1、自噬与肿瘤123自噬的介绍自噬作用自噬的过程分步自噬与肿瘤双重性目录CONTENTS自噬自噬（autophagy）1-1自噬的定义自噬自噬（autophagy） 溶酶体对胞质中的大分子物质（如蛋白质、溶酶体对胞质中的大分子物质（如蛋白质、RNA、过量储、过量储备的糖原等）和一些细胞内源性底物（衰老、破损的细胞器）备的糖原等）和一些细胞内源性底物（衰老、破损的细胞器）等等自身结构的吞噬降解自身结构的吞噬降解，是细胞内物质的，是细胞内物质的再循环系统再循环系统（recycling system）自噬体（自噬体（autophagosomen） 细胞细胞内衰老的细胞器内衰老的细胞器等被双层等被双层膜包
2、裹而成的膜包裹而成的小体小体1-2自噬的目的清除降解清除降解 受损的细胞受损的细胞结构结构 衰老细胞器衰老细胞器 不再需要的生物大分子等不再需要的生物大分子等12物质再循环物质再循环 细胞内细胞器的构建提供原料细胞内细胞器的构建提供原料1-3酶系统的更新酶系统的更新旧细胞器的清除旧细胞器的清除参与细胞发育参与细胞发育自噬性死亡自噬性死亡应激反应应激反应应激反应应激反应 在细胞在细胞饥饿，代饥饿，代谢能量不足状态谢能量不足状态下，下，通过通过分解细胞内的一分解细胞内的一些对于细胞生存些对于细胞生存并非并非必需必需的的生物大分子，生物大分子，为为细胞的生命活动提细胞的生命活动提供营养和供营养和能量
3、，维持能量，维持自我稳态和生存。自我稳态和生存。自噬的意义 自噬性死亡自噬性死亡 过度上调的自噬作用也可引起细胞死亡，即“自噬性细胞死亡”，也称为 型程序化细胞死亡。 自噬作用机制目前尚不完全明了，可能与细胞代谢失衡、消耗过度关意义1-4巨自噬巨自噬分子分子伴侣伴侣介导介导自噬自噬微自噬微自噬自噬的分类1-4巨巨自噬自噬macroautophagymacroautophagy微自噬微自噬介导介导自噬自噬自噬的分类l是最主要的自噬形式是最主要的自噬形式 ，它，它包含以下包含以下过程：过程： 细胞质细胞质中产生一中产生一 C C形双层膜形双层膜结构，两端结构，两端延伸最后延伸最后形成一空形成一空泡
4、泡 部分部分细胞质和细胞器被细胞质和细胞器被 裹入空泡裹入空泡中，形成中，形成自噬小自噬小体体1-4巨自噬巨自噬微自噬微自噬microautophagymicroautophagy介介导导自噬自噬l溶酶体膜直接内陷细胞质中的溶酶体膜直接内陷细胞质中的成分，形成成分，形成一个内在的囊一个内在的囊泡。泡。l微微自噬与巨自噬的自噬与巨自噬的区别区别 巨自噬的胞质巨自噬的胞质成份是直接被溶酶体包裹成份是直接被溶酶体包裹的，的，没有形成没有形成自噬小体的过程自噬小体的过程 。自噬的分类1-4巨自噬巨自噬微自噬微自噬分子伴侣分子伴侣介导自噬介导自噬l分子伴侣介导的分子伴侣介导的自噬自噬 (chaperon
5、2mediated autophagy (chaperon2mediated autophagy ，CMACMA) : ) : 与前两者与前两者不同，没有不同，没有形成膜性结构的形成膜性结构的过过程程 ，而是，而是具有特殊基序的胞质蛋白被分子伴具有特殊基序的胞质蛋白被分子伴侣识别侣识别后，与溶酶体膜上的特殊受体后，与溶酶体膜上的特殊受体 溶酶体相关膜蛋白溶酶体相关膜蛋白(lysosomal2associated (lysosomal2associated membrane protein membrane protein ，LAMPLAMP) ) 2A 2A 型相型相结合，从结合，从而而进入溶
6、酶体被进入溶酶体被降解。降解。自噬的分类自噬的过程自噬的过程2-1自噬的过程启动阶段启动阶段延长延长阶段阶段成熟阶段成熟阶段2-1启动启动阶段阶段l 自噬小泡膜开始形成自噬小泡膜开始形成 ，参与，参与自噬信号转导自噬信号转导自噬的过程l 启动阶段的关键分子是启动阶段的关键分子是 Tor/ m TorTor/ m Tor激酶激酶 ，它，它是一种丝氨酸是一种丝氨酸/ / 苏氨酸激酶苏氨酸激酶 ，可以，可以感受细胞内氨基酸和感受细胞内氨基酸和 ATP ATP 的数量从而控的数量从而控制细胞的自噬活性制细胞的自噬活性 ，被，被称为自噬作用的门控分子称为自噬作用的门控分子 (gate2keeper)(g
