1、Chapter 26 Viruses associated with respiratory infections 第第26章章 呼吸道病毒呼吸道病毒. .virusesShape and structureSero-typesdiseasesDiameter(nm)Nucleic acidEnve-lopeH,NInfluenzavirus80-120ssRNA+variable3Influenza, Common cold,BronchitisParainfluenza virus100-250ssRNA+4Common cold, Croup哮吼,PneumoniaMeaslesviru
2、s120-250ssRNA+H(+)N(-)1Measles, SSPEMumpsvirus110-360ssRNA+1Mumps, Menungutis,OrchitisRespiratory syncytial virus90-130ssRNA+_1Bronchiolitis细支气管炎,PneumoniaRubellavirus50-70ssRNA+1Postnatal and congenital rubellaRhino-virus15-30ssRNA_110Common coldCorona-virus80-100ssRNA+3Common coldAdeno-virus70-90d
3、sRNA_33Acute resp. disease,Pneumonia,Conjunctivitis.Section 1 Orthomyxoviridae 第一节第一节 正粘病毒正粘病毒. . Influenza virus 流行性感冒病毒流行性感冒病毒Influenza virus (an Orthomyxovirus) is responsible for acute upper respiratory disease, usually accompanied by fever and myalgia肌痛. . Influenza virus 流行性感冒病毒流行性感冒病毒As of 17
4、 October 2009, worldwide there have been more than 414,000 laboratory confirmed cases of pandemic influenza H1N1 2009 and nearly 5000 deaths reported to WHO. . 19181919年期间的大流行全球有2000万人死于流感. 最危险的感冒 “西班牙流感”也被称作“西班牙女士”（Spanish Lady）， 现有的医学资料表明，“西班牙流感”最早出现在美国堪萨斯州的芬斯顿（Funston）军营。1918年3月11日午餐前，这个军营的一位士兵感到
5、发烧、嗓子疼和头疼，就去部队的医院看病，医生认为他患了普通的感冒。然而，接下来的情况出人意料：到了中午，100多名士兵都出现了相似的症状。几天之后，这个军营里已经有了500名以上的“感冒”病人。随后，流感传到了西班牙，总共造成800万西班牙人感染，这次流感也就得名“西班牙流感”。9月，流感出现在波士顿。10月，美国国内流感的死亡率达到了创纪录的5。科学家估计， 当时，全世界约有一半的人口感染了病毒，共有2200万人死于该病。相比之下，第一次世界大战造成的1000万人死亡只有它的12到14。据估计，在这场流感之后，美国人的平均寿命下降了10年。.概论：概论：1. 1. 流感病毒流感病毒（infl
6、uenza virusinfluenza virus）流感的病原体。流感的病原体。2.2.分三型（按分三型（按NPNP和和MPMP不同）：甲（不同）：甲（A A）、乙）、乙（B B）、丙（）、丙（C C）三型。甲型）三型。甲型19331933年首次分年首次分离到；引起人类流感流行最为重要；为反复流行离到；引起人类流感流行最为重要；为反复流行最为频繁和引起真正全球流行的重要病原体。乙最为频繁和引起真正全球流行的重要病原体。乙型型局部暴发；丙型局部暴发；丙型侵犯婴幼儿。侵犯婴幼儿。.一、生物学性状一、生物学性状Biological Characteristics Biological Charac
7、teristics .（一）形态与结构（一）形态与结构Morphology and staining1. 1.形态：形态：spherical or filamentousspherical or filamentous球型或丝状球型或丝状（新分离株丝状多于球型）（新分离株丝状多于球型）2.2.核衣壳呈螺旋对称；有包膜；为核衣壳呈螺旋对称；有包膜；为单负链分节单负链分节段段RNARNA病毒病毒(7-8(7-8节节) )。核衣壳核衣壳包膜包膜结结 构构.1 2435 6 7 8PB2PB1NPRNAM2M1NAHA甲甲型型流流感感病病毒毒结结构构示示意意图图分节段的分节段的 -SS -SS RNA
