1、第八章第八章 炎症炎症Inflammation二、炎症产生的病因二、炎症产生的病因一、概述一、概述三、炎症的发生发展机制三、炎症的发生发展机制四、炎症反应对机体的主要影响四、炎症反应对机体的主要影响五、发热五、发热六、全身炎症反应综合征六、全身炎症反应综合征炎症（炎症（inflammation）是指具有是指具有血管系统血管系统的活体的活体组织在受到组织在受到感染和感染和/或非感染或非感染损伤因素刺激后所发损伤因素刺激后所发生的一种以生的一种以防御为主防御为主的（的（局部或全身的局部或全身的）免疫病理）免疫病理反应。反应。 肺炎肺炎扁桃体炎扁桃体炎口腔溃疡口腔溃疡全身炎症反应全身炎症反应局部炎症
2、反应局部炎症反应持续时间的长短持续时间的长短 超急性炎症超急性炎症 数小时数小时数天（数天（I型超敏反应）型超敏反应） 急性炎症急性炎症 数天数天1个月（急性阑尾炎）个月（急性阑尾炎）亚急性炎症亚急性炎症 1个月个月数月（亚急性重型肝炎）数月（亚急性重型肝炎）慢性炎症慢性炎症 数月数月数年（类风湿关节炎）数年（类风湿关节炎）慢性炎症慢性炎症蔓延扩散蔓延扩散急性炎症急性炎症痊愈痊愈Infection & Injury（三）炎症的转归（三）炎症的转归( (四）炎症的生物学意义四）炎症的生物学意义炎症的双刃剑：炎症的双刃剑： 保护反应：抵抗感染、清除病原体、修复创伤保护反应：抵抗感染、清除病原体、修
3、复创伤 对生物机体产生多方面的危害对生物机体产生多方面的危害 Causes of Inflammation第二节第二节 炎症的病因炎症的病因致炎因素致炎因素感染性因素感染性因素外源性感染（外源性感染（最常见最常见） 内源性感染内源性感染（抵抗力低下，条件致病菌）（抵抗力低下，条件致病菌） 非感染性因素非感染性因素（坏死组织，体内代谢产物，（坏死组织，体内代谢产物，免疫复合物，体外理化因子）免疫复合物，体外理化因子）(1).细菌细菌 革兰阴性菌革兰阴性菌内毒素内毒素(LPS): 由特异侧链、核心多糖和脂质由特异侧链、核心多糖和脂质A三部分组成，其中脂质三部分组成，其中脂质A是其致热性和毒性是其致
4、热性和毒性的主要成分。的主要成分。革兰阳性菌革兰阳性菌外毒素外毒素 : 金黄色葡萄球菌产生的中毒性休克金黄色葡萄球菌产生的中毒性休克综合征毒素综合征毒素-1，葡萄球菌释放的肠毒素，链，葡萄球菌释放的肠毒素，链球菌产生的致热外毒素球菌产生的致热外毒素A、B、C(SPE-A、B、C，曾被称为猩红热毒素，曾被称为猩红热毒素)和白喉杆菌释放的和白喉杆菌释放的白喉毒素白喉毒素 肽聚糖肽聚糖(PGN): LPS相似的性质相似的性质 (2).病毒病毒 :包膜中的脂蛋白可能是病毒的主要致炎致热包膜中的脂蛋白可能是病毒的主要致炎致热性物质性物质 (3).真菌真菌 :真菌的致炎致热因素是全菌体及菌体内所含真菌的致
5、炎致热因素是全菌体及菌体内所含的荚膜多糖和蛋白质的荚膜多糖和蛋白质 (4).寄生虫寄生虫:疟原虫疟原虫 、血吸虫、血吸虫 、肺吸虫、丝虫、旋毛虫、肺吸虫、丝虫、旋毛虫、阿米巴阿米巴 等其他寄生虫等其他寄生虫 (5).其他微生物其他微生物 :立克次体、衣原体、钩端螺旋体立克次体、衣原体、钩端螺旋体 Mechanism and progression of inflammation(1) 白细胞的黏附与渗出白细胞的黏附与渗出(2) 白细胞的趋化作用白细胞的趋化作用(3) 白细胞的吞噬作用白细胞的吞噬作用(4) 白细胞的释放反应与组织损伤白细胞的释放反应与组织损伤(5) 微血管内皮细胞的活化与血管通
