1、 第十章第十章 制药工业的微生物控制制药工业的微生物控制第第1 1节节 制药工业中的微生物污染制药工业中的微生物污染第第2 2节节 制药工业中的消毒与灭菌制药工业中的消毒与灭菌第第3 3节节 制药工业中常用灭菌法验证制药工业中常用灭菌法验证 （略）（略）生产过程生产过程厂房和设备厂房和设备原辅料原辅料成品成品水水空气空气工艺流程工艺流程人员人员包装包装药物生产过程中可能产生的微生物污染的环节药物生产过程中可能产生的微生物污染的环节 (1) (1) 空气洁净级别：空气洁净级别： A A、B B、C C、D D四级四级1 1、空气、空气一、药物中微生物污染来源及其一、药物中微生物污染来源及其 控制
2、方法控制方法悬浮粒子悬浮粒子微生物微生物监测监测静态静态动态动态浮游菌浮游菌沉降菌沉降菌表面微生物表面微生物洁净度洁净度级别级别悬浮粒子最大允许数悬浮粒子最大允许数/ /立方米立方米静态静态动态动态0.5m0.5m5.0m5.0m0.5m0.5m 5.0m5.0mA A级级3520352020203520352020 20 B B级级35203520292935200035200029002900C C级级352000352000290029002900029000D D级级2900029000不作不作规定规定不作不作规定规定各级别空气悬浮粒子的标准各级别空气悬浮粒子的标准 悬浮粒子检测器悬浮
3、粒子检测器洁净区微生物监测的动态标准洁净区微生物监测的动态标准洁净洁净度级度级别别浮游菌浮游菌3 3沉降菌沉降菌( (90)90) /4 /4小时小时表面微生物表面微生物接触接触( (55)55) / /碟碟5 5指手套指手套手套手套A A级级 1 1 1 1 1 1 1 1B B级级10105 55 55 5C C级级10010050502525D D级级2002001001005050要求最高要求最高浮游菌采集器浮游菌采集器浮游菌采集器浮游菌采集器 过滤法过滤法 紫外线紫外线 化学消毒法：甲醛、戊二醛、丙化学消毒法：甲醛、戊二醛、丙 二醇、臭氧、过氧乙酸、乳酸、二醇、臭氧、过氧乙酸、乳酸、
4、 过氧化氢气体、环氧乙烷等过氧化氢气体、环氧乙烷等(2)(2)空气卫生控制方法空气卫生控制方法u口服液体和固体口服液体和固体u腔道用药（含直肠用药）腔道用药（含直肠用药）u表皮外用药品表皮外用药品以上药品生产的暴露工序区域以上药品生产的暴露工序区域及其直接接触药品的包装材料及其直接接触药品的包装材料最终处理的暴露工序区域，应最终处理的暴露工序区域，应在在D D级洁净区进行级洁净区进行 （3 3）药品的生产操作环境洁净级别）药品的生产操作环境洁净级别u无菌药品的生产操作环境 洁净度级别最终灭菌产品生产操作示例C级背景下的局部A级高污染风险的产品灌装(或灌封)C级1.产品灌装(或灌封)2.高污染风
5、险产品的配制和过滤3.眼用制剂、无菌软膏剂、无菌混悬剂等的配制、灌装(或灌封)4.直接接触药品的包装材料和器具最终清洗后的处理D级1.轧盖2.灌装前物料的准备3.产品配制(指浓配或采用密闭系统的配制)和过滤4.直接接触药品的包材和器具的终洗2 2、制药用水、制药用水（1 1）种类、适用范围及卫生标准）种类、适用范围及卫生标准 饮用水饮用水 纯化水纯化水 注射用水注射用水 灭菌注射用水灭菌注射用水 饮用水饮用水天然水经净化处理，符合国家天然水经净化处理，符合国家生活饮用水卫生标准生活饮用水卫生标准。u细菌总数细菌总数100100个个l卫生标准卫生标准u药材净制时的漂洗药材净制时的漂洗u制药用具的
