1、百日咳临床研究进展百日咳临床研究进展综述综述p百日咳（百日咳（pertussis 或或whooping cough）是一种呼）是一种呼吸吸 道传染疾病，曾有很高的发病率和病死率。道传染疾病，曾有很高的发病率和病死率。20 世世纪纪 初，在婴儿中病死率高达初，在婴儿中病死率高达10%。p随着免疫接种的应用，百日咳发生率明显下降，但随着免疫接种的应用，百日咳发生率明显下降，但过去十余年间，百日过去十余年间，百日 咳在世界范围内大规模重现咳在世界范围内大规模重现（resurgence），主要累及婴儿和青少年。），主要累及婴儿和青少年。pBP 主要通过飞沫传播，家庭成员间的相互传主要通过飞沫传播，家庭
2、成员间的相互传 播十播十分常见。感染者在整个卡他期、痉咳出现后分常见。感染者在整个卡他期、痉咳出现后 3 周或周或有效抗生素治疗的有效抗生素治疗的5 d 内都具有传染性。无内都具有传染性。无 免疫力免疫力的婴儿传染期可能更长。的婴儿传染期可能更长。p百日咳的许多临床特征常常被忽百日咳的许多临床特征常常被忽 视，从而造成诊断不视，从而造成诊断不足和治疗延误。足和治疗延误。p绝大多数百日咳患者的病原是百日咳鲍特菌，副百日绝大多数百日咳患者的病原是百日咳鲍特菌，副百日咳鲍特菌、支气管炎鲍特菌也可以引起类百日咳样症咳鲍特菌、支气管炎鲍特菌也可以引起类百日咳样症状。状。p现有的预防免疫策略对新生儿保护作
3、用不足，近来多现有的预防免疫策略对新生儿保护作用不足，近来多个国家地区检出霍氏个国家地区检出霍氏 鲍特菌，感染该菌可出现类百日鲍特菌，感染该菌可出现类百日咳样症状，年长儿易感，提示疫苗对该菌株感咳样症状，年长儿易感，提示疫苗对该菌株感 染的保染的保护作用不足。护作用不足。p部分地区的流行部分地区的流行 病学调查发现，病学调查发现，BP 流行与川崎病、流行与川崎病、哮喘、过敏性疾哮喘、过敏性疾 病的发病存在相关性。病的发病存在相关性。百日咳再现百日咳再现p1）由于对百日咳的认识及诊断水平的提高，）由于对百日咳的认识及诊断水平的提高， 使得百日咳主动监使得百日咳主动监测系统更加完善；测系统更加完善
4、；p2）目前流行的百日咳菌株的粘附素、）目前流行的百日咳菌株的粘附素、 百日咳毒素及其启动子区百日咳毒素及其启动子区域存在基因突变，这可域存在基因突变，这可 能是导致疫苗效力降低及或加快疫苗诱能是导致疫苗效力降低及或加快疫苗诱导的免疫导的免疫 力下降的原因；力下降的原因；p3）有研究认为无细胞百日）有研究认为无细胞百日 咳疫苗不能诱导永久免疫咳疫苗不能诱导永久免疫 17，但其，但其在百日咳的流在百日咳的流 行中所扮演的角色目前还没有形成统一的看法；行中所扮演的角色目前还没有形成统一的看法； p4）自然感染后的免疫保护和疫苗诱导的免疫保）自然感染后的免疫保护和疫苗诱导的免疫保 护能力的下降是护能
