1、20152015年年 王玉王玉 毛细血管渗漏综合征毛细血管渗漏综合征( (capillary leak syndrome,CLS) )是由不同原因引起的是由不同原因引起的, ,以以低血低血压、低蛋白血症和全身水肿压、低蛋白血症和全身水肿为主要表现的临床综合为主要表现的临床综合征。通常病情危重征。通常病情危重, ,临床表现复杂临床表现复杂, ,病期之间的界限病期之间的界限模糊模糊, , 严重时引起心、肺、肾等器官功能衰竭。严重时引起心、肺、肾等器官功能衰竭。 一一 概念概念全身感染（全身感染（ICU) 严重创伤严重创伤烧伤烧伤ALI/ARDSMODSREAREASONSON 体外循环体外循环(
2、(婴幼儿）婴幼儿）药物药物(rIL-2(rIL-2，多抗等，多抗等) )缺血再灌注损伤缺血再灌注损伤蛇蛇咬伤咬伤造血干细胞移植造血干细胞移植SIRS（常见）（常见）内毒素及内毒素及炎性介质的炎性介质的作用下出现作用下出现毛细血管内毛细血管内皮细胞的广皮细胞的广泛泛损伤。损伤。 一一 病因病因毛细血管渗漏综合征扩散：扩散： 气体：气体：CO2，O2 脂质类：脂质类：甘油，脂肪酸甘油，脂肪酸（相似相容）（相似相容） 小分子有小分子有机物：乙醇、机物：乙醇、苯、尿素苯、尿素 三三 生理生理扩散、滤过重吸扩散、滤过重吸收、吞饮收、吞饮关于毛细血管、血管内物质分子量关于毛细血管、血管内物质分子量v连连于
3、动、静脉之间，互相连接成网状。于动、静脉之间，互相连接成网状。管径平均为管径平均为7 79 9m m（约（约1 1个红细胞通过个红细胞通过）；）；v除软骨、角膜、毛发和牙釉质外，遍布除软骨、角膜、毛发和牙釉质外，遍布全身；全身； v全身约全身约400400亿根毛细血管，总面积可达亿根毛细血管，总面积可达6000m6000m2 2 ；v血液与周围组织进行物质交换的主要部血液与周围组织进行物质交换的主要部位；位；人体各组织人体各组织毛细血管通透性毛细血管通透性有所不同有所不同水、电解质、小分子物质可自水、电解质、小分子物质可自由通过由通过毛细血管管壁裂隙较大，毛细血管管壁裂隙较大，白蛋白白蛋白可自
4、可自由通过由通过毛细血管内皮为紧密连接，毛细血管内皮为紧密连接，水和脂溶性水和脂溶性分子分子可直接通过可直接通过目前目前比较公认的是细胞因子介导的血管内皮损伤学说。比较公认的是细胞因子介导的血管内皮损伤学说。生理条件下根据血管内外渗透浓度的改变生理条件下根据血管内外渗透浓度的改变, ,水和电解质可水和电解质可通过毛细血管屏障进入组织通过毛细血管屏障进入组织间隙间隙, ,而而白蛋白（约白蛋白（约6767KD）等）等分子质量稍大的物质则不能。分子质量稍大的物质则不能。 四四 发病机理发病机理表现：血压表现：血压下降、体液潴留、下降、体液潴留、体重增加、肺水肿、腹水、低白体重增加、肺水肿、腹水、低白
5、蛋白血蛋白血症。严重症。严重时可引起心、肺、时可引起心、肺、肾等多器官功能衰竭肾等多器官功能衰竭( (MODS) )。特征：低容量性低血压、低白特征：低容量性低血压、低白蛋白和血液浓缩三联征伴随全身蛋白和血液浓缩三联征伴随全身水肿。水肿。 五五 临床表现临床表现2016.07.32016.07.3诱发诱发因因素素引起引起SIRS或全身感染的因素或全身感染的因素临床临床表表现现全身水肿、全身水肿、BP及及CVP均降低、均降低、体重增加血液浓缩、低蛋白血症体重增加血液浓缩、低蛋白血症、补充小分子晶体物质后水肿更补充小分子晶体物质后水肿更加严重等加严重等输入白蛋白后测定细胞外水（输入白蛋白后测定细胞