6、粗洗制药用具的粗洗u药材的提取溶剂药材的提取溶剂l适用范围适用范围l制法：制法：总大肠菌群总大肠菌群耐热大肠菌群耐热大肠菌群大肠埃希菌大肠埃希菌u每每100ml100ml水中不得检出水中不得检出 纯化水纯化水 : :饮用水经蒸馏法、离子交换法、饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其它适宜方法制得反渗透法或其它适宜方法制得: :细菌、霉菌和酵母菌细菌、霉菌和酵母菌 总数总数100100个个l卫生标准卫生标准u配制普通药物制剂的溶剂配制普通药物制剂的溶剂u试验用水试验用水u灭菌制剂所用药材的提取溶剂灭菌制剂所用药材的提取溶剂u非灭菌制剂用器具的精洗用水非灭菌制剂用器具的精洗用水 l适用范围适用范
7、围l制法制法纯化水制备纯化水制备机械机械过滤器过滤器活性炭活性炭过滤器过滤器5m 精密精密过滤器过滤器一级一级反渗透反渗透二级二级反渗透反渗透紫外线紫外线消毒器消毒器0.22m 微滤微滤原水原水用水点用水点 注射用水注射用水:纯化水经蒸馏所得纯化水经蒸馏所得u细菌、霉菌和酵母菌总数细菌、霉菌和酵母菌总数1010个个/100/100u细菌内毒素检查细菌内毒素检查: :u 内毒素量应内毒素量应0.25 0.25 l卫生标准卫生标准u配制注射剂用的溶剂或稀释剂配制注射剂用的溶剂或稀释剂u配制滴眼剂的溶剂配制滴眼剂的溶剂u注射用容器的精洗注射用容器的精洗 l适用范围适用范围l制法制法灭菌注射用水灭菌注
8、射用水: :注射用水经灭菌所得注射用水经灭菌所得 u无菌检查无菌检查 u细菌内毒素检查细菌内毒素检查:u 内毒素量应内毒素量应0.25 l卫生标准卫生标准u注射用无菌粉末的溶剂注射用无菌粉末的溶剂u注射剂的稀释剂注射剂的稀释剂 l适用范围适用范围l制法制法（2 2）制药用水的卫生控制）制药用水的卫生控制 热力灭菌法热力灭菌法 过滤法过滤法 紫外线紫外线化学消毒法化学消毒法制药用纯化水设备制药用纯化水设备 水水供水设备供水设备3 3、厂房建筑物和制药设备、厂房建筑物和制药设备（1 1）厂房建筑：选址、厂区规划、）厂房建筑：选址、厂区规划、 设施、车间表面设施、车间表面（2 2）制药设备：材料、结
9、构、清洁）制药设备：材料、结构、清洁洁净区的内表面（墙壁、地面、天棚）洁净区的内表面（墙壁、地面、天棚）应当平整光滑、无裂缝、接口严密、应当平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，避免积尘，便于有效无颗粒物脱落，避免积尘，便于有效清洁，必要时应当进行消毒。清洁，必要时应当进行消毒。药厂外景药厂外景药厂车间药厂车间振荡筛振荡筛/ /震动筛震动筛 压片机压片机糖衣机糖衣机胶囊填充机胶囊填充机 热力灭菌：高压蒸汽灭菌、干烤法热力灭菌：高压蒸汽灭菌、干烤法 紫外线紫外线 化学消毒法：甲醛、戊二醛、丙二化学消毒法：甲醛、戊二醛、丙二 醇、臭氧、过氧乙酸、乳酸、醇、臭氧、过氧乙酸、乳酸、 新洁尔灭、过氧
