1、1概念概念局限性或弥漫性皮肤增厚或纤维化局限性或弥漫性皮肤增厚或纤维化血管内膜增生血管内膜增生影响心、肺、肾和消化道等多器官影响心、肺、肾和消化道等多器官病因尚不清楚病因尚不清楚2系统性硬皮病（系统性硬皮病（Systemic SclerodermaSystemic Scleroderma） 弥漫型系统性硬化症弥漫型系统性硬化症 局限型系统性硬化症局限型系统性硬化症局灶性硬皮病（局灶性硬皮病（Localized SclerodermaLocalized Scleroderma） 硬斑病硬斑病 带状硬皮病带状硬皮病 点滴状硬皮病点滴状硬皮病341、无皮肤硬化的SSc (SSc sine scler
2、oderma)： 无皮肤增厚的表现，但有雷诺现象、SSc特征性的内脏表现和血清学异常。2、重叠综合征(overlap syndrome)： 弥漫或局限性皮肤型SSc与其他诊断明确的结缔组织病同时出现，包括系统性红斑狼疮、多发性肌炎皮肌炎或类风湿关节炎。5感染感染（Biomed Biomed PharmacotherPharmacother. 2004 Jan;58(1):61-4. 2004 Jan;58(1):61-4） 在在MCTDMCTD和和SSCSSC病人血清中检测到逆转录病毒保守病人血清中检测到逆转录病毒保守序列（序列（conserved conserved polpol seque
3、nces sequences）结缔组织代谢异常结缔组织代谢异常血管异常血管异常(Arthritis Rheum. 2004 Jan;50(1):216-26) (Arthritis Rheum. 2004 Jan;50(1):216-26) AngIIAngII：激活：激活AT(1)-IAT(1)-I型前胶原、型前胶原、TGF TGF 1 1免疫异常免疫异常( (J J ClinClin Lab Anal. 2004;18(1):19-26) Lab Anal. 2004;18(1):19-26)anti-anti-FbFb( ( fibrillarinfibrillarin) ) 结合结合
4、U3, U8, U13, U15, and U3, U8, U13, U15, and U22 U22 snoRNAssnoRNAs. .（small small nucleolarnucleolar RNAsRNAs) )67雷诺现象雷诺现象（RaynaudRaynaud Phenomenon Phenomenon）可恢复的皮肤颜色变化：白可恢复的皮肤颜色变化：白- -紫紫- -红红微血管的舒缩功能障碍微血管的舒缩功能障碍 因寒冷或情绪波动诱发因寒冷或情绪波动诱发首发症状（首发症状（9090）可见于其他疾病可见于其他疾病8 典型的皮肤病变典型的皮肤病变经过三个时期经过三个时期： 水肿期水肿期
5、 硬化期硬化期 萎缩期萎缩期 9水肿期水肿期皮肤呈非可凹性肿胀，触之有坚韧的感觉病理：真皮中、下层的胶原纤维束肿胀和均质化，真皮及皮下血管周围有淋巴细胞和嗜酸性粒细胞浸润硬化期硬化期皮肤呈蜡样光泽，紧贴于皮下组织，不易捏起病理：真皮胶原纤维束肥厚硬化，血管壁内膜增生，管壁增厚，管腔变窄，甚至闭塞。毛囊、皮脂腺及汗腺附属器明显减少甚或消失萎缩期萎缩期浅表真皮变薄变脆，表皮松弛。病理：表皮萎缩，真皮胶原纤维增厚可达汗腺及真皮深层和皮下组织10萎缩期萎缩期 皮肤光滑而细薄，紧贴于皮下骨面，皮纹皮肤光滑而细薄，紧贴于皮下骨面，皮纹消失，毛发脱落，硬化部位常有色素沉着，消失，毛发脱落，硬化部位常有色素沉