8、核糖核蛋白核糖核蛋白（RNP）PA RNA多聚酶多聚酶.Influenza gene functionsFrom Medical Microbiology, 5th ed., Murray, Rosenthal & Pfaller, Mosby Inc., 2005, Table 60-1. .核衣壳核衣壳核蛋白（核蛋白（NPNP） 为可溶性抗原为可溶性抗原抗原性稳定，抗原性稳定，具型特异性具型特异性 核酸核酸 ：单负：单负链分节段链分节段RNA RNA 甲、乙型分甲、乙型分为为8 8个片段个片段 1 16 6片段编码单个片段编码单个蛋白：蛋白：PB2PB2、PB1PB1、PAPA、HAHA、
9、NPNP和和NANA；第；第7 7和第和第8 8片片段分别编码段分别编码M1M1、M2M2、和、和NS1NS1、NS2NS2） 丙型分丙型分7 7个个片段片段 每个每个RNARNA片段片段 核蛋白（核蛋白（NPNP）和）和3 3个与核酸复制和转个与核酸复制和转录有关的依赖录有关的依赖RNARNA的的RNARNA多聚酶蛋白多聚酶蛋白 PA PA、PB1PB1、PB2PB2。RNARNA和和NP NP 核糖核蛋白（核糖核蛋白（RNPRNP）即核衣壳）即核衣壳.2.2.包膜：包膜：双层结构双层结构内层内层 基质蛋白基质蛋白M1M1、M2 M2 增加了包膜的硬度和厚度；可增加了包膜的硬度和厚度；可促进
10、病毒装配；促进病毒装配；MM蛋白抗原性蛋白抗原性稳定，稳定，M1M1具型特异性具型特异性 外层外层 来自宿主细胞的脂质双层膜来自宿主细胞的脂质双层膜血凝素血凝素(Hemagglutinin, HA)(Hemagglutinin, HA)神经氨酸酶神经氨酸酶(Neuraminidase,NA) (Neuraminidase,NA) 3.3.刺突刺突.血凝素（血凝素（HAHA）：）： 1. 1.占病毒蛋白的占病毒蛋白的25%25%；与病毒吸附和穿入宿主细胞有关；与病毒吸附和穿入宿主细胞有关；2.2.由三条糖蛋白肽链以非共价键形式连接成三聚体由三条糖蛋白肽链以非共价键形式连接成三聚体 原始肽链原始肽
11、链HAHA0必需经细胞蛋白酶裂解活化必需经细胞蛋白酶裂解活化 HA1HA1HA2HA2由二硫键连接由二硫键连接1 1）HA1HA1与上皮细胞表面寡聚糖末端的唾液酸受体结合；与上皮细胞表面寡聚糖末端的唾液酸受体结合；2 2）HA2HA2疏水端具有膜融合活性疏水端具有膜融合活性病毒经病毒经HA1HA1吸附被吞饮后，吸附被吞饮后，HA2HA2可促进病毒包膜与内可促进病毒包膜与内体膜的融合释放核衣壳体膜的融合释放核衣壳.HA monomer. Sites A-E are immunodominant epitopes (From Fields Virology, 2nd ed, Fields & Kn
12、ipe, eds, Raven Press, 1990, Fig.40-4)Structure of the influenza hemagglutinin monomer.HA trimer. (From Fields Virology, 2nd ed, Fields & Knipe, eds, Raven Press, 1990, Fig.39-6)Structure of the influenza hemagglutinin trimer.HA的主要功能：的主要功能：凝集红细胞；凝集红细胞；能与多种红细胞表面能与多种红细胞表面N-N-乙酰神经氨酸（唾液乙酰神经氨酸（唾液酸）受体结合酸）
13、受体结合引起红细胞凝集（血凝）引起红细胞凝集（血凝） 吸附宿主细胞；吸附宿主细胞；抗原性：抗原性：. .刺激机体产生保护性抗体（血凝抑制抗体）刺激机体产生保护性抗体（血凝抑制抗体）可抑制血凝现可抑制血凝现 象以及中和病毒感染性。象以及中和病毒感染性。.神经氨酸酶（神经氨酸酶（NANA） 1. 41. 4条糖基化多肽组成的四聚体条糖基化多肽组成的四聚体呈蘑菇状；呈蘑菇状； 2.2.头部有酶活性中心和四个抗原位点头部有酶活性中心和四个抗原位点 作用于宿主细胞表面糖蛋白末端神经氨作用于宿主细胞表面糖蛋白末端神经氨酸与相邻糖基的联结链酸与相邻糖基的联结链 破坏细胞膜上病毒特异性受体破坏细胞膜上病毒特异
