1、甲基丙二酸血症甲基丙二酸血症江门市中心医院 谭宝莹什么是甲基丙二酸血症（什么是甲基丙二酸血症（MMA)？有机酸血症常染色体隐性遗传病甲基丙二酰辅酶A变位酶(meIhylmalonylCoA mutasee，MCM)或其辅酶钴胺素(VitB12)代谢缺陷所致。病因病因分解代谢神经、肝脏、肾脏、骨髓等多脏器损伤琥珀酰辅酶A琥珀酸三羧酸循环甲基丙二酰辅酶甲基丙二酰辅酶A AMCMVitB12(Ado-Cbl）甲基丙二酸甲基丙二酸、丙酸、丙酸、甲基丙二酰肉碱、丙甲基丙二酰肉碱、丙酸肉碱等酸肉碱等异亮氨酸、缬氨酸、甲硫氨酸、苏氨酸、胆固醇、奇数链脂肪酸分型（酶缺陷的类型）分型（酶缺陷的类型）1.MCM缺
2、陷缺陷无活性者为mut0型有残余活性者为mut-型。 2.VitB12代谢障碍代谢障碍腺苷钴胺素合成缺陷，即线粒体钴胺素还原酶缺乏-cblA钴胺素腺苷转移酶缺乏-cblB由于胞浆和溶酶体钴胺素代谢异常引起的腺苷钴胺素（AdoCbl）和甲基钴胺素（MeCbl）合成缺陷 -cblCcblC、cblDcblD和和cblFcblF 伴有同型半胱氨酸血症，是中国甲基丙二酸血症患者中的常见类型。以cblC型最常见。 阻断发生在Cbl代谢的早期阶段： C,D,F C,D,F （1 1） 腺苷钴胺素（Ado-Cbl）和甲基钴胺素（Me-Cbl）合成缺陷 MMA+同型半胱氨酸血症VitB12代谢障碍：代谢障碍：
3、依据VitB12代谢阻断的反应不同，患儿可表现为MMA或同型半脱氨酸血症或两者同时发生。（2）（3）（1）阻断发生于较晚阶段或相应的酶蛋白合成障碍： A, B,H （2） Ado-Cbl缺陷 MMA. E,G（3）Me-Cbl缺陷 同型半胱氨酸血症MMA同型半胱氨酸同型半胱氨酸血症血症发病机制发病机制尚未完全明确，部分研究指出与下列机制相关：能量代谢不足：抑制线粒体呼吸链中复合体活性。氧化应激：间接抑制Na-K-ATP酶的活性。兴奋性中毒：谷氨酸受体过度的激活。S一腺昔甲硫氨酸活性降低： cblC, cblD, cb1F型。临床表现临床表现临床表现各异，往往易于误诊！最常见的症状和体征是反复呕
4、吐、嗜睡、惊厥、运动障碍、智力及肌张力低下。临床表现临床表现VitB12有效型：有效型：cblCcblC型型：最常见，主要表现为巨幼红细胞贫血、生长障碍及神经系统症状。早发型多于1岁内起病，迟发型多在4岁以后出现症状，可合并多系统损害。cblDcblD型型:患儿发病较晚，无血液系统异常表现。cblFcblF型：型：患儿新生儿期出现口腔炎、肌张力低下和面部畸形，部分有血细胞形态异常。临床表现临床表现VitB12无效型：无效型：新生儿期发病最常见的类型，多由于变位酶缺陷引起。出生时可正常，但迅速进展为嗜睡、呕吐并有脱水，出现代谢性酸中毒、呼吸困难、肌张力低下并发脑病。mut0型患儿比其他类型出现症
5、状更早，80出生第1周发病。其它：有报道无症状的“良性”甲基丙二酸血症患者。尿中甲基丙二酸排泄量轻度增加，其长期预后以及临床表现型还有待进一步研究。分型（临床分型）分型（临床分型）维生素维生素B12负荷试验负荷试验：连续3d肌内注射VitB12 ：1mg/d，若症状好转，生化异常改善，为有效型。VitB12有效型：有效型： cblC、cblD、cblF为VitB12有效型， cblA、cblB型部分有效。VitB12无效型：无效型：多由于变位酶缺陷引起。并发症并发症MMA并发症与患病类型、发病年龄以及对维生素B12的反应性有关。muto与cblB型较mut-与cblA并发症更为常见。并发症并发
6、症神经系统损害，尤其是脑损伤，大多位于双侧苍白球，可表现为惊厥、运动功能障碍以及舞蹈手足徐动症等吲。智力落后，有报道约50muto型患儿，25的cblA和cblB型患儿的IQ80。生长发育障碍，大多数患儿体格发育落后，尤其是新生儿期发病的患儿和mut一患儿，可见小头畸形。肝肾损害，部分患儿出现肝脏肿大及肾小管酸中毒、间质性肾炎、慢性肾衰等”。muto和cblB型多见慢性肾衰，其次是cblA，mut-较少见。并发症并发症l血液系统异常，多见巨幼细胞性贫血、粒细胞及血小板减少，严重时出现骨髓抑制。l免疫功能低下，少数患儿易合并皮肤念珠菌感染，常见口角、眼角、会阴部皲裂和红斑，少数合并口炎、舌炎、肠