6、着，间以脱色白斑，有毛细血管扩张及皮下组间以脱色白斑，有毛细血管扩张及皮下组织钙化织钙化面颈部皮肤受累时，可形成面颈部皮肤受累时，可形成面具脸面具脸，其特，其特征为鼻尖似鹰嘴、口唇变薄并收缩呈放射征为鼻尖似鹰嘴、口唇变薄并收缩呈放射状伴有张口困难，晚期皮肤可以逐渐变软状伴有张口困难，晚期皮肤可以逐渐变软如正常皮肤如正常皮肤 1112早期即可出现食管损害（早期即可出现食管损害（45%-90%45%-90%）食管下段功能失调引起咽下困难食管下段功能失调引起咽下困难括约肌受损发生反流性食管炎、狭窄括约肌受损发生反流性食管炎、狭窄胃十二指肠和空肠受累，少见、病情重胃十二指肠和空肠受累，少见、病情重可有
7、胃扩张及十二指肠蠕动消失可有胃扩张及十二指肠蠕动消失空肠损害则出现吸收不良综合征空肠损害则出现吸收不良综合征舌肌萎缩变薄，舌活动可因系带硬化挛缩而舌肌萎缩变薄，舌活动可因系带硬化挛缩而受限，使舌不能伸出口外。受限，使舌不能伸出口外。1314 SScSSc最常见的表现之一最常见的表现之一主要是主要是肺间质纤维化肺间质纤维化肺动脉高压肺动脉高压通气功能和弥散功能障碍（通气功能和弥散功能障碍（70%70%）死亡的重要原因之一死亡的重要原因之一少数患者有胸膜炎少数患者有胸膜炎本病合并肺癌的发生率较高本病合并肺癌的发生率较高15 轻度或间歇性蛋白尿轻度或间歇性蛋白尿少有红细胞或白细胞少有红细胞或白细胞7
8、070的蛋白尿患者的蛋白尿患者高血压高血压肾功能衰竭肾功能衰竭硬皮病的肾病变以叶间动脉、弓形动脉及小动硬皮病的肾病变以叶间动脉、弓形动脉及小动脉为最著，其中最主要的是小叶间动脉。脉为最著，其中最主要的是小叶间动脉。血管内膜有成纤维细胞增殖、粘液样变、酸性血管内膜有成纤维细胞增殖、粘液样变、酸性粘多糖沉积及水肿。血管平滑肌细胞发生透明粘多糖沉积及水肿。血管平滑肌细胞发生透明变性。血管外膜及周围间质均有纤维化。肾小变性。血管外膜及周围间质均有纤维化。肾小球基膜不规则增厚及劈裂。球基膜不规则增厚及劈裂。16正常肾小球正常肾小球17SSc“SSc“肾危象肾危象”（Sclerosis Renal Cri
9、sisSclerosis Renal Crisis）肾损害发展急剧，迅速演变为肾功能衰竭肾损害发展急剧，迅速演变为肾功能衰竭SScSSc重要的死亡原因之一重要的死亡原因之一 临床表现：临床表现：急骤进展的重度高血压急骤进展的重度高血压头痛、视力下降、急性左心衰头痛、视力下降、急性左心衰ARFARF少尿、蛋白尿、血尿、颗粒管型少尿、蛋白尿、血尿、颗粒管型微血管性溶血性贫血微血管性溶血性贫血患者血浆肾素水平升高患者血浆肾素水平升高18SRCSRC的危险因素：的危险因素：系统性硬皮病;病程小于4年;疾病进展快; 新出现的不明原因的贫血；抗RNA多聚酶III抗体阳性;服用大量激素或小剂量环孢素;血清肾
10、素水平突然升高。19肾穿病理肾穿病理12个小球，1个肾小球呈球性硬化（为纤维性新月体），2个阶段硬化。肾小球细胞数增多，可见节段性系膜基质增多和系膜细胞增生，肾小球基底膜缺血性皱缩，肾小囊壁增厚。肾小管上皮细胞可见浊肿变性，可见小灶性肾小管基底膜（TBM）增厚和肾小管萎缩。间质可见小灶性纤维化和少量单个核炎性细胞浸润。小叶间动脉管壁普遍性明显增厚，部分呈洋葱皮样改变。管腔明显变窄，部分闭塞。 202160%60%心脏纤维化心脏纤维化重要死亡原因之一重要死亡原因之一心脏扩大、心力衰竭、心律失常、心包纤维心脏扩大、心力衰竭、心律失常、心包纤维化、心包积液，严重者发生心包填塞化、心包积液，严重者发生
