合反应第一节第一节 -羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 三三-氨烷基化反应氨烷基化反应1.Mannich反应反应-Mannich反应改性聚丙烯酰胺阳离子絮凝剂反应改性聚丙烯酰胺阳离子絮凝剂：47药物合成缩合反应第一节第一节 -羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应羟烷基、卤烷基、氨烷

18、基化反应 三三-氨烷基化反应氨烷基化反应2.Pictet-Spengler四氢异喹啉类合成反应四氢异喹啉类合成反应(Mannich反应特例反应特例)：-芳基乙胺和羰基化合物在酸性溶液中缩合生成芳基乙胺和羰基化合物在酸性溶液中缩合生成1,2,3,4-四氢异喹四氢异喹啉的反应称为啉的反应称为Pictet-Spengler反应。反应。HRORONHRRORONHCRRCHORORONH248药物合成缩合反应ONaCNNH4ClCCNNH2水解CCOOHNH2+第一节第一节 -羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 三三-氨烷基化反应氨烷基化反应3.Strecker氨基酸合成反应氨基

19、酸合成反应-【醛或酮醛或酮】用用【氰化钠及氯化铵氰化钠及氯化铵】处理可一步得到处理可一步得到【-氨基腈氨基腈】，水解生成，水解生成【-氨基酸氨基酸】的反应称为的反应称为Strecker氨基酸合成反应。该反应是制备氨基酸合成反应。该反应是制备-氨基酸的方便方法氨基酸的方便方法。49药物合成缩合反应第二节 -羟烷基、-羰烷基化反应50药物合成缩合反应第第二节二节 -羟烷基、羟烷基、-羰烷基化反应羰烷基化反应 1 芳烃的芳烃的-羟烷基化羟烷基化2 活性亚甲基化合物的活性亚甲基化合物的-羟烷基化羟烷基化3 有机金属化合物的有机金属化合物的-羟烷基化羟烷基化51药物合成缩合反应CH3CH3H2CCH2O

20、+AlCl3CH3CH3CH2CH2OH第第二节二节 -羟烷基、羟烷基、-羰烷基化反应羰烷基化反应 1 芳烃的芳烃的-羟烷基化羟烷基化：在在Lewis酸酸(如如AlCl3、SnCl4等等)催化下，催化下，芳烃与环氧乙烷发生芳烃与环氧乙烷发生Friedel-Crafts反应，生成反应，生成-芳基乙醇的反应。芳基乙醇的反应。52药物合成缩合反应第第二节二节 -羟烷基、羟烷基、-羰烷基化反应羰烷基化反应 2 活性亚甲基化合物的活性亚甲基化合物的-羟烷基化：羟烷基化：活性亚甲基化合物与环氧乙活性亚甲基化合物与环氧乙烷在碱催化下发生羟乙基化反应。烷在碱催化下发生羟乙基化反应。H2C(COOC2H5)2C

21、H(COOC2H5)2CH2CH2O/EtOHC2H5OHEtONaHC COOC2H5COOC2H5CH2CH2OHOCOOC2H5O(70%)53药物合成缩合反应第第二节二节 -羟烷基、羟烷基、-羰烷基化反应羰烷基化反应 3 有机金属化合物的有机金属化合物的-羟烷基化羟烷基化2CH2CH2O1.2.C4H9MgBrH2OC4H9CH2CH2OHCHCH2OC6H51.2.H2OCH3MgIC6H5CHCH2CH3OHCHCH2OCH3(CH3)2CuLi(C2H5)2O,0CH3CHCH2CH3OH(89%)(62%)54药物合成缩合反应第第二节二节 -羟烷基、羟烷基、-羰烷基化反应羰烷基

22、化反应 1 Michael（迈克尔）加成：迈克尔）加成：活泼亚甲基化合物在碱催化作用下，与，-不饱和羰基化合物（,-不饱和酮、酯或腈）的活泼碳-碳双键的进行共轭加成称为Michael亲核亚甲基加成反应CH2=CHCOCH3+CH2(COOC2H5)2C2H5ONaC2H5OH,25CH(COOC2H5)2CH-CH2COCH3ACHC CAAH+C CAACH2AA、A、A为为-CHO,-COR,-COOR,-CONH2,-CN,-NO2,-SOR,SO2R等吸电子基团等吸电子基团55药物合成缩合反应电子给体：电子给体：活泼亚甲基化合物、烯胺、氰乙酸酯类、活泼亚甲基化合物、烯胺、氰乙酸酯类、酮