7、病性肢皮炎等。l其他，患儿可并发肥厚性心肌病或血管损害、急慢性胰腺炎以及骨质疏松。辅助检查辅助检查一般检查：代谢性酸中毒、乳酸增加、电解质紊乱，白细胞、血红蛋白及血小板减少，血糖降低、血氨升高、尿酮体及尿酸升高，肝肾功能异常等。辅助检查辅助检查特殊检查特殊检查: 通过气相色谱质谱(GC-MS)检测尿、血、脑脊液中有机酸和串联质谱(MSMS)检测血丙酰肉碱(pmpinoylcanIitine，C3)是确诊确诊本症的首选方法。单纯甲基丙二酸血症：尿甲基丙二酸浓度为27013 000mmol(molcr)【正常儿童2 mmol(molcr)】；血中甲基丙二酸浓度为2202900 mmolL(正常60
8、0umolL)，则需要通过腹透或血液透析去除毒性代谢物；为稳定病情可用左旋肉碱100300mg(kgd)，静滴或口服，VitB12 1mgd，肌注，连续36d。治疗治疗-长期治疗长期治疗 饮食治疗饮食治疗维生素维生素B B1212无效型：无效型： 以饮食治疗为主，天然蛋白质摄入量控制在0.81.2g(kgd)，蛋白质总摄人量婴幼儿期应保证在253og(kgd)，儿童3040gd，成人5065gd，不足部分由特殊奶粉或蛋白粉补充。维生素维生素B B1212有效型：有效型： 蛋白饮食限制不需过于严格，尤其对于合并同型半胱氨酸血症患儿。 大多数患儿不需要特殊奶粉治疗，对于确实需要者，由于自身蛋氨酸合
9、成障碍，在使用过程中应监测血液中蛋氨酸浓度，以防蛋氨酸缺乏。治疗治疗-长期治疗长期治疗 VitB12VitB12：用于Vit12有效型的长期维持治疗，肌内注射1mg，每周1一2次，部分患儿可口服甲基钻胺素500一1000ugd。肌注较口服更有效。左旋肉碱：左旋肉碱：促进甲幕丙二酸和酯酰肉碱排泄，增加机体对人然蛋白的耐受性，常用剂量为50100mg(kgd)，急性期可增至300 mg(kgd)，口服或静脉滴注。甜菜碱：甜菜碱：用于合并同型半胱氨酸血症患儿，5001000mgd，f_1服。叶酸：叶酸：用于合并贫血或同型半胱氨酸血症患儿，1O30mgd，口服。VitB6VitB6：1230mg/d，
10、口服。治疗治疗-长期治疗长期治疗 氨基甲酰谷氨酸50100mg(kgd)以及苯甲酸钠150250m/(kgd)治疗，可改善高氨血症以及高甘氨酸血症。甲硝唑1O20mg/(kgd)或新霉素50mg/(kgd)，可减少肠道细菌产生的丙酸，但长期应用可引起肠道菌群紊乱，应慎用。应急时使用胰岛素或生长激素，可增加蛋白及脂质合成并改善体内代谢。肝、肾移植治疗 ：对于VitB12无效型且饮食控制治疗效果较差的患者可尝试肝脏移植治疗。肾移植可纠正肾衰在一定程度上减少甲基丙二酸浓度。也有研究认为肝一肾联合移植能优于单独肝移植，但其长期预后及移植存活率仍不确定。预后预后取决于疾病类型、发病早晚以及治疗的依从性。
11、维生素B12有效型预后较好，其中cblA型预后最好，70健康生存；维生素B12无效型预后不佳，muto型预后最差，60死亡，40发育显著迟缓。新生儿发作型患儿死亡率达80，迟发型患儿临床进程较稳定且程度较轻。神经功能损害的轻重与高氨血症、代谢性酸中毒等持续时间的长短有关。研究进展研究进展近年来，甲基丙二酸血症的诊断越来越早，甲基丙二酸血症患儿预后明显改善，死亡率有所下降。muto型患儿一年生存率由70年代的65随着诊断技术的提高和新生儿疾病筛查的普及，上升到90年代的90，五年生存率也由33上升到80。患儿死亡年龄平均为2岁(5d15岁)，总死亡率为36。鉴于甲基丙二酸血症患儿临床表现各异，且
12、分型诊断较为复杂。故其具体发病机制以及临床诊治方法有待进一步深入研究。病例分享病例分享患儿陈昊宇，男，7岁5月，因“精神差5天”入院。临床表现：精神差，发热、咳嗽，气促，精神运动发育落后。抗感染治疗效果欠佳。辅助检查：高血糖，三系减少，高氨血症， 头颅MR示双侧大脑半球改变，脑电图异常（烦躁时呈优势频率。遗传代谢病疾病筛查：甲基丙二酸血症。血同型半胱氨酸：15.82umol/l（正常）。治疗：维生素B12、左卡尼丁、维生素等对症支持治疗，好转出院。小结小结甲基丙二酸血症只是众多遗传代谢性疾病的其中一种。遗传代谢性疾病往往表现呈多样性，容易误诊为其它疾病。部分遗传代谢性疾病，如甲基丙二酸血症一些亚型，是可以通过药物及饮食控制的，及早发现、及早治疗对患儿提高生存几率和减少并发症起决定性作用。临床上遇到以下情况，按常规治疗效果不佳，或不能用原有疾病完全解释者，建议行遗传代谢性疾病筛查。THANK YOU!