11、心包填塞冠脉血运减少（冠脉血运减少（Ann Rheum Dis. 2004 Feb; 63(2): Ann Rheum Dis. 2004 Feb; 63(2): 210-1210-1） 22 神经系统（少见）：三叉神经痛多见神经系统（少见）：三叉神经痛多见 横纹肌常受侵犯：横纹肌常受侵犯：SSC/PMSSC/PM重叠综合征重叠综合征 关节症状较多见关节症状较多见对称性关节痛对称性关节痛骨膜炎病变：关节痛和活动障碍骨膜炎病变：关节痛和活动障碍挛缩使关节固定在畸形位置挛缩使关节固定在畸形位置 可合并干燥综合征、甲状腺炎、胆汁性肝硬可合并干燥综合征、甲状腺炎、胆汁性肝硬化等化等23CRESTCRE
12、ST综合征综合征CRESTCREST 综合征是综合征是lSSclSSc的一个亚型的一个亚型 钙质沉积（钙质沉积（CalcinosisCalcinosis，C C） 雷诺现象（雷诺现象（Raynaud phenomenonRaynaud phenomenon，R R） 食管功能障碍（食管功能障碍（Esophageal dysfunctionEsophageal dysfunction，E E） 指（趾）硬化（指（趾）硬化（SclerodactylySclerodactyly，S S） 毛细血管扩张（毛细血管扩张（TelangiectasiaTelangiectasia，T T）常伴有抗着丝点抗体
13、（常伴有抗着丝点抗体（ACAACA）阳性。内脏受累少，）阳性。内脏受累少，病情轻，进展慢，病程长，预后好病情轻，进展慢，病程长，预后好2425ANAANA：p 90 90以上，核型：斑点、抗着丝以上，核型：斑点、抗着丝点型或点型或核仁型核仁型，后者更具诊断意义，后者更具诊断意义抗抗Scl-70Scl-70抗体：抗体：p SScSSc特异性抗体，阳性率约特异性抗体，阳性率约3030p 该抗体阳性与弥漫性皮肤硬化、该抗体阳性与弥漫性皮肤硬化、肺纤维化、指趾关节畸形、远端骨质肺纤维化、指趾关节畸形、远端骨质溶解相关。溶解相关。26ACAACA：p SSc SSc相关的抗体相关的抗体p 80 80的的
14、CRESTCREST综合征患者阳性，常综合征患者阳性，常与严重的雷诺现象、指端缺血、肺与严重的雷诺现象、指端缺血、肺动脉高压相关。动脉高压相关。27其它其它SScSSc相关抗体：相关抗体：抗抗RNARNA聚合酶聚合酶I/I/抗体抗体p 阳性率为4%-20%p 常与弥漫性皮肤损害、SSc相关肾危象相关抗抗u3RNPu3RNP抗体抗体p 阳性率为8，在男性患者中更多见p 与弥漫性皮肤受累相关。28抗纤维蛋白抗纤维蛋白ThThT0T0抗体抗体p 阳性率约5p 与局限性皮肤受累和肺动脉高压相关。抗抗PMPMSclScl抗体抗体p 阳性率为lp 见于局限性皮肤型SSc和重叠综合征(多发性肌炎/皮肌炎)2
15、9其它其它 高球蛋白血症及类风湿因子阳性BUN和Cr异常：警惕SRC影像学检查：影像学检查： X片、高分辨CT、食道吞钡、肌电图、肾及肌肉活检、心脏超声、肺功能（Rheumatology (Oxford). 2004 Jan 6 Epub ahead of print ，Arthritis Rheum 2003 Feb;48(2):516-22）30影像学检查影像学检查X线检查：可有两肺纹理增强，也可见网状或结节状致密影，以肺底为著，或有小的囊状改变。双手指端骨质吸收，软组织内有钙盐沉积。高分辨率CT是检测和随访间质性肺病的主要手段。钡餐检查可显示食管、胃肠道蠕动减弱或消失，下端狭窄，近侧增宽