6、透性改变微血管内皮细胞的活化与血管通透性改变(1) 白细胞的黏附与渗出白细胞的黏附与渗出(2) 白细胞的趋化作用白细胞的趋化作用(3) 白细胞的吞噬作用白细胞的吞噬作用(4) 白细胞的释放反应与组织损伤白细胞的释放反应与组织损伤活性氧，蛋白水解酶，炎症介质，趋化性物质活性氧，蛋白水解酶，炎症介质，趋化性物质(5) 微血管内皮细胞的活化与血管通透性改变微血管内皮细胞的活化与血管通透性改变内皮细胞收缩、损伤，内皮细胞收缩、损伤，血管通透性增加，血管通透性增加，炎性水肿炎性水肿SIRSInfectiontrauma burnshemorrhageMODSDeathCytokines(1)主要炎症介质
7、及其分类主要炎症介质及其分类 细胞因子细胞因子：TNF、 IL-1 、IL-6、IFN 、HMGB1 脂类炎症介质脂类炎症介质:二十烷类炎症介质二十烷类炎症介质(前列腺素、白三烯、血栓前列腺素、白三烯、血栓素素 ) 、血小板活化因子、血小板活化因子(PAF) 黏附分子黏附分子：整合素、选择素和免疫球蛋白：整合素、选择素和免疫球蛋白氧自由基与一氧化氮氧自由基与一氧化氮血浆源性炎症介质血浆源性炎症介质：包括血浆中的补体系统、激肽系统、：包括血浆中的补体系统、激肽系统、凝血系统和纤溶系统等在炎症时被激活而形成的活化产物，凝血系统和纤溶系统等在炎症时被激活而形成的活化产物，如如C3a、C5a、缓激肽、
8、凝血酶、纤维蛋白降解产物等、缓激肽、凝血酶、纤维蛋白降解产物等 抗炎介质抗炎介质：前列腺素：前列腺素E2（PGE2）、）、IL-10、IL-4、IL-11、TGF、糖皮质激素、糖皮质激素 (2) 炎症介质表达上调的分子机制炎症介质表达上调的分子机制转录调控机制转录调控机制酶促生成机制酶促生成机制l激活磷脂酶激活磷脂酶A2和环加氧酶而促进前列腺和血栓烷和环加氧酶而促进前列腺和血栓烷类炎症介质的产生类炎症介质的产生 l激活脂加氧酶而促进白三烯的产生激活脂加氧酶而促进白三烯的产生 l激活黄嘌呤氧化酶、激活黄嘌呤氧化酶、NADPH氧化酶而促氧化酶而促O2-产生产生 l激活诱导型一氧化氮合酶（激活诱导型
9、一氧化氮合酶（iNOS）而促进）而促进NO产产生生 l激活激肽、补体、凝血、纤溶等系统中的多种蛋激活激肽、补体、凝血、纤溶等系统中的多种蛋白酶而导致大量血浆源性炎症介质的产生白酶而导致大量血浆源性炎症介质的产生3.组织增生组织增生 l多见于多见于慢性炎症慢性炎症，在致炎因子、组织崩解产物，在致炎因子、组织崩解产物或某些理化因子的长期刺激下，炎症局部的或某些理化因子的长期刺激下，炎症局部的巨巨噬细胞、内皮细胞、成纤维细胞、上皮细胞噬细胞、内皮细胞、成纤维细胞、上皮细胞及及实质细胞实质细胞可增生。可增生。 l 增生反应机制与增生反应机制与再生再生和和修复修复过程相似过程相似 。 炎症炎症局部反应局
10、部反应全身反应全身反应相互影响相互影响Infection & Injury红、肿、热、痛、红、肿、热、痛、功能障碍功能障碍 发热、高代谢状态、外发热、高代谢状态、外周血白细胞增多、周血白细胞增多、SIRS第四节第四节 炎症对机体的主要影响炎症对机体的主要影响第五节第五节 发发 热热 FeverHomeostasis (36 37）Activates heat-loss center in hypothalamusSkin blood vessels constrictSkeletal muscles activated, shivering beginsSkin blood vessels d
11、ilateSweat glands activatedImbalanceImbalanceBody temperature decreasesActivates heat-promoting center in hypothalamusHot stimulus Blood warmer than set pointCold stimulus Blood cooler than set pointBody temperature increases生理性体温升高生理性体温升高：剧烈运动、月经前期、：剧烈运动、月经前期、 精神紧张精神紧张病理性体温升高病理性体温升高：发热发热：调节性体温升高：调节
