1、肝细胞膜损伤的对策肝细胞膜损伤的对策水林佳对肝细胞膜修复的作用水林佳对肝细胞膜修复的作用1肝脏是人体内最大的器官肝脏是人体内最大的器官 2肝脏具有十分重要的功能肝脏具有十分重要的功能糖代谢糖代谢 生成与排泄胆汁生成与排泄胆汁蛋白质代谢蛋白质代谢 解毒功能解毒功能脂肪代谢脂肪代谢 凝血功能凝血功能维生素代谢维生素代谢 免疫功能免疫功能激素代谢激素代谢3多种原因可造成肝损伤而致肝功能障碍多种原因可造成肝损伤而致肝功能障碍非感染性非感染性 中毒性：中毒性：酒精、药物、化学、生物酒精、药物、化学、生物 免疫性：免疫性：自身免疫性肝病自身免疫性肝病 代谢性：代谢性：脂肪肝脂肪肝感染性感染性 寄生虫、原虫
2、寄生虫、原虫: :血吸虫、肝吸虫、阿米巴病、疟疾血吸虫、肝吸虫、阿米巴病、疟疾 细菌细菌: : 伤寒、败血症伤寒、败血症 病毒病毒: : YFV, CMV, EBV, HSV secondary effect YFV, CMV, EBV, HSV secondary effect Hepatitis viruses Viral HepatitisHepatitis viruses Viral Hepatitis4常见肝病的发病情况常见肝病的发病情况5我国属我国属HBVHBV感染高流行区感染高流行区一般人群的一般人群的HBsAgHBsAg阳性率为阳性率为9.09%9.09%接种与未接种乙型肝炎疫
3、苗人群的接种与未接种乙型肝炎疫苗人群的HBsAgHBsAg阳性率阳性率分别为分别为4.51%4.51%和和9.51% 9.51% 乙型肝炎是严重危害人类健康的传染病乙型肝炎是严重危害人类健康的传染病 6慢性慢性HBVHBV携带者：携带者：3.53.5亿亿( (中国中国: 1.2: 1.2亿亿) )慢性乙肝患者：慢性乙肝患者： 3 3千万千万 10 1020% 20% 肝硬化肝硬化 1 1 5 5 肝癌肝癌全球死于全球死于HBVHBV感染相关疾病感染相关疾病: 100: 100万人万人/ /每年每年中国：中国：2828万人万人/ /每年每年乙肝的防治问题是我们所面临的巨大挑战乙肝的防治问题是我们
4、所面临的巨大挑战7HCV Infection: Worldwide Prevalence全球全球HCVHCV的感染率约为的感染率约为3 3，估计约，估计约1.71.7亿人感染了亿人感染了HCV HCV 我国一般人群抗我国一般人群抗- -HCVHCV阳性率为阳性率为3.23.2各地抗各地抗- -HCVHCV阳性率有一定差异，北方阳性率有一定差异，北方(3.6(3.6) )高于南方高于南方(2.9(2.9) ) 8上海市（上海市（20032003调查）成人脂肪肝患病率为调查）成人脂肪肝患病率为17.3%17.3% 男性高于女性（男性高于女性（19.3%19.3%vs15.1%vs15.1%）近年另
5、一调查人群脂肪肝检出率近年另一调查人群脂肪肝检出率20.8%20.8% 男性男性21.1%,21.1%,女性女性20.5% 20.5% 男性及女性脂肪肝患病率均随年龄增长呈增加趋势男性及女性脂肪肝患病率均随年龄增长呈增加趋势 50 50 50岁岁: :女性脂肪肝患病率高于男性女性脂肪肝患病率高于男性非酒精性脂肪肝的发病逐年增多非酒精性脂肪肝的发病逐年增多9有研究提出：每天超过有研究提出：每天超过4040g g，5 5年以上年以上 （或总量超过（或总量超过100100公斤）公斤） 有有48% 48% 的人发生不同程度的的人发生不同程度的ALD ALD 另一项研究：每天饮酒另一项研究：每天饮酒16