14、性受体 病毒解离病毒解离 有利于成熟病毒的释放和集聚病毒的扩散有利于成熟病毒的释放和集聚病毒的扩散 但不能中和病毒的感染性但不能中和病毒的感染性.NA的功能：的功能：参与病毒释放：参与病毒释放：NANA可液化细胞表面的粘液可液化细胞表面的粘液 ，水解宿主细，水解宿主细胞表面糖蛋白末端的胞表面糖蛋白末端的N-N-乙酰神经氨酸乙酰神经氨酸促进病毒扩散：促进病毒扩散：破坏细胞膜上病毒特异性受体破坏细胞膜上病毒特异性受体 具有抗原性，但其抗体不能中和病毒，而能抑制该酶的水解作用具有抗原性，但其抗体不能中和病毒，而能抑制该酶的水解作用.Taken from Medical Microbiology, 2
15、nd Edition, pg 626. Replication of Influenza .（二）分型、命名与变异（二）分型、命名与变异Typing, nomenclature and variation根据病毒根据病毒RNPRNP和和MM蛋白蛋白抗原性的不同将流感病毒分为抗原性的不同将流感病毒分为甲甲、乙、丙三型。、乙、丙三型。 区分为若干亚型区分为若干亚型 鉴定出鉴定出1616个个HAHA亚型（亚型（H1H16H1H16）；）；9 9个个NANA亚型（亚型（N1N9N1N9）。目前流行的只有）。目前流行的只有H1H1、H2H2、H3H3和和N1N1、N2N2几个亚型几个亚型 根据根据HAH
16、A和和NANA抗原性不同抗原性不同 乙型、丙型流感病毒至今未发现亚型乙型、丙型流感病毒至今未发现亚型 .Figure 1: Natural hosts of influenza viruses.抗原变异的两种形式：抗原变异的两种形式： 1. 1.抗原性漂移抗原性漂移antigenic driftantigenic drift： 2.2.抗原性转变抗原性转变antigenic shiftantigenic shift： 变异幅度小，量变；即亚型内变异，由于变异幅度小，量变；即亚型内变异，由于HA和和NA发生点突发生点突变，并且人群免疫力选择性下降。每变，并且人群免疫力选择性下降。每25年出现一个
17、新的变年出现一个新的变异株，引起甲型流感周期性的局部中、小型流行；异株，引起甲型流感周期性的局部中、小型流行；变异幅度大，质变，导致新亚型的出现；在自然流行条件下，变异幅度大，质变，导致新亚型的出现；在自然流行条件下，病毒表面的一种或两种抗原结构发生较大幅度的变异，或由于病毒表面的一种或两种抗原结构发生较大幅度的变异，或由于两种或两种以上流感病毒感染同一细胞时发生基因重组而形成，两种或两种以上流感病毒感染同一细胞时发生基因重组而形成，并出现新亚型，可引起世界性的暴发流行。乙型流感病毒无抗并出现新亚型，可引起世界性的暴发流行。乙型流感病毒无抗原转换的变异。原转换的变异。 .The reservo
18、ir of influenza A viruses. The working hypothesis is that wild aquatic birds are the primordial reservoir of all influenza viruses for avian and mammalian species. Transmission of influenza has been demonstrated between pigs and humans (solid lines). There is extensive evidence for transmission betw
19、een wild ducks and other species, and the five different host groups are based on phylogenetic analysis of the nucleoproteins of a large number of different influenza viruses. (From Fields Virology, 4th ed, Knipe & Howley, eds, Lippincott Williams & Wilkins, 2001, Fig. 47-3.)Influenza A reservoir.表表
20、 26-2 甲型流感病毒抗原性变异与流感大流行甲型流感病毒抗原性变异与流感大流行.第一次：第一次：1918年，世界人口的年，世界人口的50%被感染，死亡人数至少被感染，死亡人数至少2000万，流行病毒的亚型型别为万，流行病毒的亚型型别为H1 N1 ； 第二次：第二次：1957年，流行病毒的亚年，流行病毒的亚型型别为型型别为H2 N2； 第三次：第三次：1968年，流行病毒的亚年，流行病毒的亚型型别为型型别为H3 N2； 第四次：第四次：1977年，流行病毒的亚年，流行病毒的亚型型别为型型别为H1N1 （ H3 N2流行基流行基础上础上H1 N1的再现）。的再现）。历史流行情况：历史流行情况：.
