1、.1陕西省中医药研究院陕西省中医医院肝病科 薛敬东2.概 况 原发性胆汁性肝硬化（primary biliary cirrhosis，PBC）是一种慢性肝内胆汁淤积性疾病，主要累及中年女性，中位发病年龄为50岁，男女比例约为1910，与遗传因素和环境因素导致免疫异常有关。死亡数占全世界肝硬化死亡总数的0.6%一2%。 血清抗线粒体抗体（anti-mitochondrial antibody，AMA）尤其是M2亚型（AMA-M2）诊断具有特异性，90%95%的病例血清AMA阳性，病理进行性胆管破坏，最终可发展至肝硬化。 早期应用熊去氧胆酸（UDCA）可以延缓疾病的进展，终末期患者适合肝移植治疗。
2、 中医中药的治疗受到了重视。3.流行病学总体女性男性美国1975199527/106（95%CI：1935）45/106（95%CI：3159）7/106（95%CI：113）1995402/106（95%CI：272531）654/106（95%CI：430879）121/106（95%CI：11231）加拿大1996200030.3/10648.4/10610.4/1061996年100/1062002227/1064.流行病学我国无确切的流行病学资料，估计发病率不低。5011体检筛查，8例AMA-M2阳性者，4例诊断为PBC；8126成人常规体检抗体筛查，PBC患病率为492 /1010
3、6 6 （95%CI：1281093）;40岁以上女性的患病率高达1558 /10106 6 （95%CI：2943815）。5.病因和发病机制 遗传因素：患者一级亲属的AMA阳性率和PBC患病率分别为13.1%和5%6%，女性亲属更易受累。 类主要组织相容性复合体和甘露醇结合凝集素（MBL）、维生素D受体（VDR）等先天免疫系统，白细胞介素（IL）-12、细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA4）等 适应性免疫系统各组分的等位基因变异与PBC的易感性有关。6.病因和发病机制 遗传因素：增加PBC的易感性，单纯遗传因素尚不足以使机体发病; 环境因素：吸烟、有毒废物环境污染、泌尿系大肠杆菌感染等一些
4、环境因素可能与PBC的发病有关；染发剂、指甲油等化妆品以及逆转录病毒、肺炎衣原体感染等与发病的相关性较小。7.病因和发病机制 遗传因素和环境因素导致机体免疫异常，血清及胆管上皮细胞产生AMA， 识别的主要抗原为线粒体内膜的丙酮酸脱氢酶复合体E2（pyruvate dehydrogenase complex E2，PDCE2）成分， 人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）异常表达的胆管上皮细胞表面有酷似PDCE2的抗原决定簇，成为T细胞攻击的目标，发生氧化应激、复制性衰老及凋亡等。8.体液免疫 AMA-M2不单纯出现在PBC中。90%95%的病例血清AMA阳性
5、抗体的滴度与疾病的严重程度无相关性。 给实验动物注射PDCE2，可使其体内产生强的体液免疫，但并不能导致胆管破坏性炎症。9.细胞免疫 抑制型T淋巴细胞异常。 毒性T淋巴细胞与胆管的破坏直接有关系。10.遗传因素 PBC病人的HLA-II中HLA-DR8表达增加。 不同国家PBC病人的HLA表型不同，在遗传学方面有地域性差异。 HLA-DR、-DP在胆道上皮表达对启动肝内胆道细胞的自身免疫反应可能是必须的。 11.感染因素 大肠杆菌、分支杆菌的某特殊菌株有交叉抗原性12.免疫机理假说 患者具有某种特定的遗传性质或某些免疫异常。 特定的肠道细菌抗原成分被肝脏摄取并代谢,导致胆管上皮细胞一些蛋白或其
6、它成分的表达。 这些成分成为免疫反应的目标并且是AMA的类似物。13.病 理 第一期为胆小管炎期 第二期为胆小管增殖期 第三期为瘢痕形成期 第四期为肝硬化期14.病理组织学病理组织学胆管减少胆管减少胆汁淤积胆汁淤积肝细胞坏死肝细胞坏死纤维化纤维化胆汁性肝硬化胆汁性肝硬化肝衰竭、门脉高压肝衰竭、门脉高压15.临床症状 非特异性症状：中年女性，搔痒，黄疸，乏力； 合并自身免疫性疾病：干燥综合征、甲状腺疾病、关节炎、硬皮病等，偶可合并炎性肠病和肺间质纤维化。 肝癌：组织学、期发生肝细胞癌的风险增加，女性患者的乳腺癌发病率增加。 并发症：与胆汁淤积有关，骨质疏松、脂溶性维生素缺乏、高脂血症、脂肪泻等1