5、力的下降是导致百日咳再现的原因导致百日咳再现的原因 ，但其，但其 对再现的影响有多大仍存在争议。对再现的影响有多大仍存在争议。发病机制发病机制pBP 感染人体的过程包括：粘附于呼吸道上皮细胞，感染人体的过程包括：粘附于呼吸道上皮细胞，增殖并产生毒素，调控宿主免疫，产生局部增殖并产生毒素，调控宿主免疫，产生局部 或全身或全身症状，慢性感染或症状，慢性感染或BP 清除等。清除等。pBP 可以在呼可以在呼 吸道上皮细胞内存活，逃避宿主攻击，吸道上皮细胞内存活，逃避宿主攻击，并在适当时并在适当时 机移出细胞外。机移出细胞外。p对对BP 感染的死亡病例进行肺组织病理检查后发现，坏死感染的死亡病例进行肺组
6、织病理检查后发现，坏死性细支气管炎、肺泡内出血和纤维蛋性细支气管炎、肺泡内出血和纤维蛋 白性水肿是主要病白性水肿是主要病理改变；理改变；p死亡病例存在胸腺严重皮质耗竭、淋巴结内淋巴细胞耗死亡病例存在胸腺严重皮质耗竭、淋巴结内淋巴细胞耗 竭和脾脏白髓枯竭现象；竭和脾脏白髓枯竭现象；p提示提示BP 感染后，触发了感染后，触发了 一系列级联反应，造成肺血管一系列级联反应，造成肺血管收缩、血管腔内出现收缩、血管腔内出现 白细胞团块，导致低氧血症和难以白细胞团块，导致低氧血症和难以控制的肺高压。控制的肺高压。p百日咳通常没有发热，几乎没有呼吸系统外百日咳通常没有发热，几乎没有呼吸系统外 的播散，的播散，
7、百日咳相关的急性播散性脑脊髓炎、溶血百日咳相关的急性播散性脑脊髓炎、溶血 尿毒综合尿毒综合征、过敏性紫癜，提示其更接近一种毒素征、过敏性紫癜，提示其更接近一种毒素 介导性疾介导性疾病。病。p许多流行病学资料显示，疫苗接种减少了百日咳的许多流行病学资料显示，疫苗接种减少了百日咳的报告病例，但未影响报告病例，但未影响 BP 在人群中的传播。在人群中的传播。p推测百日咳可能由两种或两类毒素介导，即百日咳推测百日咳可能由两种或两类毒素介导，即百日咳毒素（毒素（PT）和尚未明确）和尚未明确 的的“咳嗽毒素（咳嗽毒素（cough toxin）”。p百日咳毒素（百日咳毒素（PT） 与严重并发症、逃避宿主免疫
8、攻与严重并发症、逃避宿主免疫攻击相关，但不是造成痉挛性咳嗽的击相关，但不是造成痉挛性咳嗽的 原因；原因；pPT 相关的多系统受累仅见于初次感染，免相关的多系统受累仅见于初次感染，免 疫接种疫接种后和再次感染的患者往往仅有咳嗽症状。后和再次感染的患者往往仅有咳嗽症状。p“咳嗽毒素咳嗽毒素 ”是一种低免疫原性的物质，针对是一种低免疫原性的物质，针对 该毒素该毒素的特异性免疫会很快衰减，这可能也是疫的特异性免疫会很快衰减，这可能也是疫 苗接种不苗接种不会完全阻断百日咳典型症状的原因。会完全阻断百日咳典型症状的原因。临床表现临床表现p百日咳的潜伏期通常是百日咳的潜伏期通常是 710 d，也可短至，也可
9、短至 4 d，长，长达达21 d，长于多数病毒性下呼吸道感染。，长于多数病毒性下呼吸道感染。p研研 究家庭聚集性病例后发现，首发病例与续发病例究家庭聚集性病例后发现，首发病例与续发病例的发病间隔中位数为的发病间隔中位数为17 d。p患者症状变异度大，从患者症状变异度大，从 无症状或轻微呼吸道感染到无症状或轻微呼吸道感染到危及生命。危及生命。p疾病的严疾病的严 重程度与患者年龄、免疫状态和是否存在重程度与患者年龄、免疫状态和是否存在混合感混合感 染有关。染有关。典型临床表现典型临床表现p百日咳患者典型病程一般持百日咳患者典型病程一般持 续续 23 个月，分为个月，分为 3 个阶段：卡他期、发作期
