1、白蛋白结合型紫杉醇白蛋白结合型紫杉醇 2018年11月7日湖南省肿瘤医院白蛋白结合型紫杉醇的剂型特点白蛋白结合型紫杉醇的主要指南推荐白蛋白结合型紫杉醇的主要指南推荐白蛋白结合型紫杉醇的临床监护白蛋白结合型紫杉醇的使用方法主要内容主要内容1、白蛋白结合型紫杉醇的剂型特点白蛋白结合型紫杉醇的剂型特点紫杉醇简介紫杉醇简介紫杉醇类药物，促进微管蛋白聚合，抑制解聚，紫杉醇类药物，促进微管蛋白聚合，抑制解聚，从而抑制肿瘤细胞生长。从而抑制肿瘤细胞生长。 广泛应用于广泛应用于乳腺癌乳腺癌、卵巢癌卵巢癌、非小细胞肺癌非小细胞肺癌、头颈部肿瘤、胃癌的治疗。、头颈部肿瘤、胃癌的治疗。紫杉醇：二萜类化合物紫杉醇：二
2、萜类化合物最早由太平洋红豆杉的树皮中分离最早由太平洋红豆杉的树皮中分离英文名：英文名：Paclitaxel分子式：分子式：C47H51NO4OOCH3CH3OH3CONHOOHOH3CCH3OHOOOHOCH3OOH不同紫杉类药物不同紫杉类药物传统紫杉醇注射液。紫杉醇脂质体( 力扑素 )、白蛋白结合型紫杉醇 ( Abraxane )、紫杉醇聚合物胶束( Genexol -PM) 。 脂质体 LEP-ETU( 美国) 、阳离子脂质体 EndoTAG -1 ( 德国) 、胶束化纳米粒 NK105( 日本) 和新型口服制剂 DHP107( 韩国)。 与传统注射剂相比,新型制剂在降低或去除过敏反应、减
3、小药物毒副作用、提高肿瘤靶向性及耐受剂量等方面有着各自不同的表现。 Practical Pharmacy And Clinical Remedies,2016,Vol. 19,No. 4紫杉醇注射液紫杉醇注射液 Taxol 及其仿制制剂及其仿制制剂 溶剂：聚氧乙基代蓖麻油(CrEL)和无水乙醇适应证：卵巢癌、 乳腺癌、非小细胞肺癌和艾滋病引起的卡波西肉瘤 ( AIDS-related Kaposi sarcoma)（FDA）使用方法：紫杉醇单独使用的剂量为135 200 mg / m2 , 联合用药剂量为135 175 mg / m2 ,3 4 周重复给药1 次,根据患者可耐受情况,通常2 3
4、 个周期为1 个疗程。 使用前用500 mL 0 9% 氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液稀释,静脉滴注3 h。不良反应:过敏反应、骨髓抑制、神经毒性、心血管毒性、肌肉关节疼痛、胃肠道反应、肝肾毒性、脱发及静脉滴注引起的局部反应。 预处理:给药前12 h先口服地塞米松10 mg,给药前6 h 再囗服地塞米松10 mg,给药前30 60 min给予苯海拉明肌注20 mg,静注西咪替丁300 mg或雷尼替丁50 mg,之后给予紫杉醇治疗。 多西紫杉醇多西紫杉醇泰索帝泰索帝 溶剂：聚山梨酯 80 及无水乙醇助溶适用症：局部晚期或转移性乳腺癌、局部晚期或转移性非小细胞肺癌、激素难治性转移性前列腺癌、既往未
5、接受过化疗的晚期胃腺癌（包括胃食管结合部腺癌）。独有的不良反应：体液潴留。此外，多西紫杉醇所致的中性粒细胞减少与紫杉醇不同，白细胞减少呈剂量依赖性而非时间依赖性。预处理：治疗前均须预服糖皮质激素。 通常在多西紫杉醇给药前一天服用地塞米松，每天 2 次，每次 8 mg，持续 3 天。紫杉醇脂质体紫杉醇脂质体力拓素力拓素脂质体( Liposome) 是由磷脂、胆固醇等材料构成的类似于细胞膜的磷脂双分子层结构 ,一种靶向药物载体，属于靶向药系统的一种新剂型，采用特殊技术将药物包埋在直径为微米至纳米级的脂质微粒中，可使药物主要在肝、脾、肺和骨髓等组织器官中积蓄。 适应证为卵巢癌、卵巢转移性癌、乳腺癌、
