1、TNBC晚期三阴性乳腺癌研究进展沈霜 101TNBC流行病学特征02TNBC生物学特征03TNBC治疗亚型04 TNBC （晚期）全身治疗目 录2TNBC定义三阴性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）作为一种雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体 2（Her-2）均阴性表达的临床亚型，占乳腺癌所有类型的 15% 20%TNBC具有独特的流行病学及生物学特征以及目前缺乏良好而特异的治疗手段，被医学界普遍认定为乳腺癌治疗道路上的顽石，但也同时成为乳腺癌领域的一大研究热点。MORAN M S.Radiation therapy in th
2、e locoregional treatment of triple-negative breast cancerJ.Lancet Oncol，2015，16（3）：e113-122.DOI：10.1016/S1470-2045（14）71104-0.301流行病学特征4流行病学特征风险因素：早期妊娠、多胎以及缺乏母乳喂养发病年龄较小组织学分级较高多为级以上具侵袭性且早期复发转移风险更高远处转移风险在第 3 年达到高峰 脑转移独立危险因素TNBC 脑转移较其他亚型发生早TNBC 总体相对于非 TNBC 预后差502生物学特征6生物学特征TNBC 是通过免疫组织化学染色区分而产生的一种临床亚型，
3、但其本质是不同基因表达谱组成的异质性群体，生物学特征十分复杂。大部分 TNBC 为浸润性导管癌，少数为罕见的组织学亚型，如髓样癌、腺样囊性癌等7生物学特征基底样型 1（BL1 ）基底样型 2（BL2 ）间叶细胞型（M）雄激素受体型（LAR）基于基因表达谱分析的多个 TNBC 分子分型基底样型（约80%）非基底样型（约20%）803相关治疗亚型9相关治疗亚型TNBC 分子分型的临床意义还未被前瞻性研究定义，但可以通过一些影像学及组织学特征来定义一些潜在的 TNBC 治疗相关亚型10相关治疗亚型30%20%10%BRCA-1/2 胚系突变肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）富集型雄激素受体（AR）阳性11
4、相关治疗亚型对铂类及聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂治疗更加敏感BRCA-1/2 胚系突变TNBC 中 BRCA 胚系突变率较高，即使没有明显的乳腺癌家族史，60 岁的 TNBC 患者仍建议BRCA 胚系突变的筛查约 80% 的 BRCA-1 胚系突变乳腺癌为TNBC，约50%的BRCA-2胚系突变乳腺癌为TNBC12相关治疗亚型使 TNBC 成为免疫治疗最具吸引力的目标之一肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）富集型大约 70% 的 TNBC 在间质中存在超过 20% 的 TILs，间质中的 TILs 越多，预后越好与 ER 阳性乳腺癌相比，TNBC 中 TILs 和免疫检查点分子表达水平更高
5、13相关治疗亚型AR 阳性 TNBC 具有部分ER 阳性乳腺癌的特征，包括几种雌激素调节基因的表达及频繁的 PIK3CA 突变雄激素受体（AR）阳性雄激素受体（AR）阳性 TNBC 约占所有 TNBC 的 10%，在这一亚型中 AR 相关 DNA 及蛋白存在较高表达常进展较慢，已有研究表明 AR 阳性 TNBC 显示出了对 AR 拮抗剂较佳的反应性1404（晚期）全身治疗15TNBC全身治疗化疗靶向治疗免疫治疗16化学治疗化疗作为现阶段唯一被批准的全身治疗手段，是晚期 TNBC 治疗的重要方法。合理筛选现存数量有限的化疗药物、必要时积极采用联合化疗对改善晚期 TNBC 预后尤为重要17铂类纳米
6、清蛋白结合型紫杉醇（Nab-P)艾日布林（eribulin）伊沙匹隆（ixempra）TNBC全身治疗18铂类英国TNT 试验相关数据一项针对转移性或复发性局部晚期TNBC或BRCA1 / 2突变相关乳腺癌女性的随机III期试验43 例存在 BRCA 胚系突变的患者中，卡铂相比单药多西他赛，带来了更高的 ORR（63% 与 38%，P=0.03）和更长的 PFS（6.8 个月与 3.1 个月）化疗药物试验结论BRCA 胚系突变 TNBC 患者对铂类治疗更敏感TUTT A，ELLIS P，KILBURN L，et al.Abstract S3-01：the TNT trial：a randomi
7、zed phase trial of carboplatin （C） compared with docetaxel （D） for patients with metastatic or recurrent locally advanced triple negative or BRCA1/2 breast cancer （CRUK/07/012） J.Cancer Research，2015，75（9 Supplement）：S3-01.DOI：10.1158/1538-7445.SABCS14-S3-01.19纳米清蛋白结合型 紫杉醇（Nab-P）tnAcity 试验相关数据Nab-P