16、，小肠蠕动亦减少，近侧小肠扩张，结肠袋可呈球形改变。3132病理检查：病理检查：硬变皮肤活检：网状真皮致密胶原纤维增多。表皮变薄，表皮突消失，皮肤附属器萎缩。真皮和皮下组织内(也可在广泛纤维化部位)可见T细胞大量聚集。内脏损害：主要为间质及血管壁的胶原纤维增生和硬化甲褶毛细血管显微镜检查：显示毛细血管袢扩张与正常血管消失333419801980年美国年美国ACRACR分类标准分类标准，凡具备，凡具备一个主要标准一个主要标准或两个次要标准或两个次要标准即可诊断为即可诊断为SScSSc雷诺现象、多发性关节炎或关节痛、食管蠕动异常雷诺现象、多发性关节炎或关节痛、食管蠕动异常、皮肤活检示胶原纤维肿胀和
17、纤维化、血清有抗核、皮肤活检示胶原纤维肿胀和纤维化、血清有抗核抗体、抗抗体、抗Scl-70Scl-70抗体和抗着丝点抗体阳性均有助于抗体和抗着丝点抗体阳性均有助于诊断。诊断。35主要标准主要标准 近端皮肤硬化：近端皮肤硬化：掌指或跖趾近端皮肤对称性增厚、掌指或跖趾近端皮肤对称性增厚、变紧和硬化变紧和硬化皮肤改变可累及全部肢体、面部、皮肤改变可累及全部肢体、面部、颈部和躯干颈部和躯干( ( 胸部和腹部胸部和腹部 ) )36次要标准次要标准 1.硬指：硬指：皮肤改变局限于手指指尖凹陷性疤痕皮肤改变局限于手指指尖凹陷性疤痕2.2.指腹消失（缺血所致）指腹消失（缺血所致）3.双侧肺基底纤维化双侧肺基底
18、纤维化p双肺呈线性网状或线性结节，肺基底部最为明双肺呈线性网状或线性结节，肺基底部最为明显，可呈弥漫性斑点样表现，称为显，可呈弥漫性斑点样表现，称为“蜂窝蜂窝”肺肺p肺部改变应除外其它肺部疾病所致肺部改变应除外其它肺部疾病所致37“早期硬皮病”概念及诊断标准即如果存在：雷诺现象；手指肿胀；抗核抗体阳性，应高度怀疑早期硬皮病的可能；应进行进一步的检查；如果存在下列2项中的任何一项就可以确诊为早期硬皮病：甲床毛细血管镜检查异常或硬皮病特异性抗体，如抗着丝点抗体阳性或抗Scl-70抗体阳性。但早期硬皮病可能与UCTD、MCTD不易鉴别38鉴别诊断鉴别诊断 1 1硬肿病硬肿病 2 2局限性硬皮病局限性
19、硬皮病 3 3嗜酸性筋膜炎嗜酸性筋膜炎 4 4混合性结缔组织病（混合性结缔组织病（MCTDMCTD） 5 5其它其它: : 化学物、毒物所致硬皮化学物、毒物所致硬皮样综合征样综合征 391.1.硬肿病硬肿病常发生于感染、发热性疾病后硬肿病的特征表现为皮损呈对称，弥漫性非凹陷性的肿胀、发硬，与正常皮肤界限比较不清，肤色正常。多自颈后皮肤深层呈坚实性硬肿，渐延至面部、躯干及肩臂部，无毛细血管扩张。色素变化、萎缩和雷诺现象等。病程有自限性，可在12年消退，不留痕迹。402 2局限性硬皮病局限性硬皮病(1)硬斑病：发生在腰、背部，其次为四肢及面颈部，表现为圆形、椭圆形或不规则形的水肿性斑片，初呈淡红或