21、Figure 2: Origin of antigenic shift and pandemic influenza.Blame it on the Ducks and Pigs .1997：禽流感：禽流感H5N1*2008： 禽流感引发流感大流行危险性存在禽流感引发流感大流行危险性存在 AN INFLUENZA PANDEMIC .2009年年4月月:猪流感（甲型流感）猪流感（甲型流感）:H1N1AN INFLUENZA PANDEMIC 中国工程院院士钟南山教授对中国工程院院士钟南山教授对环球时报环球时报记者说，猪从来都是记者说，猪从来都是各种病毒的一个比较好的混合器。这次的猪流感，病毒毒
22、株是各种病毒的一个比较好的混合器。这次的猪流感，病毒毒株是H1N1的一个新的变异体，科学家已经发现这种毒株具有人流感、的一个新的变异体，科学家已经发现这种毒株具有人流感、禽流感、猪流感的基因片段。禽流感、猪流感的基因片段。2009年年4月月-7月月:猪流感疫情第一波猪流感疫情第一波2009年年10月月- :猪流感疫情第二波猪流感疫情第二波.As of 17 October 2009, worldwide there have been more than 414,000 laboratory confirmed cases of pandemic influenza H1N1 2009 and
23、 nearly 5000 deaths reported to WHO. .（三）培养特性（三）培养特性culture culture characteristicscharacteristics embryonated egg embryonated egg鸡胚鸡胚培养、细胞培养；初次分离培养、细胞培养；初次分离接种羊膜腔阳性率较接种羊膜腔阳性率较 高；高；不引起明显病变，需用红细不引起明显病变，需用红细胞凝集试验或红细胞吸附试胞凝集试验或红细胞吸附试验以及免疫学方法证实病毒验以及免疫学方法证实病毒的存在的存在.易感动物为雪貂易感动物为雪貂.（四）抵抗力（四）抵抗力ResistanceRes
24、istance 不耐热，不耐热，56305630分钟灭活；分钟灭活；-70-70可长期保存；可长期保存；对干燥、紫外线、甲醛、乳酸等敏感对干燥、紫外线、甲醛、乳酸等敏感.二、致病性与免疫性二、致病性与免疫性Pathogenesis and Immunity .Influenza natural course鼻炎厌食症 .致病性致病性：.Taken from Biology of Microorganisms, 7th Edition. Ways to Distinguish Between a Cold and the Flu .免疫性免疫性：抗抗HA为中和抗体。包括局部为中和抗体。包括局部s
25、IgA ，血清中，血清中IgG 、IgM。 对同型有牢固的免疫力对同型有牢固的免疫力，对型内变异株的交叉，对型内变异株的交叉免疫可持续免疫可持续47年，但亚型间无交叉免疫年，但亚型间无交叉免疫特异性的特异性的T细胞可产生广泛的亚型间交叉免疫细胞可产生广泛的亚型间交叉免疫.三、微生物学检查法三、微生物学检查法 Diagnostic Laboratory Tests 1、 病毒分离：病毒分离： 取鼻咽拭子或咽漱液接种培养细胞或鸡胚取鼻咽拭子或咽漱液接种培养细胞或鸡胚2、血清学诊断：、血清学诊断： 双份血清标本，血凝抑制试验最为常用双份血清标本，血凝抑制试验最为常用3、检测抗原、检测抗原4、分子生物
26、学测定、分子生物学测定 PCRPCR.四、防治原则四、防治原则Prevention & Treatment 公共场所空气的消毒公共场所空气的消毒24ml乳酸乳酸+10倍水倍水/100m3空间熏蒸空间熏蒸疫苗的应用（灭活、裂解和亚单位疫苗）疫苗的应用（灭活、裂解和亚单位疫苗）目前目前 为三价灭活疫苗为三价灭活疫苗免疫接种是预防流感最有效的方法，免疫接种是预防流感最有效的方法，但必须与当流行株的型别基本相同。但必须与当流行株的型别基本相同。抗病毒药物抗病毒药物 金刚烷铵金刚烷铵.Summary: influenza Structure Negative sense segmented ssRNA