10、化氢气体、环新洁尔灭、过氧化氢气体、环 氧乙烷等氧乙烷等（3 3）卫生控制方法）卫生控制方法4 4、药物原辅料、包装材料、药物原辅料、包装材料（1 1）原辅料）原辅料 来源来源 卫生学检查卫生学检查: :无菌检查和微生物限度无菌检查和微生物限度检查检查 采用适宜方法消毒灭菌采用适宜方法消毒灭菌 存放条件存放条件 无无菌菌原原料料 非非无无菌菌原原料料 （2 2）包装材料）包装材料 包装用容器包装用容器 包装纸包装纸 运输纸箱运输纸箱 （3 3）控制方法：）控制方法： 植物来源中药原料：洗净、晾干、植物来源中药原料：洗净、晾干、 烘烤、辐射、微波烘烤、辐射、微波 化学合成药物：干热、湿热化学合成
11、药物：干热、湿热中药提取物：耐高温的用高压或流中药提取物：耐高温的用高压或流 通蒸气、微波；不耐高温的用过通蒸气、微波；不耐高温的用过 滤除菌法滤除菌法 生化药物原料：过滤除菌、环氧乙生化药物原料：过滤除菌、环氧乙烷烷 包装材料：高压蒸汽灭菌、干热、包装材料：高压蒸汽灭菌、干热、 辐射、超声波、臭氧、环氧乙烷辐射、超声波、臭氧、环氧乙烷制药微波烘干杀菌设备制药微波烘干杀菌设备5 5、操作人员与工艺、操作人员与工艺（1 1）操作人员）操作人员 建立生产人员健康档案建立生产人员健康档案 患有传染病、皮肤病以及皮肤有伤患有传染病、皮肤病以及皮肤有伤口者，不得进入生物制品生产区进口者，不得进入生物制品
12、生产区进行操作或质量检验。行操作或质量检验。 培养良好的个人卫生习惯培养良好的个人卫生习惯 洁净区生产人员要求洁净区生产人员要求人数：少而精人数：少而精规范更衣规范更衣消毒双手消毒双手（2 2）生产工艺）生产工艺 注意个人卫生注意个人卫生 规范着装规范着装 皮肤消毒：乙醇、新洁尔灭等皮肤消毒：乙醇、新洁尔灭等（3 3） 控制方法控制方法（1 1）热力灭菌：干热灭菌对耐热固体、）热力灭菌：干热灭菌对耐热固体、 半固体制剂；高压蒸汽灭菌对耐半固体制剂；高压蒸汽灭菌对耐 热输液；蒸汽灭菌法对小容量注热输液；蒸汽灭菌法对小容量注 射剂、口服液射剂、口服液（2 2）过滤除菌法：对不耐热制剂，如生）过滤除
13、菌法：对不耐热制剂，如生 物制品物制品（3 3）辐射法：用途广泛，尤其对不耐）辐射法：用途广泛，尤其对不耐 热制剂热制剂（4 4）防腐剂：苯甲酸、山梨酸、硫柳汞等）防腐剂：苯甲酸、山梨酸、硫柳汞等6 6、药剂微生物控制方法：、药剂微生物控制方法：工业生产分发酵阶段和提取阶段两过程：工业生产分发酵阶段和提取阶段两过程：发酵阶段：菌种发酵阶段：菌种孢子制备孢子制备种子制备种子制备 发酵（生物过程，上游）发酵（生物过程，上游）提取阶段：发酵液预处理提取阶段：发酵液预处理提取和精制提取和精制 成品检验成品检验成品包装。成品包装。 （化学过程，下游）（化学过程，下游）补充：补充：7 7、微生物发酵灭菌、
14、微生物发酵灭菌（1 1）微生物发酵的一般工艺）微生物发酵的一般工艺发酵阶段（上游）提取阶段（下游）发酵阶段发酵阶段（2 2）发酵过程的微生物污染）发酵过程的微生物污染杂菌：除生产菌外的任何微生物杂菌：除生产菌外的任何微生物 （包括噬菌体）。（包括噬菌体）。污染：感染杂菌的发酵体系。污染：感染杂菌的发酵体系。染菌的原因染菌的原因设备、管道、阀门漏损或灭菌不彻底设备、管道、阀门漏损或灭菌不彻底培养基灭菌不彻底培养基灭菌不彻底空气净化不好空气净化不好局部空间灭菌不彻底局部空间灭菌不彻底无菌操作不严或菌种不纯等无菌操作不严或菌种不纯等（3 3）发酵过程的微生物控制）发酵过程的微生物控制培养基的灭菌培养