6、0160g g 15 15年以上均可发生酒精性肝硬化年以上均可发生酒精性肝硬化 而且年龄多在而且年龄多在35-5535-55岁岁19821982年全国年全国1212个地区饮酒状况调查提示：经常饮酒者为个地区饮酒状况调查提示：经常饮酒者为0.21% 0.21% 。19911991年北京年北京1616个区县调查为：个区县调查为：14.3%14.3%。1010年增加了年增加了7070倍！倍！20002000年浙江的人群普查为：年浙江的人群普查为： 14.8% 14.8% 。近近1010年略有上升！年略有上升！近年有上升近年有上升10药物性肝病发病情况药物性肝病发病情况国外报导药源性肝损害的发生率国外
7、报导药源性肝损害的发生率占所有药物反应病例的占所有药物反应病例的101015%15%仅次于皮肤粘膜损害和药物热仅次于皮肤粘膜损害和药物热药源性肝损药源性肝损11美国美国15152525的爆发性肝功能衰竭的爆发性肝功能衰竭由药物不良反应引起由药物不良反应引起病死率高达病死率高达505050% 死亡死亡药物性药物性25药物性爆发性肝功能衰竭所占比例药物性爆发性肝功能衰竭所占比例药物性肝病可导致严重后果药物性肝病可导致严重后果12肝脂肪变性肝脂肪变性病毒性性肝炎病毒性性肝炎脂肪性脂肪性肝炎肝炎药物性药物性肝炎肝炎 肝硬化肝硬化肝肝功能功能衰竭衰竭肝细胞癌肝细胞癌 肝肝移植移植肝肝纤纤维化维化Patr
8、ick L. Altern Med Rev, 2002, 7:276-291慢性肝病易进展为终末期肝病慢性肝病易进展为终末期肝病病毒感染病毒感染药物损害药物损害15%-30%3%5 5年存活率年存活率67%67%1010年存活率年存活率59%59%50%50%13Acuteinfection3050 yearsChronicHepatitisCirrhosis HCC终末期肝病患者预后很差终末期肝病患者预后很差 预防和早期诊治十分重要！预防和早期诊治十分重要！14肝脏疾病治疗现状肝脏疾病治疗现状v 病因治疗病因治疗 慢乙肝和丙肝的抗病毒治疗慢乙肝和丙肝的抗病毒治疗 脂肪肝患者祛除病因脂肪肝患者
9、祛除病因 酒精肝患者戒酒酒精肝患者戒酒 药物性肝病停药药物性肝病停药v 护肝治疗护肝治疗 15肝病治疗面临的问题肝病治疗面临的问题v 病因治疗病因治疗 对于病毒性肝炎：对于病毒性肝炎： 目前尚无特效的抗肝炎病毒药物；目前尚无特效的抗肝炎病毒药物； 而且，有的患者缺乏适应症或存在适应症而且，有的患者缺乏适应症或存在适应症 对于代谢综合症脂肪肝：对于代谢综合症脂肪肝： 许多降血脂药物可引起肝损伤许多降血脂药物可引起肝损伤 对于药物性肝炎：对于药物性肝炎： 某些药物引发的肝损害停药仍将持续某些药物引发的肝损害停药仍将持续v 护肝治疗护肝治疗护肝药物较多护肝药物较多, , 但大多未经过严格的疗效评估但