23、酸酯、硝基烷类、砜类等。酮酸酯、硝基烷类、砜类等。碳负离子接受体：碳负离子接受体：-不饱和醛、酮、酯，不饱和腈、不饱和醛、酮、酯，不饱和腈、不饱和硝基化合物以及易于消除的曼尼希碱。不饱和硝基化合物以及易于消除的曼尼希碱。碱催化剂（催化剂量为碱催化剂（催化剂量为0.1-0.30.1-0.3当量）：当量）：醇钠醇钠(钾钾)、氢氧化钠氢氧化钠(钾钾)、金属钠砂、氨基钠、氢化钠、哌啶、金属钠砂、氨基钠、氢化钠、哌啶、三乙胺、季铵碱、三乙胺、季铵碱、氨基钠、吡啶氨基钠、吡啶等。等。第第二节二节 -羟烷基、羟烷基、-羰烷基化反应羰烷基化反应 1 Michael（迈克尔）加成：迈克尔）加成：56药物合成缩合

24、反应+CH2(COOC2H5)2C2H5ONaCH(COOC2H5)2NaPhCH CH C OC2H5CH(COOC2H5)2OPhCH CH C OC2H5CH(COOC2H5)2OC2H5OHPhCH CH2COC2H5CH(COOC2H5)2OPhCH CH C OC2H5O+CH(COOC2H5)2C2H5O+第第二节二节 -羟烷基、羟烷基、-羰烷基化反应羰烷基化反应 1 Michael（迈克尔）加成迈克尔）加成机理：机理：57药物合成缩合反应第第二节二节 -羟烷基、羟烷基、-羰烷基化反应羰烷基化反应 1 Michael（迈克尔）加成主要应用：主要应用：引进三个碳原子的侧链引进三个碳

25、原子的侧链合成二环或多环不饱和酮类合成二环或多环不饱和酮类58药物合成缩合反应OCOOHOROR+H2CCHCOCH3OCH2CH2COCH3O在 取 代 基 多 的 一 侧 取 代OCH3+NHNCH3+H2CCHCOCH3O在取代基少的一侧反应第第二节二节 -羟烷基、羟烷基、-羰烷基化反应羰烷基化反应 1 Michael（迈克尔）加成-应用：不对称酮的Micheal加成59药物合成缩合反应第第二节二节 -羟烷基、羟烷基、-羰烷基化反应羰烷基化反应 1 Michael（迈克尔）加成-应用OCH2N(CH3)2OCH2CH2NO2OCH2+CH3NO2EtONaCHCNEtCEtCNCH2CH

26、2CN+CH2=CH-CNKOHCH3OH60药物合成缩合反应OOHOOOHONO2CHCH2COCH3+O2NCH=CH-COCH3130OOOH3CO+EtNEtCH3CH2CH2CCH3OOCH3CH2CH2CCH3OOCH3OH3COHOONaOEtEtOHAldoleH2O第第二节二节 -羟烷基、羟烷基、-羰烷基化反应羰烷基化反应 1 Michael（迈克尔）加成-应用61药物合成缩合反应OCH3CH2CH2COOCH3CHCNC2H5CH2CHCNKOH/MeOH9095CH5C2CNCH2CH2CN+OCH3CH2CHCOOCH3+t BuOK/t BuOH100%53%第第二节

27、二节 -羟烷基、羟烷基、-羰烷基化反应羰烷基化反应 1 Michael（迈克尔）加成-应用62药物合成缩合反应Robinson增环反应增环反应OCH3OPhH带水NHOCH3OCH2CH2COCH3KOH/CH3OHOCH3O+CH2CHCOCH36365%第第二节二节 -羟烷基、羟烷基、-羰烷基化反应羰烷基化反应 1 Michael（迈克尔）加成-应用63药物合成缩合反应第三节 亚甲基化反应64药物合成缩合反应第第三节三节 亚甲基化反应亚甲基化反应 Wittig羰基成烯反应：羰基成烯反应：醛或酮与烃代亚甲基三苯膦反应，醛、醛或酮与烃代亚甲基三苯膦反应，醛、酮分子中羰基的氧原子被烃代亚甲基所取

28、代，生成相应的酮分子中羰基的氧原子被烃代亚甲基所取代，生成相应的烯类化合物及氧化三苯膦的反应称烯类化合物及氧化三苯膦的反应称Wittig羰基成烯反应，羰基成烯反应，其其中烃代亚甲基三苯膦称为中烃代亚甲基三苯膦称为Wittig试剂。试剂。R1CR2OR3CR4PPh3R1CR2CR4R3+Witting试剂R：烷基、芳基、烷氧基、哌啶基、吗啉基等烷基、芳基、烷氧基、哌啶基、吗啉基等R1,R2,R3,R4：氢、烷基、烯基、芳基、含有各种官能团的芳基和烷基等。氢、烷基、烯基、芳基、含有各种官能团的芳基和烷基等。65药物合成缩合反应第第三节三节 亚甲基化反应亚甲基化反应 反应机理反应机理：Ph3PCR