12、性体温升高（主动），（主动）， 调定点上移调定点上移。 过热过热：被动性体温升高：被动性体温升高，超过了调定点水平，超过了调定点水平，调调定点不上移定点不上移。体体 温温 升升 高高（一）定义（一）定义发热（发热（Fever）在内外致炎因素（在内外致炎因素（发热激活物发热激活物）作用下，体温调节）作用下，体温调节中枢中枢调定点上移调定点上移而引起的调节性体温升高而引起的调节性体温升高超过正常超过正常值值0.5的病理过程。是一种的病理过程。是一种全身全身炎症炎症反应反应或或伴有伴有全全身炎症反应。身炎症反应。过热（过热（Hyperthermia）由于机体体温调节机制失衡或调节障碍引起的由于机体体
13、温调节机制失衡或调节障碍引起的被动被动性体温升高性体温升高，其程度可，其程度可超过体温调定点超过体温调定点。无致热原无致热原体内因素体内因素周围环境因素周围环境因素调定点上移调定点上移体温体温=调定点调定点防治原则防治原则针对致热原针对致热原表表1 过热和发热的比较过热和发热的比较致热原致热原病因病因产热过度产热过度散热障碍散热障碍发病机制发病机制物理降温为主物理降温为主发热发热过热过热体温调节功能体温调节功能调定点调定点正常正常异常异常调定点无变化调定点无变化体温体温调定点调定点致热原作用下致热原作用下的调定点上移的调定点上移常见常见各种炎症各种炎症甲亢，中暑，甲亢，中暑，先天性汗腺缺乏，先
14、天性汗腺缺乏，下丘脑损伤下丘脑损伤内生致热原内生致热原产内生致产内生致热原细胞热原细胞 发热发热激活激活产生释放产生释放发热激活物发热激活物(1)概念：概念： 发热激活物（发热激活物（pyrogenic activator）是指能是指能激活激活体内炎症细胞和其它细胞产生和体内炎症细胞和其它细胞产生和释放释放内生致热原内生致热原，进而引起体温升高的，进而引起体温升高的致炎因素致炎因素。 1.发热激活物发热激活物发热激活物发热激活物体内产物体内产物外致热原外致热原细菌细菌病毒病毒真菌真菌螺旋体螺旋体微生物和寄生虫（疟原虫）微生物和寄生虫（疟原虫）抗原抗体复合物抗原抗体复合物致炎物和炎症灶激活物致炎
15、物和炎症灶激活物类固醇类固醇(2)(2)分类分类(1) 概念：概念：内生致热原（内生致热原（endogenous pyrogen, EP）是指在内外致炎因素（发热激活物）的作用下，体是指在内外致炎因素（发热激活物）的作用下，体内炎症细胞及其他细胞产生和释放的能引起体温升内炎症细胞及其他细胞产生和释放的能引起体温升高的一组高的一组炎症细胞因子炎症细胞因子。 2.内生致热原内生致热原产产EP细胞：细胞： 单核单核/巨噬细胞巨噬细胞 内皮细胞内皮细胞淋巴细胞淋巴细胞肿瘤细胞等肿瘤细胞等(2) EP的种类的种类l 白细胞介素白细胞介素-1 (interlukin-1, IL-1)l 白细胞介素白细胞介
16、素-2 （IL-2）l 白细胞介素白细胞介素-6 (IL-6)l 白细胞介素白细胞介素-（IL-8）l 肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子 (tumor necrosis factor, TNF)l 干扰素干扰素 ( interferon, IFN)l 巨噬细胞炎症蛋白巨噬细胞炎症蛋白-（MIP-1）l 睫状神经营养因子（睫状神经营养因子（CNTF）l3. EP引起体温调定点升高机制引起体温调定点升高机制(1) 体温调节中枢：体温调节中枢：正调节中枢：正调节中枢：视前区视前区-前下丘脑前下丘脑（POAH） ( 包含有冷敏感神经原包含有冷敏感神经原/热敏感神经原）热敏感神经原）负调节中枢：负调节中枢：中杏