10、大多未经过严格的疗效评估 16生物膜的结构与功能生物膜的结构与功能肝细胞膜受损是肝病发生的重要机制之一肝细胞膜受损是肝病发生的重要机制之一17细胞功能的正常发挥需要细胞膜结构的完整细胞功能的正常发挥需要细胞膜结构的完整细胞是人体和其他生物体的基本构造单位细胞是人体和其他生物体的基本构造单位 是体内所有的生理功能和生化反应的物质基础是体内所有的生理功能和生化反应的物质基础它被细胞膜所包被它被细胞膜所包被 细胞膜把细胞内容物和细胞周围环境分隔开来细胞膜把细胞内容物和细胞周围环境分隔开来正常的生命活动不仅细胞的内容物不能流失正常的生命活动不仅细胞的内容物不能流失 而且其化学组成必须保持相对稳定而且其
11、化学组成必须保持相对稳定这就需要在细胞和它所处的环境之间有种屏障存在这就需要在细胞和它所处的环境之间有种屏障存在18生物膜成分的有机排列和相互作用生物膜成分的有机排列和相互作用细胞膜的特定结构细胞膜的特定结构细胞膜的特定生物功能细胞膜的特定生物功能细胞功能的正常发挥需要细胞膜结构的完整细胞功能的正常发挥需要细胞膜结构的完整19磷脂双分子层构成了大多数生物膜的基本骨架磷脂双分子层构成了大多数生物膜的基本骨架糖蛋白糖蛋白胆固醇胆固醇膜外液体环境膜外液体环境糖酯类糖酯类糖类糖类胞浆胞浆镶嵌蛋白质镶嵌蛋白质表层蛋白质表层蛋白质磷脂双分子层磷脂双分子层 ( (细胞表面细胞表面) )生物活性物质生物活性物
12、质-(-(膜结构中膜结构中) )特殊蛋白质特殊蛋白质-膜本身功能改变膜本身功能改变( (膜内某些调控细胞内过程的膜内某些调控细胞内过程的物质含量改变物质含量改变)- )-细胞内生命过程发生改变细胞内生命过程发生改变进入体内的异物或药物等进入体内的异物或药物等很多都是首先作用于细胞膜很多都是首先作用于细胞膜, , 然后影响细胞内的生理过程然后影响细胞内的生理过程. .相互作用20生物膜主要由脂质和蛋白质组成生物膜主要由脂质和蛋白质组成脂质是膜的基本骨架脂质是膜的基本骨架膜脂的组成：膜脂的组成：磷脂约占整个的磷脂约占整个的7070以上，它是构成生物膜的基本成分，对细胞的结构和代谢至关重以上，它是构
13、成生物膜的基本成分，对细胞的结构和代谢至关重要；其次是胆固醇要；其次是胆固醇, ,一般低于一般低于30%30%磷脂分子的主要特征包括：磷脂分子的主要特征包括：一个亲水极的头部和二个疏水极的尾部。头部由胆碱、乙醇胺等形成，尾一个亲水极的头部和二个疏水极的尾部。头部由胆碱、乙醇胺等形成，尾部由两条脂肪酸链形成部由两条脂肪酸链形成丙三醇（甘油）丙三醇（甘油）胆碱磷酸胆碱磷酸磷酸盐磷酸盐胆碱基胆碱基脂肪酸链脂肪酸链亲水性的头部亲水性的头部疏水性尾部疏水性尾部 21生物膜的功能生物膜的功能脂质的熔点较低脂质的熔点较低, ,这决定了膜中脂质在一般体温下是液态的这决定了膜中脂质在一般体温下是液态的, ,即膜
14、具有某种程度的流动性即膜具有某种程度的流动性(70(70年代初期年代初期singersinger和和nicholson,1972)nicholson,1972)提出的液态镶嵌模型提出的液态镶嵌模型由于磷脂中的不饱和脂肪酸有双键，使生物膜具有良好的流动性和特殊的通透性由于磷脂中的不饱和脂肪酸有双键，使生物膜具有良好的流动性和特殊的通透性生物膜的这种结构特点是它完成各种生理功能的重要基础。生物膜的这种结构特点是它完成各种生理功能的重要基础。22任何原因引起的肝脏病变最常见的细胞学结构改变是任何原因引起的肝脏病变最常见的细胞学结构改变是肝细胞膜和细胞器损伤肝细胞膜和细胞器损伤23任何原因引起的肝脏病