10、、恢复期。除了咳嗽及继个阶段：卡他期、发作期、恢复期。除了咳嗽及继发于痉挛性咳嗽的症状，百日发于痉挛性咳嗽的症状，百日 咳会出现其他系统受咳会出现其他系统受累的表现：累的表现：p如淋巴细胞增如淋巴细胞增 高；胰岛素分泌失调；咳后呕吐造成高；胰岛素分泌失调；咳后呕吐造成的脱水和营养的脱水和营养 不良；神经系统改变，包括精神意识不良；神经系统改变，包括精神意识改变、晕厥、惊改变、晕厥、惊 厥；感染清除后痉挛性咳嗽反复发厥；感染清除后痉挛性咳嗽反复发作等。作等。p发热通发热通 常不是百日咳的典型表现，出现发热往往提常不是百日咳的典型表现，出现发热往往提示继示继 发或混合感染。发或混合感染。不典型临床
11、表现不典型临床表现p小婴儿、青少年和成人的小婴儿、青少年和成人的 症状可能不典型症状可能不典型。p3 个月内婴儿的卡他期可以短个月内婴儿的卡他期可以短 至无法识别，而发作至无法识别，而发作期和恢复期会相应延长；期和恢复期会相应延长；p呼吸呼吸 暂停、心动过缓和喂养困难是暂停、心动过缓和喂养困难是6 个月内婴儿可个月内婴儿可能出能出 现的临床表现，重症患儿常在咳嗽后出现屏气、现的临床表现，重症患儿常在咳嗽后出现屏气、呼呼 吸停止甚至呼吸衰竭。吸停止甚至呼吸衰竭。p因此，小婴儿出现阵发性咳嗽、发绀却无发热时，因此，小婴儿出现阵发性咳嗽、发绀却无发热时，要警惕百日咳。要警惕百日咳。p年长儿年长儿 最
12、突出的症状是长期最突出的症状是长期慢性咳嗽慢性咳嗽。p研究发现研究发现12%32%的青少年和成人慢性咳嗽病例是的青少年和成人慢性咳嗽病例是百日咳所致。感染后的百日咳所致。感染后的1 年内痉咳可复发。年内痉咳可复发。pBP 感染是未免疫或未获得完全免疫的婴幼儿迁延性感染是未免疫或未获得完全免疫的婴幼儿迁延性咳嗽的咳嗽的 重要致病因素之一，也是年长儿童持续性咳嗽重要致病因素之一，也是年长儿童持续性咳嗽的的 一个重要致病因素。一个重要致病因素。p百日咳感染可以出现下呼吸道感染的临床表百日咳感染可以出现下呼吸道感染的临床表 现，某些现，某些病例类似毛细支气管炎，在毛细支气管炎的鉴别诊断病例类似毛细支气
13、管炎，在毛细支气管炎的鉴别诊断中应包括百日中应包括百日 咳。咳。p研究发现部分完成疫苗接种的儿童感染研究发现部分完成疫苗接种的儿童感染BP 可以表现可以表现为喘息，因此，建议儿童喘息的鉴别诊为喘息，因此，建议儿童喘息的鉴别诊 断中也应包括断中也应包括百日咳。百日咳。诊断标准诊断标准p中国国家卫生和计划生育委员中国国家卫生和计划生育委员 会、美国疾病预防控会、美国疾病预防控制中心和世界卫生组织都提制中心和世界卫生组织都提 出了百日咳的诊断标准，出了百日咳的诊断标准，在我国标准中，流行病学史是诊断参考条件，儿童在我国标准中，流行病学史是诊断参考条件，儿童百日咳多能追溯到成人患者，与患儿有密切百日咳