29、4R3R1CR2OPh3PCR4R3COR2R1Ph3PCR4R3COR2R1CR4R3CR2R1+Ph3P=O66药物合成缩合反应第第三节三节 亚甲基化反应亚甲基化反应 Wittig试剂制备：试剂制备：硫和磷与碳结合时，碳带负电荷，硫或磷带正电荷彼此相邻，这种结构的化合物称为Ylide(叶立德)。由磷形成的Ylide称为磷Ylide，又称为Wittig试剂，其结构可表示如下：R3CHR4XPh3PCHR4R3XPh3PCR4R3Ph3P CR4R3Ph3P+n-BuLiRX：RBr溶剂：溶剂：Et2O 苯苯 DMF DMSO碱：碱：NaNH2 RONa n-BuLi67药物合成缩合反应第第三

30、节三节 亚甲基化反应亚甲基化反应 Wittig反应的特点：反应的特点：1 羰基被碳羰基被碳-碳双键代替形成立体专一性的烯类碳双键代替形成立体专一性的烯类2 和和-不饱和醛或酮反应，一般不发生不饱和醛或酮反应，一般不发生1,4-加成，可利用此性加成，可利用此性质来合成共轭多烯化合物，如叶红素、维生素质来合成共轭多烯化合物，如叶红素、维生素A等的合成等的合成3 合成的双键能位于在能量不利的位置合成的双键能位于在能量不利的位置68药物合成缩合反应第第三节三节 亚甲基化反应亚甲基化反应 应用（增长碳链）应用（增长碳链）：CH3OCH3CH2+Ph3P=CH2DMSO莰 酮CHOCOOEtPh3PCOO

31、Et+Ph3PCHCH2CH2CH2CPhPhDMSO88%O69药物合成缩合反应OCHOCH3CHO+Ph3P=CHOCH3H2OH+金 刚利 用 此 结 构 可 制 醛醚水解O+Ph3PCHCOEtO位阻大,不反应第第三节三节 亚甲基化反应亚甲基化反应 应用（增长碳链）应用（增长碳链）：70药物合成缩合反应第第三节三节 亚甲基化反应亚甲基化反应-位的亚甲基化位的亚甲基化1 Knoevenagal活性亚甲基化合物的亚甲基化活性亚甲基化合物的亚甲基化反应反应2 Stobbe反应反应3 Perkin反应反应4 Erlenmeyer-Plchl反应反应71药物合成缩合反应H2CXYR1CR2OR1

32、CR2CYX+B：+H2O【含含活泼亚甲基活泼亚甲基的化合物的化合物】+【醛或酮醛或酮】+在在【弱碱性催化剂弱碱性催化剂(氨、伯胺、仲胺、吡啶、氨、伯胺、仲胺、吡啶、哌啶、二乙胺、氢氧化钠哌啶、二乙胺、氢氧化钠等有机等有机碱碱)】存在下存在下缩合得到缩合得到【，-不饱和化合物不饱和化合物】。第第三节三节 亚甲基化反应亚甲基化反应-位的亚甲基化位的亚甲基化 1 活性亚甲基化合物的亚甲基化反应（活性亚甲基化合物的亚甲基化反应（Knoevenagel）72药物合成缩合反应位阻影响：醛比酮好，位阻小的酮比位阻大的酮好位阻影响：醛比酮好，位阻小的酮比位阻大的酮好第第三节三节 亚甲基化反应亚甲基化反应-位

33、的亚甲基化位的亚甲基化 1 活性亚甲基化合物的亚甲基化（活性亚甲基化合物的亚甲基化（Knoevenagel）H2CCNCNOCH3CHOH3CCH3CCCNCN(H3C)3CCH3CCCNCN+CH3CCH3(CH3)3CCH3H2NCH2CH2COOHPhH/H3COHCCCNCN92%48%98%OO74药物合成缩合反应第第三节三节 亚甲基化反应亚甲基化反应-位的亚甲基化位的亚甲基化 1 活性亚甲基化合物的亚甲基化（活性亚甲基化合物的亚甲基化（Knoevenagel）活性稍弱于，例如：H2CCOOEtCOOEtCH3CCH2COEtOO，OHCHOH2CCOOEtCOOEtOHHCCCOO