6、非小细胞肺癌的治疗。 不良反应：见紫杉醇溶液预处理：在紫杉醇脂质体治疗前 30 分钟给予预处理，静脉注射地塞米松 510 mg；肌肉注射苯海拉明 50 mg；静脉注射西米替丁 300 mg。白蛋白结合型紫杉醇白蛋白结合型紫杉醇白蛋白结合型紫杉醇Abraxane白蛋白结合型紫杉醇注射剂( Abraxane ) 是美国生物制药公司赛尔基因( Celgene) 研制的一种新型紫杉醇纳米制剂。2005 年由 FDA 批准上市,先后批准用于治疗乳腺癌、非小细胞肺癌和胰腺癌,近期在日本获批用于胃癌 。 该产品 2009年后进口中国,CFDA 批准其用于联合化疗失败的转移性乳腺癌或辅助化疗后复发的乳腺癌。
7、产品:Abraxane 是将人血白蛋白与紫杉醇通过高压振动技术制成的纳米微粒冻干粉针 ,外观为白色至淡黄色固体。 规格不同于传统注射剂或力扑素 ,为每支含紫杉醇 100 mg 和人血白蛋白约 900 mg。 迅速释放：游离紫杉醇浓度更高迅速释放：游离紫杉醇浓度更高主动运输：胞吞转运作用通过内皮细胞的运输（主动运输：胞吞转运作用通过内皮细胞的运输（gp60）靶向肿瘤：通过白蛋白结合蛋白聚集到肿瘤部位（靶向肿瘤：通过白蛋白结合蛋白聚集到肿瘤部位（sparc蛋白）蛋白）纳米白蛋白紫杉醇作用机制白蛋白白蛋白平均直径平均直径130nm 紫杉醇紫杉醇进入血循环进入血循环肿瘤血管内皮细胞肿瘤血管内皮细胞紫杉
8、醇紫杉醇白蛋白白蛋白SPARC蛋白蛋白肿瘤间质肿瘤间质白蛋白受体（白蛋白受体（gp60等）等）白蛋白通过胞吞转运白蛋白通过胞吞转运作用进行转运作用进行转运分解成小的白蛋白紫杉醇复合体分解成小的白蛋白紫杉醇复合体白蛋白紫杉白蛋白紫杉醇复合体醇复合体白蛋白紫杉醇与白蛋白紫杉醇与SPRAC蛋白结合后蛋白结合后聚集在一起聚集在一起SPARC蛋白蛋白肿瘤细胞肿瘤细胞 紫杉醇引发肿瘤细胞紫杉醇引发肿瘤细胞凋亡凋亡窖蛋白和胞窖蛋白和胞膜窖小泡膜窖小泡胞吞转运并聚集到肿瘤部位详细图解胞吞转运并聚集到肿瘤部位详细图解白蛋白结合型剂型带来的优势白蛋白结合型剂型带来的优势 “三高一低三高一低”： -高剂量高剂量 （
9、提高紫杉醇的耐受剂量）（提高紫杉醇的耐受剂量） -高肿瘤组织分布高肿瘤组织分布 -高疗效高疗效 -低毒性低毒性 使用方便：使用方便： -无需抗过敏预处理无需抗过敏预处理 -无需特殊输液装置无需特殊输液装置 -30分钟可完成输液分钟可完成输液当使用泰素、泰索帝的患者改用白蛋白紫杉醇后，年药物成本分别增加55928元、47776元，而其给药及预防用药成本分别降低5204元、2660元，不良反应的治疗费用分别降低1316元和4016元，由于门诊化疗率增加而带来的成本节约分别为7104元和7104元。不同紫杉类药物主要差异汇总不同紫杉类药物主要差异汇总药物种类传统紫杉醇多西他赛紫杉醇脂质体白蛋白结合型
10、紫杉醇白蛋白结合型对比优势主要辅料主要辅料蓖麻油、乙醇蓖麻油、乙醇吐温吐温8080乙醇乙醇卵磷脂卵磷脂胆固醇胆固醇人血白蛋白人血白蛋白免除有机溶剂，以人血白免除有机溶剂，以人血白蛋白为载体，亲和度最高蛋白为载体，亲和度最高粒径级别粒径级别微米微米微米微米微米微米纳米纳米粒径小至纳米级别粒径小至纳米级别推荐剂量推荐剂量135-175mg/m135-175mg/m3 375mg/m75mg/m3 3135-175mg/m135-175mg/m3 3260mg/m260mg/m3 3更高耐受剂量提升更高耐受剂量提升滴注时间滴注时间3h3h1h1h3h3h0.5h0.5h输注时间缩短至输注时间缩短至0