14、多能追溯到成人患者，与患儿有密切 接触的接触的家庭成员往往是传染来源，追问密切家庭成员往往是传染来源，追问密切 接触者的慢性接触者的慢性咳嗽史非常重要。咳嗽史非常重要。p在百日咳临床表现中，特征性在百日咳临床表现中，特征性“痉挛性咳嗽痉挛性咳嗽”，或，或“咳嗽回勾咳咳嗽回勾咳”，咳嗽后呕吐或干呕可以出现在各，咳嗽后呕吐或干呕可以出现在各个年龄组，可个年龄组，可 作为诊断线索。作为诊断线索。p实验室特征：淋巴细胞增高是百日咳常见的实验室特征。实验室特征：淋巴细胞增高是百日咳常见的实验室特征。p理想的细菌培养时机是咳嗽初理想的细菌培养时机是咳嗽初 始的始的2 周内，即在痉咳出周内，即在痉咳出现前和
15、痉咳初期。现前和痉咳初期。p美国疾美国疾 病预防控制中心推荐在病程的任何时期都可进行病预防控制中心推荐在病程的任何时期都可进行 核酸检查。核酸检查。p血清学检测方法由于存在标准化问血清学检测方法由于存在标准化问 题，诊断效能不高。题，诊断效能不高。p世界卫生组织标准世界卫生组织标准临床表现证据：医生诊断的百日咳，或咳嗽超过临床表现证据：医生诊断的百日咳，或咳嗽超过2 周同周同时出现时出现1 项或项或1 项以上的下述表现：项以上的下述表现：p痉挛性咳嗽痉挛性咳嗽p咳后回勾咳后回勾p咳后呕吐咳后呕吐实验室和（或）流行病学证据实验室和（或）流行病学证据p分离到分离到BP，或，或PCR 方法检测到方法
16、检测到BP 基因片段，或血清学检基因片段，或血清学检测阳性。测阳性。p中国卫生和计划生育委员会标准中国卫生和计划生育委员会标准p临床表现证据：阵发性痉挛性咳嗽、咳嗽后伴有呕吐、新临床表现证据：阵发性痉挛性咳嗽、咳嗽后伴有呕吐、新生儿或婴幼儿有原因不明的阵发性青紫或窒息者持续咳嗽生儿或婴幼儿有原因不明的阵发性青紫或窒息者持续咳嗽2 周以上，能排除其他原因者。周以上，能排除其他原因者。p 实验室和（或）流行病学证据：实验室和（或）流行病学证据：p白细胞增高，淋巴细胞为主白细胞增高，淋巴细胞为主p分离到分离到BPp恢复期抗体恢复期抗体4 倍以上增高。倍以上增高。p美国疾病预防控制中心标准美国疾病预防
17、控制中心标准临床表现证据：咳嗽持续临床表现证据：咳嗽持续2 周出现周出现1 项或项或1 项以上的下述表项以上的下述表现：现：p痉挛性咳嗽痉挛性咳嗽p咳后回勾咳后回勾p咳后呕吐咳后呕吐实验室和（或）流行病学证据：实验室和（或）流行病学证据：p百日咳患者接触史分离到百日咳患者接触史分离到BPpBP 核酸检测阳性核酸检测阳性重症病例与致死性病例重症病例与致死性病例p重症百日咳重症百日咳（criti cal pertussis）指需要进入儿）指需要进入儿科重症监护病房（科重症监护病房（PI CU）治疗的百日咳病例，而）治疗的百日咳病例，而恶性百日咳恶性百日咳（malignant pertussis）指
18、少见的致死）指少见的致死性病例，也称为性病例，也称为致死性百致死性百 日咳感染日咳感染（fatal bordetella pertussis infection）。）。p大多数重症百日咳是未接受过免疫接种的婴儿，这大多数重症百日咳是未接受过免疫接种的婴儿，这些病例的特征：年龄些病例的特征：年龄6 个月，持个月，持 续心动过速，严续心动过速，严重的白细胞增多症和淋巴细胞增多，早期出现呼吸重的白细胞增多症和淋巴细胞增多，早期出现呼吸困难或呼吸衰竭，常有神经系统症状。困难或呼吸衰竭，常有神经系统症状。p研究发现研究发现肺高压，白细胞增高肺高压，白细胞增高是是 不良预后的主要风不良预后的主要风险因素。