6、外水（ECW）菊粉分布容量和生物电阻抗分析菊粉分布容量和生物电阻抗分析，观察胶体渗透压的不同变化（价格，观察胶体渗透压的不同变化（价格昂贵）昂贵）实验实验检查检查 六六 临床诊断临床诊断 七七 鉴别诊鉴别诊断断（ 1 1）系统性）系统性CLS（SCLS） （4 4）新生儿硬肿症）新生儿硬肿症 （2）遗传性血管性水肿遗传性血管性水肿 （3 3）植入）植入综合征综合征 渗漏综合征渗漏综合征（ 1 1）系统性系统性CLS（SCLS） （2）遗遗传性传性血血 管管性性水肿水肿该病为先天性常染色体显性遗传病该病为先天性常染色体显性遗传病, ,由于由于C1 INH (C1 酯酶抑制剂酯酶抑制剂) )缺陷引
7、起缺陷引起, , C2、C4 等补体成分大量消耗而裂解产物增多等补体成分大量消耗而裂解产物增多, ,血管活性肽激活血管活性肽激活, ,导致血管性水肿的发生导致血管性水肿的发生。其。其水水肿多肿多发生在皮下组织较疏松部位发生在皮下组织较疏松部位, ,常累及呼吸道和胃肠道常累及呼吸道和胃肠道, ,一般一般不发生全身性水肿不发生全身性水肿, ,活活性减低的雄激素可控制症状并预防复发。性减低的雄激素可控制症状并预防复发。 造血干细胞造血干细胞移植相关移植相关CLS需与需与ES鉴别，鉴别，ES也是移植早期较常见一种并发症也是移植早期较常见一种并发症，临临床表现与床表现与CLS相似。相似。ES诊断的前提条
8、件是移植后达到粒细胞植入标准，一般诊断的前提条件是移植后达到粒细胞植入标准，一般ES应出现应出现在中性粒细胞植入后（在中性粒细胞植入后（ANC0.5109/L，连续，连续2d）96h 内。内。 鉴别诊断鉴别诊断SCLS无明确的病因或诱因无明确的病因或诱因； CLS病因明确病因明确。 SCLS最初于最初于1960年由年由Clarkson等报道等报道, ,可无诱因反复发作，是一组少见的原因不明的低容量性低血压、血液浓缩、低蛋白血症可无诱因反复发作，是一组少见的原因不明的低容量性低血压、血液浓缩、低蛋白血症、全身水肿、全身水肿, ,多数情况下伴有异型球蛋白血症的临床综合征多数情况下伴有异型球蛋白血症
9、的临床综合征, ,具有具有较高的病死率较高的病死率。SCLS反复发作反复发作, ,静止期从静止期从4d至至12个月不等；个月不等；CLS一般只发作一次一般只发作一次, ,随着原发疾病的好转随着原发疾病的好转, ,毛细血毛细血管渗漏可完全逆转管渗漏可完全逆转, ,原发疾病治愈后原发疾病治愈后CLS不再发作。不再发作。 （3）植植入入 综合征综合征( (ES） （4）新生儿新生儿 硬肿症硬肿症硬肿的特点为冷、硬、肿，发生顺序：小腿硬肿的特点为冷、硬、肿，发生顺序：小腿- -大腿外侧大腿外侧- -下肢下肢- -臀部臀部- -面颊面颊- -上肢上肢- -全身，有时只硬不肿，则皮肤颜色苍白，犹如橡皮，范
10、围较局限，只全身，有时只硬不肿，则皮肤颜色苍白，犹如橡皮，范围较局限，只影响大腿和臀部，这种情况常发生在感染性疾病引起的硬肿症；复温和抗凝影响大腿和臀部，这种情况常发生在感染性疾病引起的硬肿症；复温和抗凝治疗有效。治疗有效。而而CLS的少有体温不升；水肿多为凹陷性，肿比硬明显，特别是下坠部位的少有体温不升；水肿多为凹陷性，肿比硬明显，特别是下坠部位明显；低蛋白血症；这些特点有助于区别。明显；低蛋白血症；这些特点有助于区别。此期持续约此期持续约14d, ,血管血管内内 八八 临床分期临床分期渗漏渗漏期期恢复恢复期期持续持续约约14d, ,血管内的液体和大分子血管内的液体和大分子急剧地渗出血管外急
11、剧地渗出血管外, ,毛细血管不能阻留毛细血管不能阻留 200KD的的分子分子, ,甚至有些甚至有些900KD的的大分大分子亦不能阻留子亦不能阻留, ,临床上可引起临床上可引起严重低血严重低血压、弥漫性全身水肿、腹水、胸腔积液压、弥漫性全身水肿、腹水、胸腔积液、心包积液、心、脑、肾等重要脏器血、心包积液、心、脑、肾等重要脏器血液灌注严重不足。液灌注严重不足。实验室检查示实验室检查示: :血液血液浓缩、白细胞增高、白蛋白降低。浓缩、白细胞增高、白蛋白降低。毛细血管通透性毛细血管通透性增高现象逐步纠正增高现象逐步纠正, ,大分子、血浆回渗到血管内大分子、血浆回渗到血管内, ,血容量血容量恢复恢复。若