27、genome, helical nucleocapsid, enveloped Pathogenesis respiratory transmission replication in nucleus; budding no spread (usually) innate and antibody response important; antigenic shift and drift local symptoms from cell killing; systemic symptoms from immune response; exaggerated disease in young a
28、nd elderly; viral and bacterial pneumonia complications Diagnosis culture, hemadsorbtion, viral antigen detection.Section 2 Paramyxoviridae 第二节第二节 副粘病毒副粘病毒（核衣壳螺旋对称、有包膜、单负链（核衣壳螺旋对称、有包膜、单负链RNARNA病毒）病毒） . 表表 26-3 正粘病毒与副粘病毒的正粘病毒与副粘病毒的 比较比较.一、麻疹病毒一、麻疹病毒Measles virusMeasles virus 麻疹的病原体，传染性很强的急性传染病；只麻疹的病原
29、体，传染性很强的急性传染病；只有一个血清型有一个血清型Measles is one of the typical viral diseases of childhood. However, unlike other common viral diseases i.e. VZV, rubella, mumps, and parvovirus infections, measles often leads to severe complications that may be fatal. In the third world, there may be up to 900,000 measles
30、 related deaths per year. Therefore, there is a lot of pressure on health in different countries in controlling the disease through vaccination.麻疹病毒麻疹病毒（Measles Virus）麻疹病原体，刺突含有麻疹病原体，刺突含有H蛋白和蛋白和F蛋白蛋白只有一个血清型只有一个血清型病人为传染源，呼吸道传播病人为传染源，呼吸道传播潜伏期潜伏期1014天天 二次病毒血症二次病毒血症 CD46为受体为受体卡他期卡他期 Koplik斑斑 ;出疹期出疹期; 恢复
31、期恢复期. 并发症：致死性细菌感染、麻疹肺炎、并发症：致死性细菌感染、麻疹肺炎、SSPE（subacute sclerosing panencephalitis）病后获得长期牢固免疫力病后获得长期牢固免疫力, 恢复主要靠细胞免疫；抗恢复主要靠细胞免疫；抗H、F抗体可抗再感染抗体可抗再感染主动免疫用减毒活疫苗主动免疫用减毒活疫苗紧急被动免疫用丙种球蛋白紧急被动免疫用丙种球蛋白. 2 2致病机制：致病机制： CD46CD46为麻疹病毒受体，人红细胞以外为麻疹病毒受体，人红细胞以外的组织细胞大多有的组织细胞大多有CD46CD46呼吸道上皮细胞内呼吸道上皮细胞内增殖增殖 第一次病毒血症第一次病毒血症
32、侵入全身淋巴组织和单侵入全身淋巴组织和单核吞噬细胞系统，并增核吞噬细胞系统，并增殖殖 随血流随血流第二次病毒血症第二次病毒血症 眼结膜、口腔粘膜、皮肤、呼吸道、消眼结膜、口腔粘膜、皮肤、呼吸道、消化道、泌尿道、小血管等出现病变化道、泌尿道、小血管等出现病变 细胞融合成多核巨细细胞融合成多核巨细胞，核内和胞质内形胞，核内和胞质内形成嗜酸性包涵体等成嗜酸性包涵体等 出现症状出现症状传染性最强传染性最强 口腔粘膜出现口腔粘膜出现KoplikKoplik斑（斑（柯氏斑柯氏斑） 全身皮肤出现红色斑丘全身皮肤出现红色斑丘疹（颈部疹（颈部躯干躯干四肢）四肢） 病情最严重病情最严重并发症：并发症：0.1%0.