20、紫红，经数周或数月逐渐扩大硬化，颜色变为淡黄色或象牙色，局部无汗、毛发脱落，数年后转化为白色或淡褐色萎缩性疤痕。皮肤活检符合硬皮病改变。4142(2) 线状硬斑病 多见于儿童和青少年多见于儿童和青少年 常沿单侧肢体呈线状或带状分布常沿单侧肢体呈线状或带状分布 初发时常为一带状红斑，发展迅速初发时常为一带状红斑，发展迅速 可累及皮肤、皮下组织、肌肉和筋膜，最可累及皮肤、皮下组织、肌肉和筋膜，最终硬化固定于下方组织，致严重畸形、运动受终硬化固定于下方组织，致严重畸形、运动受限，或引起肢体挛缩及骨发育障碍限，或引起肢体挛缩及骨发育障碍 在额部和头皮，皮损常呈刀劈状在额部和头皮，皮损常呈刀劈状 皮肤、
21、皮下组织及骨逐渐萎缩、凹陷，头皮肤、皮下组织及骨逐渐萎缩、凹陷，头发脱落，严重者同侧面部萎缩甚至同侧舌萎缩发脱落，严重者同侧面部萎缩甚至同侧舌萎缩4344(3)点滴状硬斑病：多发于颈、胸、肩背等处，约绿豆至五分硬币大小，呈集簇性线状排列，其演变过程似硬斑病。 453 3嗜酸性筋膜炎嗜酸性筋膜炎常发于秋冬季节。发病前可有肌肉负重病史、过度劳累史或外伤史等诱因。皮损突然发作，为弥漫性水肿，继而硬化与下部组织紧贴。患处凹凸不平，呈橘皮样外观。多发于四肢，也可累及躯干，面部及指（趾）很少受累。关节活动常受限制，甚至关节挛缩。末梢血嗜酸粒细胞显著增高；皮肤组织病理示深筋膜炎症伴嗜酸性粒细胞浸润，而表皮、
22、真皮无明显改变。46474 4混合性结缔组织病（混合性结缔组织病（MCTDMCTD） 可出现雷诺现象，面、手非凹陷性浮肿，手指呈腊肠状肿胀，发热，非破坏性多关节炎，肌无力或肌痛等症状。 抗核抗体(ANA)和U1RNP抗体均可呈高滴度阳性反应。485.5.化学物、毒物所致硬皮样综合征化学物、毒物所致硬皮样综合征接触聚氯乙烯、苯等化学物，以及食用毒性油或某些药物和接受硅胶乳房隆起术的人可以出现硬皮以及硬皮病的某些其他症状。但这些人临床无典型的硬皮病表现，血清中无特异的自身抗体，停止接触，症状可渐消失。49 尚无特效的药物尚无特效的药物治疗措施治疗措施病人教育病人教育抗炎及免疫调节治疗抗炎及免疫调节
23、治疗血管病变的治疗血管病变的治疗抗纤维化的治疗抗纤维化的治疗对症处理对症处理50一般治疗一般治疗 病人教育病人教育保暖是针对雷诺现象的重要措施保暖是针对雷诺现象的重要措施避免紧张、激动避免紧张、激动 511. 糖皮质激素2. 免疫抑制剂52糖皮质激素糖皮质激素 有内脏损害的弥漫型有内脏损害的弥漫型SScSSc患者患者肌炎、间质性肺炎、心肌病变、肌炎、间质性肺炎、心肌病变、心包积液、肾炎心包积液、肾炎 强的松强的松303040mg.d40mg.d-1-1，连用，连用3 34 4周后逐渐减量，以周后逐渐减量，以15mg.d15mg.d-1-1维持维持不能阻止本病的进展不能阻止本病的进展 大剂量可能
24、诱发大剂量可能诱发SRCSRC53免疫抑制剂免疫抑制剂 对弥漫型对弥漫型SScSSc尤其是伴有肾脏、肺脏等内脏损尤其是伴有肾脏、肺脏等内脏损伤的患者，在给予强的松的同时需联合使用免伤的患者，在给予强的松的同时需联合使用免疫抑制剂疫抑制剂常用的有环磷酰胺、环孢素常用的有环磷酰胺、环孢素A A、硫唑嘌呤及雷、硫唑嘌呤及雷公藤等公藤等 甲氨蝶呤可能对改善早期皮肤的硬化有效，而对其他脏器受累无效。541 1、SScSSc相关的指端血管病变相关的指端血管病变( (雷雷诺现象和指端溃疡诺现象和指端溃疡) )2 2、SScSSc相关的肺动脉高压相关的肺动脉高压3 3、SSeSSe相关肾危象相关肾危象551