12、若继续大量补液继续大量补液, ,常会引起常会引起急急性肺间质水肿、肺泡萎缩、气体弥散性肺间质水肿、肺泡萎缩、气体弥散障碍、动静脉血分流增加、血氧含量障碍、动静脉血分流增加、血氧含量下降、氧转运量减少、低氧血症和组下降、氧转运量减少、低氧血症和组织缺氧织缺氧, ,形成恶性循环形成恶性循环, ,是死亡的主要是死亡的主要原因。故应在血流动力学监测的条件原因。故应在血流动力学监测的条件下补液。下补液。AB 1、治疗、治疗原发病原发病2、液体、液体治疗治疗a、血液、血液b、晶体液、晶体液 c、血浆、血浆代用品代用品 九九、治疗方法治疗方法 治疗方法治疗方法 1、治疗、治疗原发病原发病2、液体、液体治疗治
13、疗a、血液、血液b、晶体液、晶体液 c、血浆、血浆代用品代用品积极治疗原发病是控制积极治疗原发病是控制CLSCLS最根本措施最根本措施, , 如对脓如对脓毒症患者进行早期集束化治疗毒症患者进行早期集束化治疗, ,对创伤失血的患对创伤失血的患者及时止血、输血治疗等。者及时止血、输血治疗等。 治疗方法治疗方法 1、治疗、治疗原发病原发病2、液体、液体治疗治疗a、血液、血液b、晶体液、晶体液 c、血浆、血浆代用品代用品a a、血液制品、血液制品包括包括血细胞、血血细胞、血浆和血浆蛋白浆和血浆蛋白成分。输血可以成分。输血可以补充血容量、改善血循环、增补充血容量、改善血循环、增加携氧能力、提高血浆蛋白、
14、加携氧能力、提高血浆蛋白、增进凝血功能。由于血源有限增进凝血功能。由于血源有限并且可能传播病毒性疾病和引并且可能传播病毒性疾病和引起免疫性疾病的发生且输血对起免疫性疾病的发生且输血对器官灌注、氧供及免疫功能甚器官灌注、氧供及免疫功能甚至是有害的至是有害的, ,故血及血制品的使故血及血制品的使用大大减少用大大减少, ,仅用于提高血红蛋仅用于提高血红蛋白水平或患凝血功能障碍病人白水平或患凝血功能障碍病人。 治疗方法治疗方法 1、治疗、治疗原发病原发病2、液体、液体治疗治疗a、血液、血液b、晶体液、晶体液 c、血浆、血浆代用品代用品b b、晶体液输入使血液稀释、晶体液输入使血液稀释、血液黏度降低、改
15、善微循环、血液黏度降低、改善微循环、防止防止D IC,具有扩容、恢复功具有扩容、恢复功能性细胞外液的作用能性细胞外液的作用,对改善对改善肾脏供血不足和防止肾功能肾脏供血不足和防止肾功能不全有益。又由于晶体液价不全有益。又由于晶体液价格低廉格低廉,故在临床中使用广泛。故在临床中使用广泛。晶体液中以乳酸林格液为首晶体液中以乳酸林格液为首选选,其在血管内存留时间约其在血管内存留时间约45min 。当失血量达总血容。当失血量达总血容量的量的20% ,补晶体液可达到足补晶体液可达到足够的血容量够的血容量,但须补充所失容但须补充所失容量的量的46倍且重复使用才能倍且重复使用才能维持。大量的晶体液可引起维持
16、。大量的晶体液可引起血浆蛋白的稀释和血浆胶体血浆蛋白的稀释和血浆胶体渗透压的下降渗透压的下降,导致组织水肿导致组织水肿的加剧。如果病人的心、肾的加剧。如果病人的心、肾功能不能代偿功能不能代偿,将会发生高血将会发生高血容量和肺水肿容量和肺水肿,出现呼吸衰竭。出现呼吸衰竭。 治疗方法治疗方法 1、治疗、治疗原发病原发病2、液体、液体治疗治疗a、血液、血液b、晶体液、晶体液 c、血浆、血浆代用品代用品C C、包括羟乙基淀粉、右旋糖包括羟乙基淀粉、右旋糖酐和明胶制剂等。酐和明胶制剂等。血浆代用品血浆代用品是由高分子物质是由高分子物质制成的胶体溶液制成的胶体溶液, ,可以代替血可以代替血浆扩充血容量。胶