8、联合铂类治疗的中位 PFS 明显长于其他两组（Nab-P联合吉西他滨，吉西他滨联合铂类）期研究数据显示，Nab-P 联合铂类治疗的中位 PFS 为 7.4 个月，明显长于其他两组（Nab-P联合吉西他滨为 5.4 个月，吉西他滨联合铂类为 6.0 个月）化疗药物试验结论一项针对 mTNBC 的随机、 / 期试验，对比 Nab-P 联合铂类、Nab-P 联合吉西他滨、吉西他滨联合铂类这 3 种一线方案治疗 mTNBC 的疗效和安全性YARDLEY D A，BRUFSKY A，COLEMAN R E，et al.TnAcity：a phase / trial of weekly nab-pacli
9、taxel （nab-P） plus gemcitabine （gem） or carboplatin （carbo） versus gem/carbo as first-line treatment for metastatic triple-negative breast cancer （mTNBC）J.Neurology，2014，82（9 Supplement）：P7-186.20艾日布林（eribulin）药物机理相关数据NTWELVES 等的一项期随机试验入组了之前至少接受过二线化疗方案的 TNBC 患者，证明艾日布林提高了患者的生存率KAUFMAN 等研究的期开放性随机试验纳入了
10、 284 例之前接受过包括蒽环、紫杉类三线以内化疗方案的 TNBC 患者，其对比了艾日布林与卡培他滨的疗效，表明艾日布林带来了更长的中位 OS（14.4 个月与 9.4 个月）化疗药物相关数据通过直接与微管蛋白结合抑制肿瘤细胞有丝分裂从而达到抗癌作用KAUFMAN P A，AWADA A，TWELVES C，et al.Phase open_x0002_label randomized study of eribulin mesylate versus capecitabine in patients with locally advanced or metastatic breast can
11、cer previously treated with an anthracycline and a taxaneJ.J Clin Oncol，2011，33（6）：594-601.DOI：10.1200/JCO.2013.52.4892.21伊沙匹隆（ixempra）药物机理回顾性研究显示，伊沙匹隆联合卡培他滨治疗蒽环、紫杉类耐药的 mTNBC 较卡培他滨单药治疗效果更佳（ORR 为 31%与 15%，PFS 为 4.2 个月与 1.7 个月，OS 有增长趋势）化疗药物相关数据一种埃坡霉素类抗肿瘤化疗新药，其与紫杉醇类似，具有微管蛋白聚合和抑制微管解聚的活性PEREZ E A，PATEL T
12、，MORENO-ASPITIA A.Efficacy of ixabepilone in ER/PR/HER2-negative （triple-negative） breast cancerJ.Breast Cancer Res Treat，2010，121（2）：261-271.DOI：10.1007/s10549-010-0824-0.22靶向治疗虽然化疗对 TNBC 治疗较为有效，但其晚期的敏感性会有所下降，且晚期化疗效果通常持续短暂并伴随着相当大的毒副作用，因此新的靶向治疗对于晚期 TNBC 是迫切需要的，许多国内外研究人员也致力于研发用于晚期TNBC 治疗的靶向药物23PARP抑制
13、剂药物机理相关数据PARP 是一种与细胞内 DNA 修复有关的酶，在无 BRCA的细胞中若抑制 PARP，DNA 的单链断裂将无法修复。在伴有 BRCA-1/2 胚系突变的晚期 TNBC 中应用PARP 抑制剂可诱导肿瘤细胞凋亡2016 年 SABCS 会议上报道的期 BROCADE 试验分析了 veliparib 与紫杉醇及卡铂联合治疗 BRCA-1/2 胚系突变 mTNBC 患者的疗效及耐受性，与单纯化疗组相比 veliparib 联合化疗组的 ORR 明显提高（77.8% 与 61.3%），PFS 与 OS 有增长趋势，期随机研究正在进行中。靶向药物相关数据在乳腺癌领域中研究最为广泛的
14、PARP 抑制剂为奥拉帕尼（olaparib），KAUFMAN 等研究了奥拉帕尼治疗 298 例 BRCA-1/2 胚系突变乳腺癌患者的效果，试验入组了 62 例晚期乳腺癌患者，30 例 ER 阴性晚期乳腺癌患者缓解率为 13.3%KAUFMAN B，SHAPIRA-FROMMER R，SCHMUTZLER R K，et al.Olaparib monotherapy in patients with advanced cancer and a germline BRCA1/2 mutationJ.J Clin Oncol，2015，33（3）：244-250.DOI：10.1200/JCO.