17、仁核（中杏仁核（medial amydaloid nucleus，MAN）弓状核弓状核 （arcuate nucleus）腹中膈（腹中膈（ventral septal area，VSA）(2) EP信号传入中枢的途径信号传入中枢的途径（1）通过终板血管器）通过终板血管器 (organum vasculosum laminae terminalis, OVLT)作用于体温调节中枢作用于体温调节中枢（2）通过血脑屏障直接转运入脑（饱和转运，病理）通过血脑屏障直接转运入脑（饱和转运，病理） （3）通过迷走神经向体温调节中枢传递发热信号）通过迷走神经向体温调节中枢传递发热信号 （3）中枢发热介质）中枢
18、发热介质正调节介质正调节介质A. 前列腺素前列腺素E （prostagladine E, PG）B. 促皮质激素释放激素（促皮质激素释放激素（CRH）C. 环磷酸腺苷（环磷酸腺苷（cAMP）D. Na+/Ca2+比值比值 负调节介质负调节介质A. 精氨酸加压素（精氨酸加压素（AVP）B. -黑素细胞刺激素（黑素细胞刺激素（ -MSH）C. 脂皮质蛋白脂皮质蛋白-1（lipocortin-1）（4）热限（）热限（febrile ceiling）：发热时体温上升的：发热时体温上升的高度被限制在一特定范围（高度被限制在一特定范围（42C）以下的现象。是）以下的现象。是机体调节体温升高的机体调节体温升
19、高的自我限制自我限制。热限？热限？正、负调节因素共同控制体温正、负调节因素共同控制体温“调定点调定点” （5）效应部分：）效应部分：产热大于散热，体温升至调定点水平。产热大于散热，体温升至调定点水平。体温调节中枢体温调节中枢“调定点调定点”上移上移交感神经交感神经皮肤血管收缩皮肤血管收缩散热散热 产热产热 骨骼肌紧张、寒战骨骼肌紧张、寒战运动神经运动神经体温升高体温升高( (三三) )发热的时相及其热代谢特点发热的时相及其热代谢特点皮肤苍白、四肢冷厥皮肤苍白、四肢冷厥“鸡皮鸡皮”恶寒恶寒寒战寒战高峰期：产热高峰期：产热=散热，高水平调节散热，高水平调节自觉酷热自觉酷热皮肤干燥、发红皮肤干燥、发
20、红出汗、皮肤血管扩张出汗、皮肤血管扩张中心体温中心体温 上移的上移的“调定点调定点”“冷反应冷反应”冲动停止，血管扩张冲动停止，血管扩张 交感神经兴奋，皮肤血管收缩交感神经兴奋，皮肤血管收缩 交感神经兴奋，竖毛肌收缩交感神经兴奋，竖毛肌收缩 皮肤温度皮肤温度 ，兴奋皮肤冷觉感受器，兴奋皮肤冷觉感受器 骨骼肌不自主、节律、周期性收缩骨骼肌不自主、节律、周期性收缩体温上升期：产热体温上升期：产热 散热散热调定点回复正常，中心体温调定点回复正常，中心体温调定调定点，散热反应。点，散热反应。退热期：产热退热期：产热 39 ）(2) 心脏病患者（加重心脏负荷）心脏病患者（加重心脏负荷）(3) 恶性肿瘤患
21、者（持续发热加重病体消耗）恶性肿瘤患者（持续发热加重病体消耗）(4) 妊娠期妇女妊娠期妇女发热的处理原则：发热的处理原则：(1) 对一般性发热不要急于解热对一般性发热不要急于解热(2) 发热的一般处理：合理护理发热的一般处理：合理护理发病率发病率MODS50-80%ICU 患者死亡原因患者死亡原因40% ICU 患者患者每年死亡人数每年死亡人数100,000 是指是指感染感染或或非感染非感染因素作用于机体而引起的一因素作用于机体而引起的一种种难以控制难以控制的的全身性瀑布式全身性瀑布式炎症反应综合征。炎症反应综合征。 1. 全身炎症反应综合征全身炎症反应综合征(Systemic inflamm