25、1、SScSSc相关的指端血管病变相关的指端血管病变包括：雷诺现象和指端溃疡（1）一般治疗：应戒烟，手足避冷保暖。（2）药物治疗：p常用的药物为二氢吡啶类钙离子拮抗剂，如硝苯地平(1020mg，每日3次)，可以减少SSc相关的雷诺现象的发生和严重程度，常作为SSc相关的雷诺现象的一线治疗药物p静脉注射伊洛前列素0.5-3ng/kgmin,连续使用3-5d，或口服50150mg，每日2次，可用于治疗SSc相关的严重的雷诺现象和局部缺血。562 2、SScSSc相关的肺动脉高压相关的肺动脉高压 氧疗：对低氧血症患者应给予吸氧 利尿剂和强心剂：p地高辛用于治疗收缩功能不全的充血性心力衰竭；此外，右心
26、室明显扩张，基础心率100次/min，合并快速心房颤动等也是应用地高辛的指征。p对于合并右心功能不全的肺动脉高压患者，初始治疗应给予利尿剂。但应注意肺动脉高压患者有低钾倾向，补钾应积极且需密切监测血钾57肺动脉血管扩张剂：目前临床上应用的血管扩张剂有：p 钙离子拮抗剂：二氢吡啶类、地尔硫卓p 前列环素及其类似物：吸入性伊洛前列素p 内皮素-l受体拮抗剂p 5-磷酸二酯酶抑制剂：西地那非p 一氧化氮583 3、SSeSSe相关肾危象相关肾危象肾危象是SSc的重症激素与SSc肾危象风险增加相关，使用激素的患者应密切监测血压和肾功能20年随诊，无肾脏损害表现者，死亡率10；有肾损害者死亡率60SRC
27、SRC的一年存活率的一年存活率SRCSRC的五年存活率的五年存活率应用ACEI之前22%18%应用ACEI之后76%65%59SRCSRC的的ACEIACEI治疗治疗早期积极使用早期积极使用ACEIACEI可以使部分病人可以使部分病人避免透析治疗避免透析治疗即使病人肌酐升高也要使用即使病人肌酐升高也要使用5050的已透析的已透析SRCSRC病人最终可以脱离病人最终可以脱离透析透析SCRSCR脱离透析的病人的预后同未发生脱离透析的病人的预后同未发生SCRSCR的的dSScdSSc病人一样好病人一样好60无特效药发病机制转化生长因子(TGF)- TGF-拮抗剂尚待进一步研究治疗内容：1、SSc相关
28、的皮肤受累2、SSc的间质性肺病和肺纤维化611、SSc相关的皮肤受累甲氨蝶呤被推荐用于治疗弥漫性SSe的早期皮肤症状，对其他脏器受累无效。其他药物： 如环孢素A、他克莫司、松弛素、低剂量青霉胺和静脉丙种球蛋白(IVIG)对皮肤硬化可能也有一定改善作用。秋水仙碱秋水仙碱 - -干扰素干扰素可以使皮肤软化，具有免疫调节作用可以使皮肤软化，具有免疫调节作用 622、SSc的间质性肺病和肺纤维化环磷酰胺被推荐用于治疗SSc的间质性肺病，环磷酰胺冲击治疗对控制活动性肺泡炎有效。另外，乙酰半胱氨酸对肺间质病变可能有一定的辅助治疗作用。近期的非对照性实验显示抗胸腺细胞抗体和霉酚酸酯对早期弥漫性病变包括问质
29、性肺病可能有一定疗效。63SScSSc的消化道受累：的消化道受累：p 胃食管反流性疾病、食管溃疡和食管狭窄质子泵抑制剂p 功能性消化道动力失调，如吞咽困难、胃食 管反流性疾病、饱腹感等促动力药物如甲氧氯普胺和多潘立酮p 胃胀气和腹泻抗生素，但需经常变换抗生素种类，以避免耐药64SScSSc的预后与其临床分型、内脏受损及病程的预后与其临床分型、内脏受损及病程有关有关局限型硬化症患者部分有自发性缓解，弥局限型硬化症患者部分有自发性缓解，弥漫型的致残率和死亡率较高漫型的致残率和死亡率较高伴心、肺、肾受损者预后不佳伴心、肺、肾受损者预后不佳主要死亡原因主要死亡原因为肺部感染及肾功能衰竭及为肺部感染及肾功能衰竭及心脏受累心脏受累6566