7、6.查 体 无特异的体征 皮肤：色素沉着、抓痕、苔藓样变、黄斑瘤 黄疸、肝脾大、腹水、水肿 门脉高压相对突出，在发生真正的肝硬化之前，即可发生食管-胃底静脉曲张等并发症，失代偿期患者可发生腹水、肝性脑病等。17.常规实验室检查 ALT、AST轻度升高 GGT、AKP明显升高 IgM、ESR升高 Bil升高、PT延长18.AMA-M2 早期PBC，AMA-M2轻度增高，此后逐渐升高。 AMA-M2在病人亲属中有10的阳性率。 在肝移植后，无复发的病人中AMA-M2阳性。19.诊 断 胆汁淤积的证据：AKP、GGT升高 AMA-M21:40(免疫荧光法) 病理：中小胆管有非化脓性胆管炎(直径在80
8、um以内)20.关于PBC诊断的建议 如病人有难以解释的ALP升高（超声示胆管正常），AMA检查有极大价值。 AMA阳性结合生化上有胆汁淤积的表现，且无其它原因可解释时，可作出PBC的诊断，肝活检组织学检查有助于证实诊断。 AMA阳性而ALP正常的病人，应随访并每年进行肝功能检查。 患者无其它原因可以解释的ALP升高（超声上胆管正常）和AMA阴性，应进行免疫球蛋白的测定，甚至肝活检组织学检查。 如果AMA阴性或AMA呈现低滴度的弱阳性或病人以转氨酶升高为主时，肝活检对于明确PBC的诊断或排除PBC的诊断是必须的。至晚期肝硬化阶段，仅凭组织学表现难以作出PBC诊断。21.AASLD EASL 如
9、果患者血清ALP升高，应用超声等影像学检查除外胆道梗阻，AMA高滴度阳性（140），即可作出PBC的诊断。 肝活检主要是用于协助诊断血清AMA阴性或其他诊断不确定的患者，或者对确诊的患者进行组织学分期。 一些患者血清AMA阴性，但具有典型的PBC临床、生化及组织学特征，诊断为AMA阴性的PBC，也有学者命名为“自身免疫性胆管炎”。22.鉴别诊断 药物性胆管炎和胆汁淤积 硬化性胆管炎PSC 自身免疫性胆管炎23.鉴别诊断 药物、酒精、病毒等其他常见病因以及结节病、肝脏淀粉样变性等其他少见病因引起的肝内胆汁淤积、 原发性硬化性胆管炎、IgG4相关性胆管炎、特发性成人肝内胆管缺失症以及由胆管结石、狭
10、窄或肿瘤引起的肝外胆道梗阻。 PBC患者约有10%15%可合并自身免疫性肝炎（自身免疫性肝炎-PBC重叠综合征）。24.病程与预后 无症状患者的病程平均无症状患者的病程平均1515年；年；5 5年生存率约年生存率约 9090。 10103030无症状病人可在无症状病人可在4040个月后出现症状，通常个月后出现症状，通常为为6 6年。年。 出现肝病症状的病人，存活时间多出现肝病症状的病人，存活时间多55年。年。.25THANK YOUSUCCESS26.自然史和预后 PBC按症状可分为临床前期、无症状期、症状期和肝功能不全期。 临床前期：血清及胆管上皮细胞存在AMA， 无症状：肝功能生化指标也正
11、常；继而发生肝功能生化指标异常，但可保持多年无症状； 症状期：黄疸、乏力、皮肤瘙痒以及食管-胃底静脉曲张、腹水、外周水肿等症状； 肝功能不全：为黄疸进行性加重，肝性脑病等。各期的持续时间因人而异，相继发生，相邻各期难以截然分开。27.自然史和预后 肝功能正常无症状期：肝功能正常无症状期：无任何症状且肝功能正常，但血清AMA阳性。进行其他疾病研究或常规血清抗体筛查时发现AMA阳性的29例2例肝活检组织病理完全正常，其余有典型或相似的PBC病理特点。经18年随诊，76%的患者逐渐出现表现，83%在2一5年时出现肝功能异常。 肝功能异常无症状期：肝功能异常无症状期：无PBC症状，肝功能异常，AMA阳