22、atory response syndrome, SIRS)（一）几个概念（一）几个概念2.多器官功能障碍综合征多器官功能障碍综合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS） 是指在是指在严重创伤严重创伤、感染感染和和休克休克时，时，原无器官功能原无器官功能障碍障碍的患者同时的患者同时或或在短时间内相继出现在短时间内相继出现两个以上两个以上器器官系统的官系统的功能障碍。功能障碍。 鉴别诊断：鉴别诊断：MODS主要发生于主要发生于急性危重患者急性危重患者，对，对那些那些原患有某器官衰竭的慢性病患者原患有某器官衰竭的慢性病患者以后继发引起以后继发引起另一器
23、官衰竭，如另一器官衰竭，如肺原性心脏病肺原性心脏病、肺性脑病肺性脑病等，等，均均不属于不属于MODS。3.败血症（败血症（sepsis） 指指病原微生物病原微生物从局部病灶从局部病灶入血入血后，不仅后，不仅没有没有被清除被清除，反而，反而大量繁殖大量繁殖，并产生，并产生毒素毒素，引起，引起全身全身的的中毒中毒症状。症状。sepsis是由感染引起的全身炎症反应综合症。是由感染引起的全身炎症反应综合症。 4. 代偿性抗炎反应综合征代偿性抗炎反应综合征（compensatory anti-inflammatory response syndrome, CARS） 指指创伤、休克和感染创伤、休克和感染
24、等因素作用于机体时，体等因素作用于机体时，体内释放内释放抗炎介质过量抗炎介质过量而引起的而引起的免疫功能降低免疫功能降低及对及对感感染的易感性增高染的易感性增高的内源性抗炎反应综合征。的内源性抗炎反应综合征。l 4th International Shock Congress (1999,费城）费城） MODS=SIRS? SIRS是一个过程，是一个过程，MODS是它的结局是它的结局, MODS 发生的本质是发生的本质是SIRS。是同一病理过程的不同阶段。是同一病理过程的不同阶段。 SIRS MODS MSOF sick sicker very sicksepsisSIRSInfectionM
25、ODSDeathMODS（ Multiple organ dysfunction syndrome）替换替换 MSOF （multiple system organ failure）l 强调急性危重病时器官功能障碍强调急性危重病时器官功能障碍由轻到重由轻到重的全过程的全过程l 更准确地表达了其更准确地表达了其进行性进行性和和可逆性可逆性的特点的特点l 强调强调早期发现早期发现，早期治疗早期治疗病人病人局部抗炎介质局部抗炎介质局部促炎介质局部促炎介质局限性炎症局限性炎症反应阶段反应阶段促炎介质全身泛滥促炎介质全身泛滥抗炎介质全身泛滥抗炎介质全身泛滥有限性全身炎有限性全身炎症反应阶段症反应阶段(促
26、炎和抗炎平衡促炎和抗炎平衡)SIRS/CARS失衡阶段失衡阶段 SIRS主导主导CARS主导主导杀死细菌，中和毒杀死细菌，中和毒素，清除坏死细胞，素，清除坏死细胞，促进组织恢复促进组织恢复 促炎和抗炎两种力促炎和抗炎两种力量基本持平，促炎量基本持平，促炎稍占上风稍占上风 1. 分期分期2. SIRS发生的机制发生的机制(1)炎症细胞过度活化及炎症介质泛滥入血炎症细胞过度活化及炎症介质泛滥入血在炎症过程中由细胞释放在炎症过程中由细胞释放或或由体液中产生的、参由体液中产生的、参与或引起炎症反应的化学物质称为炎症介质与或引起炎症反应的化学物质称为炎症介质(inflammatory mediators