33、1%脑炎、脑炎、 肺炎肺炎 .麻疹病人：麻疹病人：米糠样米糠样皮疹皮疹柯氏斑：柯氏斑：中心灰中心灰白、周围红色白、周围红色.SSPESSPE（亚急性硬化性全脑炎）：（亚急性硬化性全脑炎）： 麻疹晚期神经中枢系统并发症，发病率麻疹晚期神经中枢系统并发症，发病率0.6-2.2/100.6-2.2/10万，万，潜伏期平均潜伏期平均7 7年，患者大脑功能渐进性衰退，反应迟钝、年，患者大脑功能渐进性衰退，反应迟钝、神经神经 精神异常、运动障碍，最后昏迷、死亡。精神异常、运动障碍，最后昏迷、死亡。.二、腮腺炎病毒二、腮腺炎病毒（umps virusumps virus）流行性腮腺炎的病原体流行性腮腺炎的病
34、原体Mumps is one of the commonly acquired viral diseases of childhood and is the most common cause of aseptic meningitis. However, its incidence in developed countries has decline dramatically since the advent of vaccination.腮腺炎病毒（腮腺炎病毒（Mumps Virus）流行性腮腺炎病原体，一个血清型。流行性腮腺炎病原体，一个血清型。传染源：病人；呼吸道传播传染源：病人；呼吸
35、道传播潜伏期潜伏期23W，病程，病程12W青春期感染常伴发睾丸炎，卵巢炎青春期感染常伴发睾丸炎，卵巢炎免疫力牢固免疫力牢固自动免疫：单价减毒活动疫苗，自动免疫：单价减毒活动疫苗， MMR三联疫苗三联疫苗刺突含有刺突含有H N蛋白和蛋白和F蛋白（溶血素）蛋白（溶血素）.腮腺炎病毒（腮腺炎病毒（Mumps Virus）.免疫性：感染后免疫力持久免疫性：感染后免疫力持久致病性与免疫性致病性与免疫性传染源：病人传染源：病人传播途径：飞沫、唾液污染的食具或玩具传播途径：飞沫、唾液污染的食具或玩具致病机制：致病机制：病毒病毒呼吸道上皮细胞呼吸道上皮细胞和局部淋巴结内和局部淋巴结内血血一侧或双侧一侧或双侧腮
36、腺肿大腮腺肿大睾丸、卵巢、睾丸、卵巢、胰腺、肾脏及中枢胰腺、肾脏及中枢神经系统等神经系统等 睾丸炎（男）、睾丸炎（男）、 卵巢炎（女）、卵巢炎（女）、脑膜炎或脑膜炎或获得性耳聋等获得性耳聋等发热、肌痛、发热、肌痛、乏力等乏力等.防治原则：防治原则：及时隔离患者，防止传播；疫苗接种是唯一有效的预防措及时隔离患者，防止传播；疫苗接种是唯一有效的预防措施；（美国已将腮腺炎施；（美国已将腮腺炎V V、麻疹、麻疹V V、风疹、风疹V V组成了三联疫苗组成了三联疫苗（MMRMMR）.三、呼吸道合胞病毒三、呼吸道合胞病毒 RSV引发婴儿急性细支气管炎或细支气管炎肺炎引发婴儿急性细支气管炎或细支气管炎肺炎较大
37、儿童和成人：上呼吸道感染较大儿童和成人：上呼吸道感染至至4岁时，几乎每个人都被感染过岁时，几乎每个人都被感染过免疫力不强；母体抗体不能保护胎儿；免疫力不强；母体抗体不能保护胎儿；灭活疫苗有害灭活疫苗有害Respiratory syncytial virus (RSV) is a major respiratory pathogen of young children, with life-threatening illness occurring most frequently in the first few months of illness. It is recognized throughout the world as causing widespread outbreaks of pneumonia and bronchiolitis细支气管炎in infants and tracheobronchitis 气管支气管炎in older children and adults.思考题思考题:抗原性转变（抗原性转变（antigenic shift）.