17、体分子质浆扩充血容量。胶体分子质量和胶体渗透压近似血浆蛋量和胶体渗透压近似血浆蛋白白, ,能较长时间在循环中保持能较长时间在循环中保持适当浓度适当浓度, ,不在体内蓄积不在体内蓄积, ,也也不会导致红细胞聚集、凝血不会导致红细胞聚集、凝血障碍等不良反应。胶体产品障碍等不良反应。胶体产品无抗原性和致敏性无抗原性和致敏性, ,对身体无对身体无害。胶体液中含有分子质量害。胶体液中含有分子质量较大的物质较大的物质, ,输入后能维持或输入后能维持或增加血浆增加血浆COP,COP,在血管内停留在血管内停留时间较长时间较长, ,补充血管内容量的补充血管内容量的效果更好。效果更好。 目标目标终极目标：终极目标
18、：维持呼吸、循环稳定，安维持呼吸、循环稳定，安全度过渗漏期与恢复期。全度过渗漏期与恢复期。1：呼吸：呼吸：在在CLS的渗漏期的渗漏期, ,肺间质的液体渗出使肺顺应性降低肺间质的液体渗出使肺顺应性降低, ,通通气阻力增高气阻力增高, ,换气效率降低换气效率降低, ,此病理过程与急性呼吸窘迫综合征相此病理过程与急性呼吸窘迫综合征相似。因此似。因此, ,机械通气宜参照急性呼吸窘迫综合征治疗原则机械通气宜参照急性呼吸窘迫综合征治疗原则, ,采用肺采用肺保护性通气保护性通气策略。策略。 2：循环：循环：排除其他原因引起的低血容量休克排除其他原因引起的低血容量休克, ,在血流动力学的在血流动力学的严密检测
19、下严密检测下, ,快速补充胶体溶液如快速补充胶体溶液如羟乙基淀粉羟乙基淀粉, ,提高渗透压及中心提高渗透压及中心静脉压静脉压, ,待血压稳定后逐渐减少胶体入量并维持至渗漏减轻待血压稳定后逐渐减少胶体入量并维持至渗漏减轻; ;适当适当补充葡萄糖溶液补充葡萄糖溶液, ,满足机体能量的需要满足机体能量的需要; ;适当补充电解质溶液适当补充电解质溶液, ,维持维持酸碱平衡和防止离子紊乱酸碱平衡和防止离子紊乱, ,恢复血管内容量正常恢复血管内容量正常, ,保证心输出量在保证心输出量在正常范围正常范围, ,血流动力学稳定血流动力学稳定, ,组织灌注正常组织灌注正常。 3：病因：找到毛细血管渗漏病因及时诊断
20、、合理治疗，阻止病：病因：找到毛细血管渗漏病因及时诊断、合理治疗，阻止病情进一步恶化。情进一步恶化。同时针对性进行同时针对性进行抗炎、利尿抗炎、利尿, ,必要时使用糖皮质激必要时使用糖皮质激素、正性肌力药物和血管活性药物。素、正性肌力药物和血管活性药物。晶体晶体5%GS5%GS林格液林格液(0.06kD)(0.06kD)其其它电它电解解质质非常易渗漏到组织间隙非常易渗漏到组织间隙,不作首选不作首选血液血液全血全血红悬红悬血血浆浆白蛋白白蛋白(66.27kD)(66.27kD)CLS也渗漏到组织间隙，组织液胶也渗漏到组织间隙，组织液胶体渗透压增高，使更多的水分积聚体渗透压增高，使更多的水分积聚在
21、组织间隙（在组织间隙（仅用于提高血红蛋白水平或患仅用于提高血红蛋白水平或患凝血功能障碍病人凝血功能障碍病人）。）。白蛋白部分文献报道可增加水肿及死亡率，白蛋白部分文献报道可增加水肿及死亡率，少用或禁用。少用或禁用。血浆血浆代用代用品品明明胶胶，右旋糖右旋糖酐酐(40-(40-70kD)70kD)CLS也易渗漏到组织间隙，少用也易渗漏到组织间隙，少用羟羟乙基淀粉乙基淀粉(100200kD)(100200kD)CLS渗漏少，并可改善渗漏少，并可改善CLS，扩容效果可达，扩容效果可达4-6H，首选首选 提高血浆胶体提高血浆胶体渗透压渗透压其他其他治疗治疗1 1、乌司、乌司他丁（他丁（UTI）：）：是