15、2014.56.2728.24血管内皮生长因子受体（VEGFR）抑制剂药物机理相关数据结合毒副作用以及成本效益的考量，其在乳腺癌治疗方面尚未在我国得到批准，贝伐单抗在晚期 TNBC 治疗中的地位仍需大规模临床试验数据进一步确立 3项临床研究（E2100、AVADO、RIBBON-1）的荟萃分析结果显示，贝伐单抗联合化疗在转移性乳腺癌一线治疗中可延长 PFS，但没有延长 OS靶向药物相关不足通过抑制肿瘤血管的形成从而阻碍肿瘤的生长，发挥治疗作用MILES D W，DI RAS V，CORT S J，et al.First-line bevacizumab in combination with
16、chemotherapy for HER2-negative metastatic breast cancer：pooled and subgroup analyses of data from 2447 patientsJ.Ann Oncol，2013，24（11）：2773-2780.DOI：10.1093/annonc/mdt276.25内分泌治疗内分泌治疗是乳腺癌全身治疗的重要手段，在激素受体阳性乳腺癌的治疗中地位及价值不亚于手术和化疗。经典的内分泌治疗对于 TNBC 无用武之地，但 AR 拮抗剂在 AR 阳性 TNBC 患者中却能成为一种有效的内分泌治疗手段。26AR （雄激素受体）
17、拮抗剂相关数据相关数据恩扎鲁胺已被美国食品与药品监督管理局（FDA）批准用于前列腺癌的治疗，是一个存在许多效用机制的有效的 AR 拮抗剂 MDV3100-11期试验研究了 AR 阳性 TNBC 患者接受 AR 拮抗剂恩扎鲁胺治疗的疗效，试验中75 例患者是更为年轻的晚期 TNBC 女性患者，中位无病生存期（DFS）为 2 年，16周 CBR 为 35%，主要研究终点 24 周 CBR 为 29%，中位 PFS约为 15 周内分泌治疗药物药物前景期临床试验 TBCRC011 将 AR 拮抗剂比卡鲁胺应用于 26 例 AR 阳性mTNBC 患者，在用药的第 24周，临床获益率（CBR）为 19%，
18、中位 PFS 为 12 周GUCALP A，TOLANEY S，ISAKOFF S J，et al.Phase trial of bicalutamide in patients with androgen receptor positive，estrogen receptor-negative metastatic breast cancerJ.Clin Cancer Res，2013，19（19）：5505-5512.DOI：10.1158/1078-0432.CCR-12-3327.27免疫治疗当下抗肿瘤免疫治疗的研究炙手可热，其在肺癌等领域取得了令人欣喜的成绩。乳腺癌领域免疫治疗也同样
19、得到了关注，相关临床研究也正在开展。28程序性死亡受体 PD-L1抑制剂药物机理相关数据程序性死亡受体 1（PD-1）是一种在人体中十分重要的免疫抑制分子。T淋巴细胞表面的 PD-1 受体和肿瘤细胞表面的 PD-L1 结合，T 淋巴细胞便会失去攻击肿瘤细胞的能力。PD-1 及 PD-L1，T 淋巴细胞受到的禁锢会被解除，从而可以保证 T 淋巴细胞全力进攻肿瘤细胞2016 年 SABCS 大会上， b 期KEYNOTE-012 TNBC 队列的数据显示27 例患者的中位 PFS 为 1.9，12 个月的 PFS 率为 15.0%；中位 OS 达到 10.2个月，12 个月的 OS率为 41.1%
20、。5 例从 pembrolizumab 治疗获益的患者中有 3 例持续获益。免疫治疗药物相关数据2015 年 SABCS 大会上报道的 GP28328 b 期临床研究，疗效队列中有 24 例晚期 TNBC 患者接受了 PD-L1抑制剂 联合清蛋白紫杉醇治疗，其中一线治疗ORR 为 46%，二、三线治疗 ORR 分别为 22% 及 40%ADAMS S，DIAMOND J R，HAM ILTON E P，et al.Phase b trial of atezolizumab in combination with nab-paclitaxel in patients with metastatic triple-negative breast cancer （mTNBC）J/OL.J Clin Oncol，2016，34（15 supp1）：1009.29展望0102TNBC 作为目前乳腺癌治疗中最为棘手的特殊亚型本身又由多个不同的亚型组成，对其分类治疗机遇与挑战并存，改善晚期 TNBC 患者生存更是任重道远。 随着对 TNBC 分子病理学、免疫学研究的深入细化以及对其晚期治疗方法的不断探索，终将获得晚期TNBC 标准、有效的个体化治疗方案，为晚期 TNBC 患者带来福音。30沈霜谢谢各位老师聆听31