12、性。据统计60%的患者已经存在肝纤维化，约80%的患者在其后5年内出现PBC表现，从确诊到死亡的平均时间为8一12年。 临床症状期：临床症状期：乏力、瘙痒和黄疽等症状，从出现症状到死亡或肝移植的平均时间为5一10年。 失代偿期：失代偿期：肝功能失代偿表现，如腹水、食管静脉曲张等，距死亡或行肝移植的平均时问为3一5年。28.预后的判断Mayo模型 Mayo模型：年龄、血清胆红素、白蛋白、凝血酶原时间、外周水肿程度等5个独立变量，公式为：R=0.871ln胆红素（mg/dl）2.53ln白蛋白（g/dl）0.039年龄（岁）2.38ln凝血酶原时间（s）0.859水肿程度计分（无水肿者计0分，存在
13、水肿、应用利尿剂可缓解者计0.5分，存在水肿、应用利尿剂不缓解者计1分）， 该模型不需要肝活检组织学，可用于UDCA治疗后的患者，可以预测患者的生存率和评价临床试验的疗效，协助判断肝移植的时机。29.治疗原则 对症和支持治疗 免疫抑制治疗 UDCA 肝移植30.药物治疗示意图免疫进展免疫进展胆管减少胆管减少胆汁淤积胆汁淤积终末期终末期秋水仙素硫唑嘌呤糖皮质激素环胞霉素甲氨喋呤UDCA肝移植搔痒骨痛腹水静脉曲张破裂出血31.UDCA剂量：1315mg/Kg/d，疗程：长期，适应征：宜用于III期的病人 惟一被美国食品和药物管理局（FDA）批准用于治疗PBC的药物，2009年AASLD和EASL诊
14、疗指南也都推荐应用该药治疗，肝、肾疾病时不需调整剂量，可以改善患者的生化指标，长期乃至终身应用，延缓早期患者的疾病进展，减少肝硬化的发生，延缓或减少对肝移植的需求，提高生存率。 无细胞毒性的亲水性胆汁酸，UDCA只占人胆汁酸池总量的不足4%，长期服用UDCA，可使其升至胆汁酸总量的50%左右，成为胆汁中的优势胆汁酸，疗效取决于胆汁中的UDCA浓度。 主要作用机制：拮抗疏水性胆汁酸的细胞毒性作用，保护胆管细胞和肝细胞；促进内源性胆汁酸的排泌并抑制其吸收，从而降低内源性胆汁酸的浓度；抑制肝细胞和胆管细胞凋亡，抗氧化作用；免疫调节作用：直接与糖皮质激素受体结合发挥免疫调节作用。32.肝移植 病变越严
15、重，移植后存活率越低。 移植后搔痒、黄疸较快消失。 术后34月内骨代谢障碍加重，但在随后23年内逐渐恢复。 AMA-M2仍阳性，但水平较术前降低。33.中医中药治疗 中医并无 PBC 的病名记载，其特点黄疸为主，因此治疗此病，多从黄疸论之。素问中记载“肝气热则胆泻，胆泻则发黄”，指出热邪侵犯肝经在黄疸发病中的作用。 金匮要略黄疸病脉证并治：“黄家所得，从湿得之”，伤寒论“瘀热在里，身必发黄”，指出了感受湿邪以及内生瘀热均与黄疸相关。 千金要方谓：“凡遇时行热病，多必内瘀发黄”。” 诸病源候论指出：“血瘀在内，则时时体热而发黄。” 临证指南医案中说：“气血不行则发黄”，“阳黄之症湿从热化，瘀热在
16、里，胆热液泄所致。” 黄疸的发生与湿、热、瘀三种病因，病位论及肝、脾、肾、胆、胃等，病性则有虚实夹杂。34.辨证论治 董振华：肝郁脾虚、脾胃气虚、湿热瘀血、肝肾阴虚 4 种证型。 蒋健：肝肾亏虚型 ，脾胃虚弱型 ，肝胆湿热型 ， 杨静波：肝肾阴虚型；肝郁脾虚型，肝胆湿热型，瘀血阻络型。 李林：清热利胆理气化瘀与补气健脾养阴活血交替使用。35.辨证论治 协作组：肝胆湿热证、瘀热互结证、痰瘀阻络证、寒湿内停证、肝肾阴虚证、气阴两虚证。 我科：肝肾亏虚型 、脾胃虚弱型 、瘀血阻络型 、肝胆湿热型 。 辨证常为虚实夹杂之证，虚证以肝郁脾虚、肝肾亏虚为常见，治疗以疏肝健脾、滋养肝肾为主。实证以肝胆湿热、
17、瘀血阻络为常见证候，治疗以清利肝胆湿热、凉血活血。 36.主方随证加减 苏经格：“滋补肝肾、益气活血”药物（生地黄、白芍、丹参、何首乌、麦冬、百合、黄芪、葛根、大黄、乌梅、金银花） 苏春芝： UDCA联合中药“健脾补肾活血汤”（茯苓、炒白术、生薏苡仁、当归、川芎、白芍、生地黄、首乌、枸杞、女贞子、墨旱莲、丹参、黄芪、百合、大黄等）， 周兵 ：“柔肝健脾活血利胆汤”（白芍、赤芍、黄芪、白术、茯苓、陈皮、莪术、鳖甲、丹参、金钱草、郁金、茵陈蒿、甘草） 刘敏：扶正化瘀通络中药（生黄芪、白芍、百合、何首乌、丹参、女贞子、生地黄、郁金、山药、莪术、豨莶草、茵陈蒿等）联合 UDCA 及复方甘草酸苷 37.