22、一种高效广谱的水解酶抑制剂是一种高效广谱的水解酶抑制剂，成人，成人ICUICU有研究有研究表明表明UTI可改善毛细血管的通透性可改善毛细血管的通透性，成人可用于，成人可用于CLS的的临床治疗临床治疗。新生儿、婴儿缺乏大样本及有力研究证据。）。新生儿、婴儿缺乏大样本及有力研究证据。）2 2、肾脏代替治疗：血滤、血液净化、血透、腹膜透析、体外、肾脏代替治疗：血滤、血液净化、血透、腹膜透析、体外膜肺（膜肺（ECMOECMO）等。能）等。能迅速减轻全身水肿和肺水肿、改善机体缺氧迅速减轻全身水肿和肺水肿、改善机体缺氧状况，还能调节机体电解质及酸碱代谢平衡、排除代谢毒物，有状况，还能调节机体电解质及酸碱代
23、谢平衡、排除代谢毒物，有效防止效防止CLS导致多器官功能衰竭导致多器官功能衰竭。但新生儿、尤其是早产儿、极。但新生儿、尤其是早产儿、极低出生体重儿开展较为困难，故临床少用。低出生体重儿开展较为困难，故临床少用。 关于羟乙关于羟乙基淀粉基淀粉1962年开始上市年开始上市50多年，历经多年，历经3代产品。（麻醉科、代产品。（麻醉科、ICU使用使用较多）。关于其使用适应症、禁忌症、甚至安全性现仍存争议较多）。关于其使用适应症、禁忌症、甚至安全性现仍存争议。m应根据失血量和速度、血流动力学状态以及血液稀释度决定给予剂量和速度，m每日用量成人不应超过50 ml/kg，m2岁以下儿童不应超过16 ml/k
24、g，m212岁儿童不应超过36ml/kg，m12岁以上儿童剂量与成人相同。羟乙基淀粉使用剂量（国内羟乙基淀粉使用剂量（国内推荐）推荐）Zarychanski R, Abou-Setta AM, Turgeon AF et al. Association of hydoxyethyl starch administration with mortality and acute kidney injury in critically ill patients requiring volume resuscitation: a systemic review and meta-analysis. J
25、AMA 2013;309:678-688 (The Journal of the American Medical Association,JAMA)：羟乙基淀粉羟乙基淀粉用于扩容复苏易增加死亡和肾损伤风险用于扩容复苏易增加死亡和肾损伤风险British Medical Journal （BMJ）：）：羟乙基淀粉不能给败血症患者带来临床羟乙基淀粉不能给败血症患者带来临床获益。获益。Haase N, Perner A, Hennings LI, et al. Hydroxyethyl starch 130/0.38-0.45 versus crystalloid or albumin in pa
26、tients with sepsis: systematic review with meta-analysis and trial sequential analysis. BMJ 2013;1839 doi: 10.1136/bmj.f839 New England Journal of Medicine(NEJM)：羟乙基淀粉复苏的羟乙基淀粉复苏的ICU患患者存在更高的肾脏替代治疗者存在更高的肾脏替代治疗风险。风险。7000例重症监护室例重症监护室(ICU)患者患者肾脏肾脏衰衰竭发生率方面，则分别为竭发生率方面，则分别为10.4%及及9.2%(P=0.12)。HES与明显更多的不与明显更多的不良事件有关良事件有关(5.3% vs. 2.8%, P0.001)。 Myburgh JA, Finfer S, Bellomo R, et al. Hydroxyethyl starch or saline for fluid resuscitation in intensive care. N Engl J Med 2012;367:1901-11 体重约体重约1.3Kg，恢复期第，恢复期第1个个24小时后尿量小时后尿量317ml，第，第2个个2小时尿量约小时尿量约296ml