11、.5h0.5h溶媒溶媒GS/NSGS/NSGS/NSGS/NSGSGSNSNS每支只需每支只需20ml NS20ml NS无需无需GSGS，高血糖患者无需，高血糖患者无需因此增加胰岛素辅助治疗因此增加胰岛素辅助治疗预处理预处理地塞米松、苯海拉明、地塞米松、苯海拉明、西咪替丁西咪替丁地塞米松地塞米松地塞米松、苯地塞米松、苯海拉明、西咪海拉明、西咪替丁替丁正常无需预处理正常无需预处理免去激素，更适合糖尿病免去激素，更适合糖尿病或睡眠不好患者或睡眠不好患者靶向效果靶向效果无无无无通过粒径改变通过粒径改变实现被动靶向实现被动靶向EPREPR效应效应粒径小至粒径小至130nm130nm，既提高既提高EP
12、REPR效应，效应，也利用白蛋白载体也利用白蛋白载体特异性靶向浓集特异性靶向浓集唯一特异性靶向浓集唯一特异性靶向浓集（与肿瘤细胞表面（与肿瘤细胞表面SPARCSPARC蛋白的特异性结合）蛋白的特异性结合）溶剂特有溶剂特有不良反应不良反应过敏反应、神经轴突过敏反应、神经轴突变性、脱髓鞘反应变性、脱髓鞘反应体液潴留体液潴留- - - -2、白蛋白结合型紫杉醇的主要指南推荐白蛋白结合型紫杉醇的主要指南推荐乳腺癌推荐指南乳腺癌乳腺癌NCCN、CSCO等指南共同推荐化疗用法用量：等指南共同推荐化疗用法用量：白蛋白结合型紫杉醇260mg/m2d11/21d或100-125mg/m2d1、8、151/28d
13、NCCN指南乳腺癌推荐指南乳腺癌推荐 新辅助新辅助/辅助辅助/复发转移复发转移 新辅助新辅助/辅助治疗辅助治疗/复发转移：替换复发转移：替换紫杉醇紫杉醇/多西他赛多西他赛新增脚注：由于医学上的必要性（减少过敏反应）新增脚注：由于医学上的必要性（减少过敏反应），纳米白蛋白结合（，纳米白蛋白结合（NAB）紫杉醇可以替代紫杉）紫杉醇可以替代紫杉醇或多西他赛。如果替代每周紫杉醇或多西他赛，醇或多西他赛。如果替代每周紫杉醇或多西他赛，那么那么NAB紫杉醇每周剂量不应超过紫杉醇每周剂量不应超过125mg/m 复发转移推荐：复发转移推荐：纳米白蛋白紫杉醇纳米白蛋白紫杉醇 100mg/m2或或125mg/m2
14、 d1,8,15给给药药 ,q3/4w 260mg/m2 3w2018 CSCO指南乳腺癌推荐 新辅助化疗2018 CSCO指南乳腺癌推荐 新辅助化疗既明确乳腺癌晚期既明确乳腺癌晚期/复发转移的一线使用，也进一步肯定了在新辅助化疗中的地位复发转移的一线使用，也进一步肯定了在新辅助化疗中的地位NCCN指南-NSCLC晚期或转移性 非鳞癌一线NCCN指南-NSCLC晚期或转移性 鳞癌一线CSCO指南肺癌一线推荐指南肺癌一线推荐中国临床肿瘤学会（CSCO）原发性肺癌诊疗指南2018版中国临床肿瘤学会指南工作委员会编写人民卫生出版社NCCN指南胰腺癌推荐 一线治疗局部晚期/不可切除疾病一线治疗转移性疾