15、变最常见的细胞学结构改变是任何原因引起的肝脏病变最常见的细胞学结构改变是肝细胞膜和细胞器损伤肝细胞膜和细胞器损伤24转氨酶转氨酶升高升高是反映肝损伤最常用的指标是反映肝损伤最常用的指标病毒性肝炎病毒性肝炎( (急性急性) )病毒性肝炎病毒性肝炎( (慢性慢性) )淤胆性肝病淤胆性肝病肝炎后肝硬化肝炎后肝硬化酒精性肝病酒精性肝病脂肪肝脂肪肝药物性肝损伤药物性肝损伤转氨酶转氨酶升高的实质是细胞膜的损伤升高的实质是细胞膜的损伤肝细胞坏死或肝细胞膜通透性增加肝细胞坏死或肝细胞膜通透性增加, 转氨酶从肝细胞释出转氨酶从肝细胞释出25 通过修补肝细胞膜等手段通过修补肝细胞膜等手段恢复肝细胞的完整性保护肝脏
16、恢复肝细胞的完整性保护肝脏从而保证肝脏的正常工作从而保证肝脏的正常工作是肝病治疗的重要手段之一是肝病治疗的重要手段之一26肝细胞膜保护剂肝细胞膜保护剂在肝病治疗中的应用在肝病治疗中的应用慢性肝脏损害的共同病理变化为慢性肝脏损害的共同病理变化为肝细胞膜和细胞器膜受损，膜磷脂的丧失水林佳肝细胞膜和细胞器膜受损，膜磷脂的丧失水林佳：水飞蓟宾水飞蓟宾- -磷脂复合物磷脂复合物作为含有修复受损的肝细胞膜作为含有修复受损的肝细胞膜/ /细胞器膜及恢复膜功能的物质而起到保肝作用细胞器膜及恢复膜功能的物质而起到保肝作用27水林佳的组成 天然菊科植物水飞蓟种子提取有效成份水飞蓟素天然菊科植物水飞蓟种子提取有效成
17、份水飞蓟素, ,经过现代化工艺提取水飞蓟素中最活性成分水飞蓟经过现代化工艺提取水飞蓟素中最活性成分水飞蓟宾宾, ,纯度纯度98%98%以上以上. .传统经典保肝药物传统经典保肝药物 天然大豆中提取天然大豆中提取, ,有效成分磷脂酰胆碱有效成分磷脂酰胆碱. .细细胞膜成分胞膜成分2829磷脂提取磷脂提取成熟的大豆成熟的大豆必需磷脂原料必需磷脂原料30磷磷 脂脂一种令人惊异的物种模型一种令人惊异的物种模型细胞膜的重要组成部分细胞膜的重要组成部分磷脂分子为双极性磷脂分子为双极性: :一极具有亲水性一极具有亲水性, ,另一极具有亲脂性另一极具有亲脂性. .是磷脂功能是磷脂功能的基础的基础( (保护保护
18、, ,细胞运输系统的一部分细胞运输系统的一部分) )亲水性部分 亲脂性部分 313233水飞蓟制剂的生物利用度比较水林佳水林佳VSVS利加隆利加隆=270%=270%水林佳水林佳VSVS西利宾胺西利宾胺=125%=125%水林佳的人体药代动力学及生物利用度研究水林佳的人体药代动力学及生物利用度研究- -中国新药杂志中国新药杂志34清除氧自由基清除氧自由基抗脂质过氧化抗脂质过氧化阻止和清除阻止和清除脂肪在肝脏浸润脂肪在肝脏浸润直接或间接直接或间接抗纤维化作用抗纤维化作用保护肝细胞膜保护肝细胞膜维持细胞膜正常流动维持细胞膜正常流动抑制脂肪沉积抑制脂肪沉积促进水飞蓟宾促进水飞蓟宾向细胞膜转运向细胞膜转运增加水飞蓟宾脂溶性增加水飞蓟宾脂溶性提高水飞蓟宾生物利用度提高水飞蓟宾生物利用度保护修复肝细胞的同时修复受损细胞器 全面保肝35目前国内唯一水飞蓟宾磷脂复合保肝药物！36