18、主方随证加减 窦宇明：“柴胡舒肝汤”（柴胡、陈皮、枳壳、香附、川芎、芍药、炙甘草）联合 UDCA ， 黄峰等：UDCA 片加中药补阳还五汤加味（黄芪、当归、川 芎、桃仁、红花、赤芍、大枣、地龙、丝瓜络、桑枝、柴胡、茵陈蒿）， 唐海鸿：UDCA 联合“通胆汤”（瓜蒌皮、丝瓜络、橘络、青皮、明矾、生地黄等） 金实教授：“茵芍二金汤”（茵陈蒿、赤芍、郁金、金钱草）为基本方 此类经验方以活血化瘀药物为主，其次兼疏肝健脾补肾等作用。38.中医药外治 退黄：中药保留灌肠治疗，阴黄，脐火疗法。 皮肤瘙痒：中药外洗或熏洗。外洗方：白鲜皮10、地肤子10、甘草6、蛇床子10、丹皮15；祛风凉血止痒。水煎外用熏洗
19、，每日1次。 肝病治疗仪：期门、章门穴位，每天12次。 需要进一步挖掘。39.展望 中医对 PBC 的证候认识以“肝郁脾虚、肝肾亏虚、肝胆湿热、瘀血阻络”四证较为多见， 病位主要在肝胆，多涉及脾、肾， 实证常以瘀血阻络、血瘀血热、肝胆湿热较为多见， 虚证可见脾胃虚弱、肝肾阴虚、脾肾阳虚等，也常有虚实夹杂之证。 辨证论治为基础治疗在改善症状、生化学及有效率方面疗效确切，联合西药 UDCA能够取得比单一UDCA更好的效果。 中医药外治有改善症状的作用。40.存在的问题 首先，中医无PBC 一病名，疾病特征是什么？黄疸能不能代表本病？ 与其他肝病的证候之间存在什么样的差异？ 不同证候随着病情的进展是
20、如何演变？ 不同证候与预后怎样？ 需要从中医的角度对 PBC 的发生发展进行系统的阐述。41.存在的问题 其次，中医治病重点强调“辩病”与“辨证”相结合， PBC 是一个慢性病，分无症状阶段及有症状阶段，无症状期怎么辨证？ 有症状怎么辨证？ 失代偿期怎么辨证？ ， 这就要求根据疾病的不同阶段，体现不同用药及用药疗程，系统的研究不同阶段应采用的个体化治疗；42.存在的问题 此外，对治疗 PBC有效的中药，其特定的作用机理是什么，研究较少。 总之，中医对 PBC 的研究目前已取得了一些肯定的成绩，但尚需大规模的临床试验对其进行论证，使其更加规范化，系统化、以利于更进一步的推广。 43.UDCA治疗
21、的提示 UDCA治疗1年时的生化应答情况可以预测PBC患者的长期生存率。 有研究表明，UDCA治疗1年时，血清ALP水平降低治疗前水平40%以上或恢复正常者（巴塞罗那标准）， 随访到14年时不需肝移植的生存率高达95%，与正常人群的预测生存率相似。44.UDCA治疗的提示 一项大型独立队列研究表明，UDCA治疗1年时， 血清胆红素17 mol/L、ALP3倍正常值上限、AST2倍正常值上限者（巴黎标准），不需肝移植的10年生存率高达90%， 1年后未达到该生化应答标准者的10年生存率仅为51%45.UDCA治疗的提示 一项长期前瞻性研究结果表明，UDCA治疗前、后的血清胆红素和白蛋白水平对患者预后的预测价值优于ALP水平， 开始治疗前胆红素和白蛋白水平都正常的早期患者应用UDCA治疗后的生存率与正常人群相似， 应用UDCA治疗1年后取得血清胆红素和白蛋白水平复常的生化应答者（鹿特丹标准）的生存率显著高于未取得生化应答者。46.UDCA治疗的提示 一项研究纳入165例早期（组织学期）PBC患者，平均随访7年， UDCA治疗1年时，达到ALP、AST1.5倍正常值上限且胆红素水平正常者（巴黎标准）的长期预后良好，极少发生肝衰竭或肝硬化。47.48THANK YOUSUCCESS