34、EtCOOEtOOCOOEt+NHEtOH酯化反应NH2CHOOMeMeONH2HCOMeMeOCCCOOEtCH3OOMeMeONCH3COOEt+NH制备喹啉的一种方法CH3CCH2COEtOO75药物合成缩合反应第第三节三节 亚甲基化反应亚甲基化反应-位的亚甲基化位的亚甲基化 1 活性亚甲基化合物的亚甲基化（活性亚甲基化合物的亚甲基化（Knoevenagel）用醇钠强碱作催化剂，例如：CH2CNCHOHCCCNPh+PhCH2CNEtONa76药物合成缩合反应丙二酸与醛的自行缩合物受热即自行脱羧，丙二酸与醛的自行缩合物受热即自行脱羧，是合成是合成，-不饱和酸的较好方法之一，例如：不饱和酸

35、的较好方法之一，例如：CHO+CH2(COOH)2CH=CHCOOH第第三节三节 亚甲基化反应亚甲基化反应-位的亚甲基化位的亚甲基化 1 活性亚甲基化合物的亚甲基化（活性亚甲基化合物的亚甲基化（Knoevenagel）77药物合成缩合反应第四节第四节 、-环氧烷基化环氧烷基化 （DarzensDarzens反应）反应）78药物合成缩合反应第第四节四节 、-环氧烷基化环氧烷基化DarzensDarzens缩水甘油酸酯的合成反应：缩水甘油酸酯的合成反应：【醛或酮醛或酮】在强碱（醇钠、醇在强碱（醇钠、醇钾、氨基钠等）作用下，和钾、氨基钠等）作用下，和【-卤代羧酸酯卤代羧酸酯】缩合，生成缩合，生成【,

36、-,-环氧羧酸酯环氧羧酸酯(缩水甘油酸酯缩水甘油酸酯)】的反应。的反应。R1CR2OR1CR2HCOCOOEt+EtONaClCH2COOEt通式：(R1、R2最好有一个是芳基或是 )OCR(H)ORCOOCHC2H5RXEtONaCOOCC2H5RCR(H)OR79药物合成缩合反应本反应适用于脂肪族、脂环族、芳香族杂环、，-不饱和醛或酮。但脂肪醛的反应产率较低。含-活泼氢的其他化合物，如-卤代醛、-卤代酮、-卤代酰胺等也能与醛或酮发生类似反应，例如：C6H5CH+C6H5CCH2ClOOEtOKEtOHC6H5CHCC6H5OOCH第第四节四节 、-环氧烷基化环氧烷基化DarzensDarz

37、ens缩水甘油酸酯的合成反应：缩水甘油酸酯的合成反应：80药物合成缩合反应ClCH2COOEtClCHCOOEtEtONaR1CR2OR1CR2HCOCOOEtClR1CR2HCOCOOEt+-Cl机理：第第四节四节 、-环氧烷基化环氧烷基化DarzensDarzens缩水甘油酸酯的合成反应：缩水甘油酸酯的合成反应：81药物合成缩合反应+ROHNaXC CRRR2OCOOC2H5+RONaR2CHCOOC2H5XC ORRCHRRC R2OCO2C CRRR2OCOOH水解第第四节四节 、-环氧烷基化环氧烷基化DarzensDarzens缩水甘油酸酯的合成反应缩水甘油酸酯的合成反应-应用应用：

38、82药物合成缩合反应COCH3H3COCH3COHCCH3OCOOEtClCH2COOEtCHH3COCHOCH3NaOHH+HCH3COCOOHCH3奈普生SeO2(H3C)2HCH2C+COCH3ClCH2COOEtCH32CHCH2H3CCHOCOOEtt-PrONaCHCH3CHOH2CCHH3CH3CB/H2OH+-CO2布洛芬中间体第第四节四节 、-环氧烷基化环氧烷基化DarzensDarzens缩水甘油酸酯的合成反应缩水甘油酸酯的合成反应-实例实例：83药物合成缩合反应第五节第五节 环加成反应环加成反应84药物合成缩合反应第第五节五节 环加成反应环加成反应含有一个活泼的双键或叁键

39、的烯含有一个活泼的双键或叁键的烯或炔类】或炔类】和和【二烯或多烯共轭体系】【二烯或多烯共轭体系】发生发生【1,4-加成】加成】，形成，形成【六【六元环状化合物】元环状化合物】的反应。该反应易进行且反应速度快，应用范围广，的反应。该反应易进行且反应速度快，应用范围广，是合成环状化合物的重要方法是合成环状化合物的重要方法。HCHCCH2CH2+CH2CH2CH2HCHCCH2CH2CH2是 六 个 电 子 参 与 的 4+2环 加 成 协 同 反 应双 烯 体二 烯共 轭 二 烯亲 二 烯亲 双 烯 体85药物合成缩合反应第第五节五节 环加成反应环加成反应RR1+R1R86药物合成缩合反应HHPhPh+OOOCCOOHHPhPhHHO第第五节五节 环加成反应环加成反应87药物合成缩合反应HHHHOOO+OOO+第第五节五节 环加成反应环加成反应