1、药物性肝病温州医科大学附属第二医院温州医科大学附属第二医院消化内科消化内科 林李淼林李淼概述Drug induced liver injury，DILI 指使用一种或多种药物后，由药物或其代谢产物引起的肝脏损伤。年发病率1-10/10万人常见药物：抗菌药物、解热镇痛药、抗结核药等311001100种以上的药物明确种以上的药物明确可以导致药物性肝病可以导致药物性肝病中草药同样可以导致中草药同样可以导致严重的药物性肝病严重的药物性肝病4引起肝损害的药物肝损害构成比（%）西药55中草药45203例药物性肝损害的相关药物肝损害构成比(%)抗生素（包括抗真菌药）降血糖类药抗甲亢药解热镇痛药（包括抗风湿）
2、抗结核类镇静、抗惊厥类抗肿瘤药心血管药其他24.117.011.69.88.97.16.36.38.9病因和发病机制中毒性：可中毒性：可预测性，预测性，直接毒性，剂量依赖，直接毒性，剂量依赖， 可复制可复制特异体质性：不可预测性，非剂量依赖，特异体质性：不可预测性，非剂量依赖， 不可复制不可复制过敏性过敏性( (免疫特异体质免疫特异体质):):可伴过敏症状可伴过敏症状代谢代谢性性( (代谢代谢特异体质特异体质):):与药酶与药酶遗传多态性遗传多态性相相关关药物主要作用于肝脏细胞的细胞膜、肝小管、内质网、囊泡、线粒体等部位，或通过诱导细胞的凋亡，从而导致肝损伤Lee WM. N Engl J M
3、ed 2003;349:474-85.代谢异常CYP450酶活性降低或消失CYP450酶激活产生的亲电子和自由基代谢物与大分子物质结合，产生毒性机体针对CYP450中间代谢物与蛋白质、DNA所组成的复合物产生抗体线粒体损伤线粒体膜通透性改变或破裂破坏线粒体的氧化磷酸化，干扰线粒体呼吸链，抑制ATP 合成抑制线粒体脂肪酸氧化药物代谢产物引起线粒体DNA损伤免疫损伤药物及代谢产物激活肝内天然免疫细胞，释放大量的炎性介质，引起肝损伤通过获得性免疫反应引起肝组织损伤遗传因素CYP450酶及HLA抗原的遗传多态性细胞因子IL-10、IL-14、TNFa的遗传多态性临床分型急性药物性肝病：最常见，3个月急
4、性药物性肝病肝细胞损伤型：ALT上升至正常上限的2倍，或ALT/ALP5；常于停药后12月恢复正常；组织学特征为肝细胞坏死斑汇管区嗜酸性粒细胞、淋巴细胞浸润胆汁淤积型：ALP2倍正常值上限，或ALT/ALP2，组织学特征为毛细胆管型胆汁淤积。混合型：ALT和ALP均2倍上限，ALT/ALP比值25慢性药物性肝病包括：慢性肝炎、脂肪肝、磷脂沉积症、肝纤维化及肝硬化、胆汁淤积、硬化性胆管炎、肉芽肿性病变和肿瘤等。实验室及辅助检查实验室检查： ALT和AST 胆红素 ALP和?-GT影像学检查： B超、CT肝组织活检诊断及鉴别诊断根据用药史、停药后的恢复情况、再用药时的反应、肝细胞损伤及胆汁淤积的证据。RUCAM评分系统治疗治疗原则：停用和防止再使用导致肝损伤的相关药物，早起清除和排泄体内药物，并尽可能避免使用药理作用或化学结构相同或相似的药物，其次是对已存在肝损伤或肝衰竭患者进行对症支持治疗治疗还原性谷胱甘肽（GSH）甘草类药物多烯磷脂酰胆碱S-腺苷蛋氨酸熊去氧胆酸（UDCA）人工肝治疗肝移植预后多数预后好肝损伤严重预后差病死率：肝细胞型12.7%，胆汁淤积型7.8%，混合型2.4%预防有药物过敏史或过敏体质者、肝肾功能障碍者、新生儿及营养障碍者注意药物的选择和剂量尽量避免使用具有潜在肝毒性的药物加强对新药治疗时不良反应的检测