15、基的灭菌l耐高温：湿热灭菌耐高温：湿热灭菌l不耐热：滤过除菌法不耐热：滤过除菌法u分批灭菌操作（实罐灭菌）分批灭菌操作（实罐灭菌）u连续灭菌操作（连消）连续灭菌操作（连消）空气的除菌方法空气的除菌方法发酵空气的标准：连续一定流量的发酵空气的标准：连续一定流量的压缩无菌空气，洁净度压缩无菌空气，洁净度A A级，或失败级，或失败率率10103 3。辐射法辐射法加热灭菌加热灭菌静电除菌静电除菌化学法化学法机械过滤：在发酵工业中，多用机械过滤：在发酵工业中，多用空气过滤除菌的工艺流程空气过滤除菌的工艺流程粗滤提高空气的洁净度粗滤提高空气的洁净度压缩除去空气中压缩除去空气中油和水油和水空气过滤器空气过滤
16、器获得无菌空气获得无菌空气发酵设备灭菌发酵设备灭菌u发酵罐发酵罐u种子罐种子罐u计量罐计量罐u空气过滤器空气过滤器u补料系统补料系统u消泡系统消泡系统u相关管路相关管路发酵设备一般采用蒸汽灭菌。发酵设备一般采用蒸汽灭菌。不同设备灭菌采用的蒸汽压不同设备灭菌采用的蒸汽压力和维持时间不同。力和维持时间不同。二、制药工业中常用灭菌法的验证二、制药工业中常用灭菌法的验证一般灭菌验证用的生物指示剂：一般灭菌验证用的生物指示剂：湿热灭菌法湿热灭菌法甲醛熏蒸法甲醛熏蒸法过氧化氢灭菌法过氧化氢灭菌法干热灭菌法干热灭菌法环氧乙烷灭菌法环氧乙烷灭菌法辐射灭菌法：辐射灭菌法：嗜热脂肪芽孢杆菌的嗜热脂肪芽孢杆菌的芽孢
17、菌片芽孢菌片(7953)(7953)枯草芽孢杆菌黑色变枯草芽孢杆菌黑色变种的芽孢菌片种的芽孢菌片 (9372) (9372) 短小短小 芽孢杆菌芽孢杆菌E601E601的的芽胞菌片芽胞菌片 (27142) (27142) 三、药物变质与防护三、药物变质与防护1 1、发生下列情况可认为药品已被微生物污染：、发生下列情况可认为药品已被微生物污染：有病原微生物存在；有病原微生物存在；无菌制剂中有活的微生物存在；无菌制剂中有活的微生物存在；非规定灭菌药物中微生物超出一定的限度；非规定灭菌药物中微生物超出一定的限度；微生物已死亡或已排除，其毒性代谢产物微生物已死亡或已排除，其毒性代谢产物 仍然存在；仍然
18、存在；产品发生可被察觉的物理和化学变化。产品发生可被察觉的物理和化学变化。NoImage2 2、药物变质的表现、药物变质的表现u味味u色素色素u粘度粘度u悬浮物沉淀悬浮物沉淀u药物药物 值改变值改变u产生气泡等产生气泡等NoImage3 3、防止药物微生物污染、防止药物微生物污染（1 1）了解微生物的来源）了解微生物的来源, ,加强管理加强管理; ;（2 2）进行各项微生物检查；）进行各项微生物检查；（3 3）做好药物保存的工作：可适当加）做好药物保存的工作：可适当加 防腐剂。防腐剂。NoImage 小结小结n制药工业的微生物来源有水、空气、制药工业的微生物来源有水、空气、厂房设备、原辅料和包装材料、人厂房设备、原辅料和包装材料、人员与生产工艺。变质药物中的微生员与生产工艺。变质药物中的微生物及其代谢产物会对人体造成危害，物及其代谢产物会对人体造成危害，因此需采取适宜的方法控制各个环因此需采取适宜的方法控制各个环节的卫生，以保证生产合格产品。节的卫生，以保证生产合格产品。项目项目消毒灭菌方法消毒灭菌方法空气空气制药用水制药用水原辅料原辅料地面、墙壁地面、墙壁制药设备制药设备操作人员操作人员口服液口服液输液输液生物制品生物制品作业：写出药物生产过程中控制微生物 污染的灭菌方法NoImage 结 语