19、白细胞增高、肺高压与险因素。白细胞增高、肺高压与 机械通气之间存在机械通气之间存在关联，危重病例存在肺高压、关联，危重病例存在肺高压、 快速进展的坏死性肺快速进展的坏死性肺炎、难于纠正的低氧血症、休炎、难于纠正的低氧血症、休 克和心力衰竭。克和心力衰竭。p3 个月以个月以 下危重病例中，下危重病例中，白细胞计数增高、出生体白细胞计数增高、出生体重低、气重低、气 管插管以及使用一氧化氮管插管以及使用一氧化氮是与死亡相关的是与死亡相关的预测因预测因 素，素，白细胞过多白细胞过多预示严重临床表现和不良预预示严重临床表现和不良预后。后。治疗治疗p抗生素治疗抗生素治疗 疑似及有接触史的高风险患者疑似及有
20、接触史的高风险患者 可以不必可以不必等待实验室结果就开始治疗。等待实验室结果就开始治疗。p痉咳前给予有效抗生素可以减轻疾病的严重性，但痉咳前给予有效抗生素可以减轻疾病的严重性，但出现痉咳后，抗生素很少改变百日咳的病程和严重出现痉咳后，抗生素很少改变百日咳的病程和严重性，性， 但使用抗生素的目的是阻断疾病传播。但使用抗生素的目的是阻断疾病传播。p抗抗 生素治疗时需考虑患者年龄和药物副反应，阿奇生素治疗时需考虑患者年龄和药物副反应，阿奇霉素和克拉霉素有更好的耐受性，是治疗的一线霉素和克拉霉素有更好的耐受性，是治疗的一线 药药物，如果不能耐受大环内酯类药物，甲氧苄啶物，如果不能耐受大环内酯类药物，甲
21、氧苄啶/磺磺 胺胺甲基异恶唑可以作为替代选择，克林霉素也可甲基异恶唑可以作为替代选择，克林霉素也可 作为作为备选药物。备选药物。对症治疗对症治疗p困扰患儿的主要问题是频繁咳困扰患儿的主要问题是频繁咳 嗽，对症治疗可以改善患嗽，对症治疗可以改善患儿的生活质量。儿的生活质量。p治疗药治疗药 物包括糖皮质激素、支气管扩张剂、镇咳药以及物包括糖皮质激素、支气管扩张剂、镇咳药以及抗组胺药等，目前没有公认的推荐意见，百日咳免疫抗组胺药等，目前没有公认的推荐意见，百日咳免疫 球球蛋白对严重病例可能有效，但不能常规使用。蛋白对严重病例可能有效，但不能常规使用。换血疗法换血疗法p危重病例处理危重病例处理 换血疗
22、法可移除尽可能多的换血疗法可移除尽可能多的 白细胞，白细胞，防止肺高压进展和呼吸衰竭。防止肺高压进展和呼吸衰竭。p指征包括白细胞极度增高或快速升高，同时出现呼指征包括白细胞极度增高或快速升高，同时出现呼吸、心率吸、心率 增加和水过多的表现等。增加和水过多的表现等。p换血治疗的效换血治疗的效 果并非尽如人意，要合理选择病例和果并非尽如人意，要合理选择病例和实施时机。实施时机。p有有 学者认为，白细胞增高并非危重病例的病因，与学者认为，白细胞增高并非危重病例的病因，与G 蛋白信号系统改变相关的蛋白信号系统改变相关的心肺功能衰竭、肺高压心肺功能衰竭、肺高压 才是真正原因。才是真正原因。一氧化氮疗法一