27、)。 炎症细胞活化炎症细胞活化 炎症介质泛滥炎症介质泛滥 炎症介质的种类炎症介质的种类细胞源性细胞源性血浆源性血浆源性细胞因子细胞因子补体补体脂类炎症介质脂类炎症介质缓激肽缓激肽粘附分子粘附分子凝血因子凝血因子氧自由基与氧自由基与NONO纤维蛋白原降解产物纤维蛋白原降解产物促炎促炎抗炎抗炎 机体维持稳态机体维持稳态促炎抗炎促炎抗炎 SIRS促炎抗炎促炎抗炎 CARSBone (1996)提出促炎与抗炎介质平衡失调学说提出促炎与抗炎介质平衡失调学说:(2) 促炎介质促炎介质/抗炎介质平衡失调抗炎介质平衡失调抗炎介质抗炎介质抗炎物质抗炎物质主要作用主要作用PGEPGE2 2抑制免疫功能抑制免疫功能
28、IL-4IL-4抑制巨噬细胞产生细胞因子抑制巨噬细胞产生细胞因子IL-10IL-10抑制巨噬细胞产生细胞因子抑制巨噬细胞产生细胞因子IL-13IL-13抑制巨噬细胞产生抑制巨噬细胞产生TNFTNF、IL-1IL-1STNFRSTNFR降低血中降低血中TNFTNF浓度浓度IL-1raIL-1ra与与IL-1IL-1同源，但无活性，可占据同源，但无活性，可占据IL-1IL-1受体受体糖皮质激素糖皮质激素抑制炎症介质的释放抑制炎症介质的释放(1) 单相速发型（原发性）：原始损伤直接引起。单相速发型（原发性）：原始损伤直接引起。创伤、休克创伤、休克迅速迅速(2) 双相迟发型（继发性）：双相迟发型（继发
29、性）： 并非损伤直接引起，并非损伤直接引起， 主要是机体异常反应的结果。主要是机体异常反应的结果。创伤、休克创伤、休克缓解期缓解期SIRSCARSMODS3. 分型分型MODS第二次打击第二次打击一次打击型一次打击型过滤、吞噬、灭活、转化过滤、吞噬、灭活、转化肺容易受到损伤的原因：肺容易受到损伤的原因：肺是全身静脉血的滤器，血内的有害物质易阻留在肺肺是全身静脉血的滤器，血内的有害物质易阻留在肺肺泡巨噬细胞、中性粒细胞释放出各种血管活性物质肺泡巨噬细胞、中性粒细胞释放出各种血管活性物质和炎症介质损伤肺组织。和炎症介质损伤肺组织。(1) 肺功能不全肺功能不全(三三) 机体主要器官的功能和代谢障碍机
30、体主要器官的功能和代谢障碍l 出现黄疸出现黄疸l 血清总胆红素血清总胆红素2mg/dL（正常值：（正常值：0.2-1）l ALT、AST、LDH、AKP在正常值上限在正常值上限 的的2倍以上倍以上(2) 肝功能不全肝功能不全原因：原因：各种病因引起肝血流量减少各种病因引起肝血流量减少肝库普弗细胞释放炎症介质肝库普弗细胞释放炎症介质l 血清肌酐血清肌酐 2mg/dL(0.5-1.2mg/dL)l 血清尿素氮血清尿素氮50mg/dL(9-20mg/dL)(3) 肾功能不全肾功能不全原因：原因：肾血液灌注减少肾血液灌注减少循环中毒素的损伤作用循环中毒素的损伤作用l 发生应激性溃疡发生应激性溃疡l 溃
31、疡出血溃疡出血600ml/24h(4) 胃肠道功能不全胃肠道功能不全l 突然发生低血压突然发生低血压l 心指数心指数2L/min.m2l 对正性肌力药物不起反应对正性肌力药物不起反应(5) 心功能不全心功能不全l 血小板血小板50109/Ll 凝血酶原时间延长为正常值的凝血酶原时间延长为正常值的2倍以上倍以上l 纤维蛋白原纤维蛋白原200mg/dl(6) 凝血系统功能障碍凝血系统功能障碍(7) 免疫系统功能障碍免疫系统功能障碍l MODS早期，免疫系统被激活早期，免疫系统被激活l MODS晚期，免疫系统处于抑制状态晚期，免疫系统处于抑制状态(8) 神经系统功能障碍神经系统功能障碍l 反应迟钝，意识和定向力障碍反应迟钝，意识和定向力障碍l 昏迷昏迷 原因：原因：血压降低、脑血管内出现血压降低、脑血管内出现DIC 假性神经递质的产生假性神经递质的产生 1 1、防治感染和创伤、防治感染和创伤2、及时补足血容量，防治休克和缺血、及时补足血容量，防治休克和缺血-再灌注损伤再灌注损伤3 3、阻断炎症瀑布反应、阻断炎症瀑布反应4 4、器官支持治疗、器官支持治疗（五）防治原则（五）防治原则