15、病新辅助胰腺癌中国专家共识治疗方案胰腺癌中国专家共识治疗方案NCCN指南卵巢癌推荐指南卵巢癌推荐白蛋白紫杉醇白蛋白紫杉醇-复发卵巢癌可选择化疗方案复发卵巢癌可选择化疗方案NCCN指南卵巢癌推荐指南卵巢癌推荐卡铂卡铂/白蛋白紫杉醇白蛋白紫杉醇-复发卵巢癌复发卵巢癌紫杉醇过敏患者紫杉醇过敏患者NCCN指南宫颈癌推荐宫颈癌系统治疗方案宫颈癌系统治疗方案3、白蛋白结合型紫杉醇的临床监护白蛋白结合型紫杉醇的临床监护1、骨髓不良反应临床表现为白细胞（中性粒细胞）、血小板、血红蛋白减少。Chin J Surg Onco，October 2015，Vol 7，No 5( 1) 白细胞减少:给予重组人粒细胞集落
16、刺激因子，房间每日定时紫外线消毒 2 次，注意手及口腔卫生，注意保暖，预防感冒。( 2) 血小板下降:给予重组人血小板生成素，避免碰撞，使用软毛牙刷刷牙，勿剔牙、挖鼻孔，保持大便通畅; 注射完毕按压针眼部位 5 min 以上; 观察有无鼻出血、牙龈出血、皮肤黏膜瘀点瘀斑。( 3) 贫血: 给予重组人红细胞生成素注意休息，加强营养，多食猪肝、红枣、香菇、木耳等含铁丰富的食物2、心血管系统不良反应给予卧床休息、低流量吸氧、口服酒石酸美托洛尔片、经射频消融治疗后好转；出现无症状血压下降和心动过缓不需要特殊处理也不需要终止治疗；有心脏疾病及心功能差的患者在用药前应做好健康宣教，用药后加强心电监护，监测
17、生命体征变化，嘱咐患者在用药期间起床、活动时要放慢速度，出现头晕、低血压、心慌等不适时要及时处理，以避免不良事件的发生。临床表现为心律失常、心动过缓、心跳骤停、充血性心力衰竭、水肿、左心室功能不全、室上性心动过速、潮红、低血压、高血压和房室传导阻滞。3、呼吸系统不良反应注意监测肺功能及肺部影像学变化情况；适当调整药物剂量及使用方法，必要时予停药并积极对症治疗。临床表现为咳嗽、呼吸困难、间质性肺炎、胸腔积液、肺栓塞、肺血栓栓塞和辐射性肺炎。维生素 B1 和弥可保可有助于修复受损的神经，并能缓解麻木、疼痛等症状。同时指导患者多进食豆制品、坚果、猪肝等富含 B 族维生素的食物; 穿棉袜和合脚的布鞋;
18、 用温水洗手洗脚，冬季戴手套，注意保暖，注意修剪过长指趾甲。4、神经系统不良反应临床表现为手足麻木、感觉异常、针刺样疼痛。发生时间一般在化疗后 5 8 天。神经毒性的发生与紫杉醇引起的神经细胞脱髓鞘有关。5、肌肉、关节不良反应临床表现为肌肉、关节疼痛，酸痛性质为主，双下肢为主。通常发生于使用药物后的 2 3 天。指导患者卧床休息，避免剧烈运动，注意保暖，症状在 1 周内自行缓解；必要时口服非甾体类抗炎药缓解。6、皮肤不良反应 临床表现为脱发、泛发皮疹、瘙痒、指甲改变、指甲色素沉着/变色症状。白蛋白结合型紫杉醇含有源自人血的血清白蛋白，皮疹的发生可能与之引起的迟发型变态反应有关。应注意观察皮疹的
19、部位、范围及转归；指导患者穿柔软、舒适、宽松的棉质内衣，保持床单位的清洁、干燥、平整; 避免使用肥皂、洗涤剂等对皮肤有刺激的物品; 勤剪指甲，避免抓挠皮肤; 避免食用海鲜等易致过敏的食物，并给予药物对症处理。7、肝功能不良反应给予护肝药物治疗，患者肝功能均恢复了正常；在患者接受治疗期间需定期监测肝功能变化；注意观察有无厌食、厌油、乏力、黄疸等症状，指导其注意休息，避免劳累。临床表现为碱性磷酸酶升高、天冬氨酸氨基转移酶升高和胆红素升高。8、消化道不良反应临床表现为恶心、呕吐、腹泻和口腔黏膜炎。本组患者均在输注白蛋白结合型紫杉醇前 30 min 给予了预防性止吐治疗；期间注意观察患者呕吐物及大便颜