23、氧化氮疗法p一氧化氮是选择性肺血管扩张剂，通过肺血一氧化氮是选择性肺血管扩张剂，通过肺血 管肌层管肌层受体产生血管舒张作用，对体循环没有明受体产生血管舒张作用，对体循环没有明 显影响。显影响。p西地那非是选择性磷酸二酯酶抑制剂，可使西地那非是选择性磷酸二酯酶抑制剂，可使 环磷酸环磷酸鸟苷（鸟苷（C-GMP）在肺部平滑肌细胞聚集，从而造成）在肺部平滑肌细胞聚集，从而造成肺血管舒张，并能增强吸入一氧化氮的作用。肺血管舒张，并能增强吸入一氧化氮的作用。p然而实验数据并不支持其有益于然而实验数据并不支持其有益于BP 感感 染引起的肺染引起的肺高压，推测是一氧化氮的炎性效应和高压，推测是一氧化氮的炎性效
24、应和 气管细胞毒素气管细胞毒素抵消了其对肺血管的扩张作用。抵消了其对肺血管的扩张作用。体外膜肺体外膜肺p在危重病例中，体外膜式氧合（在危重病例中，体外膜式氧合（ECMO）是最后的）是最后的 挽救措挽救措 施施25。p较之其他病因，百日咳患者使用较之其他病因，百日咳患者使用ECMO 往往有较高往往有较高病死率和较长使用病死率和较长使用 时间。时间。支气管镜治疗支气管镜治疗p支气管镜术下药物灌注，支气管镜术结支气管镜术下药物灌注，支气管镜术结 合合N-乙酰半胱氨乙酰半胱氨酸、重组人脱氧核糖核酸酶、链道酸、重组人脱氧核糖核酸酶、链道 酶进行灌注等治疗可酶进行灌注等治疗可以选择。以选择。免疫新策略免疫
25、新策略p2005 年全球年全球 17 个国家的个国家的 37 名专家提出全球百日咳计名专家提出全球百日咳计划（划（GlobalPertussisInitiative）：）：p（1）对青少年和成人进行普种；）对青少年和成人进行普种；p（2）对新生儿母亲、家庭成员及其密切接种者进行接）对新生儿母亲、家庭成员及其密切接种者进行接种；种；p（3）对卫生保健工作者和保育员进行选择性接种；）对卫生保健工作者和保育员进行选择性接种；p（4）继续对）继续对46 岁学龄前儿童进行加强免疫；岁学龄前儿童进行加强免疫；p（5）加强和）加强和 / 或改进目前婴幼儿的免疫接种策略。或改进目前婴幼儿的免疫接种策略。药物的
26、预防药物的预防p药物预防可作为疫苗接种以外控制疫情暴发的辅助手段，药物预防可作为疫苗接种以外控制疫情暴发的辅助手段，推荐使用大环内酯类抗生素，用法与治疗相同。推荐使用大环内酯类抗生素，用法与治疗相同。p药物的预防保护作用是有限的，并需注意其不良反应。药物的预防保护作用是有限的，并需注意其不良反应。p药物的预防仅限用于可能获得最大益处的情况：如发病药物的预防仅限用于可能获得最大益处的情况：如发病前前 3 周，以及密切接触百日咳病人的易感者，尚未接种周，以及密切接触百日咳病人的易感者，尚未接种 3 剂百白破疫苗的婴儿和即将分娩的孕妇等。剂百白破疫苗的婴儿和即将分娩的孕妇等。总结总结p百日咳发病的反弹及流行模式的改变使人们对百日咳的百日咳发病的反弹及流行模式的改变使人们对百日咳的防控面临新的挑战。防控面临新的挑战。p年长儿和成人百日咳发病已成为突出问题，这部分人群年长儿和成人百日咳发病已成为突出问题，这部分人群往往缺乏典型的百日咳临床特征，临床医务工作者对此往往缺乏典型的百日咳临床特征，临床医务工作者对此认识不足，常常导致漏诊及延误治疗，因此，必须高度认识不足，常常导致漏诊及延误治疗，因此，必须高度重视年长儿和成人百日咳鲍特菌的感染现状及临床特征。重视年长儿和成人百日咳鲍特菌的感染现状及临床特征。谢谢！谢谢！