20、色、性质与量; 有无水、电解质及酸碱平衡失调；及时清除患者呕吐物，腹泻者注意肛周护理。指导患者进食低脂、易消化、富含维生素饮食，避免进食生、冷、不洁食物，少量多餐，多饮水；恶心、呕吐、腹泻者经对症治疗护理后症状多在 3 4 天内缓解。4、白蛋白结合型紫杉醇的使用方法白蛋白结合型紫杉醇的使用方法使用方法给药剂量：给药剂量： 三周方案：三周方案：260mg/m2 d1给药给药 3w 单周方案：100mg/m2或125mg/m2 d1,8,15给药 ,q3/4w滴注时间：滴注时间：30分钟分钟 本品在配制及滴注中不必使用特殊的不含二-（2-乙基已基）邻苯二甲酸酯（DEHP）的输液装置，不建议在输液管
21、中接装过滤器。若有，不可使用孔径小于15um的滤器。预处理：本药给药前不需给予患者抗过敏药预处理预处理：本药给药前不需给予患者抗过敏药预处理静脉滴注前药物配制注意事项：本品在分散溶解前是一种无菌冻干块状物或粉末：1. 在无菌操作下，每瓶用0.9%氯化钠注射液20ml分散溶解。2. 用无菌注射器将0.9%氯化钠注射液20ml沿瓶内壁缓慢注入，时间不应少于1分钟。3. 请勿将0.9%氯化钠注射液直接注射到冻干块/粉上，以免形成泡沫。4. 注入完成后，让药瓶静置至少5分钟，以保证冻干块/粉完全浸透。5. 轻轻地摇动药瓶或缓慢地将药瓶上下倒置至少2分钟，让瓶内所有冻干块/粉完全分散溶解，避免形成泡沫。
22、6. 如产生泡沫，静止放置15分钟，直到泡沫消退。配置后效果要求：分散溶解后瓶内溶液应呈乳白色、无可见微粒的匀配置后效果要求：分散溶解后瓶内溶液应呈乳白色、无可见微粒的匀质液体。如能观察到微粒，则应再次轻轻地将药瓶上下倒置，以确保质液体。如能观察到微粒，则应再次轻轻地将药瓶上下倒置，以确保滴注前完全分散溶解，无可见微粒。如发现沉淀应将药液丢弃。滴注前完全分散溶解，无可见微粒。如发现沉淀应将药液丢弃。分散溶解后每毫升悬浮液含5mg紫杉醇。准确计算每例患者总给药容积：总给药容积（总给药容积（ml）总剂量（）总剂量（mg） 5（mg/ml）按计算的给药容积准确抽取所需的悬浮液注入到新的、无菌的聚氯乙
23、烯（PVC）或非PVC输液袋中进行静脉滴注。丢弃任何未用完的药液。因稀释手法不当而出现气泡，会导致药物纳米微粒被拉长，空间结构发生变化，从而导致药效下降，影响治疗效果白蛋白结合型紫杉醇药液快速配制方法白蛋白结合型紫杉醇药液快速配制方法该药呈粉球状，外围板结，不易从外围溶解粉球，通过震荡或药液冲击促溶较易产生气泡，从松散的粉球内部开始溶解比较容易些。以注射器抽取生理盐水20 ml，倒置安瓶，以使针尖能尽量接触或接近粉球，将针尖对准粉球下端中心部位，注入生理盐水，以稍低速度持续冲击粉球下端(注入压力要适当，太高会产生泡沫)，待粉球中心渐渐地溶解后，在确保不冲击出气泡的基础上，尽量提高注射速度并注意
24、调整注射角度使生理盐水射入粉球内，随着生理盐水的不断冲击，粉球从内部向四周快速浸湿、渗透，同时随着生理盐水的不断注入，粉球外侧也被逐渐淹没浸透。待生理盐水注射完毕，将安瓶直立静置约5分钟后轻摇(避免剧烈震荡)，即可将药剂充分溶解(稀释的混悬液呈均质的牛奶状)。药品稳定性稳定性：本品原包装未开瓶在20C30C温度范围内储存到标签上所注明的日期是稳定的。冰冻或冷藏都不会对产品的稳定性造成不良影响。分散溶解后瓶中悬浮液的稳定性：本品分散溶解后应立刻使用，但如有需要而未能立即使用时，将含悬浮液的药瓶放回原包装中以避免光照并放在2C8C冰箱内，最长可保存8小时。分散溶解后输液袋中悬浮液的稳定性：按要求配制的悬浮液从药瓶中转移到输液袋后应立即使用。在室温和室内光照条件下输液袋中悬浮液可保存8小时。丢弃任何未用完的药液。