7、ate2keeper)l Tor/ Tor/ mTormTor 激酶是抗真菌药物雷帕霉素激酶是抗真菌药物雷帕霉素 ( (RapamycinRapamycin) ) 的靶向的靶向分子，在分子，在哺乳动物和酵母细胞中都观察哺乳动物和酵母细胞中都观察到，到，RapamycinRapamycin 可以可以抑制抑制 Tor/ Tor/ mTormTor 激酶的激酶的活性，抑制自噬作用活性，抑制自噬作用 2-1延长延长阶段阶段自噬的过程l 自噬小泡膜自噬小泡膜弯曲、延伸，形成吞噬体弯曲、延伸，形成吞噬体膜以包裹膜以包裹吞噬的成吞噬的成分分 l 泛素样结合系统泛素样结合系统 参与参与自噬小泡膜的延伸自噬小泡
8、膜的延伸1 1）Apg12/Apg5Apg12/Apg5系统，包含系统，包含Apg12Apg12、Apg5Apg5、Apg7Apg7、Apg10Apg10 以及以及Apg16Apg16等等2 2）包含）包含Apg8Apg8及其靶向分子磷脂酰乙醇胺及其靶向分子磷脂酰乙醇胺(phosphatidylethanolamine (phosphatidylethanolamine ， PE) PE) 2-1延长延长阶段阶段自噬的过程l 泛素样结合系统泛素样结合系统 参与参与自噬小泡膜的延伸自噬小泡膜的延伸2-1成熟成熟阶段阶段自噬的过程l 涉及晚期内涵体与溶酶体的融合及自噬体的降解涉及晚期内涵体与溶酶体
9、的融合及自噬体的降解。l 自噬后期，自噬体自噬后期，自噬体的体积和数量都有所的体积和数量都有所增加，其内增加，其内常充满常充满髓磷脂或髓磷脂或液体，胞质液体，胞质中可见灰白中可见灰白成分，少数成分，少数可见核固缩可见核固缩。自噬与肿瘤双重性双重性双重性3-115%20%25%45%60%75%100%自噬与肿瘤双重性促进抑制3-1自噬对肿瘤的保护作用l 在多数情况在多数情况下，自噬作用下，自噬作用可以促进肿瘤细胞的生存可以促进肿瘤细胞的生存并维持并维持其活性其活性l 实体肿瘤微环境的共同特点实体肿瘤微环境的共同特点就是就是存在着巨大的代谢压力存在着巨大的代谢压力 ，由于，由于血供不足所造成的血
10、供不足所造成的营养、生长因子、营养、生长因子、氧供不足氧供不足等。肿瘤等。肿瘤细胞能细胞能够在这样艰难的环境中够在这样艰难的环境中生存生存并保持其并保持其活性，依靠活性，依靠的就是的就是自噬作自噬作用用3-1自噬对肿瘤的保护作用l自噬还可对抗化疗自噬还可对抗化疗药物药物，导致导致肿瘤细胞肿瘤细胞产生产生耐药性耐药性，这这表现出自噬表现出自噬对肿瘤的促进作用。有研究对肿瘤的促进作用。有研究证实证实，在在一些肿瘤细胞中使用抗癌药物一些肿瘤细胞中使用抗癌药物和和X X射线照射射线照射后后，自噬体自噬体的数量通常有所的数量通常有所增加增加，且且增加的程度与肿增加的程度与肿瘤细胞的生存能力相关瘤细胞的生
11、存能力相关l在肿瘤细胞在肿瘤细胞中中，由于由于细胞的自噬作用受到多种因素所细胞的自噬作用受到多种因素所抑制抑制，从而从而使使DNADNA损伤损伤加速加速，导致导致细胞基因的完整性被细胞基因的完整性被破坏破坏，有害有害突变得以突变得以累积累积，最终最终导致肿瘤的导致肿瘤的发生发生，甚至甚至使肿瘤发生恶化。使肿瘤发生恶化。3-2自噬对肿瘤的抑制作用l正常生理状态正常生理状态下下，受损受损的细胞器所产生的活性氧（的细胞器所产生的活性氧（ROSROS）能对）能对DNADNA产生一定程度的产生一定程度的损伤损伤，从而从而破坏了细胞的正常结构功能和染破坏了细胞的正常结构功能和染色体的稳定并最终导致肿瘤色体
12、的稳定并最终导致肿瘤；l自噬通过清理受损的自噬通过清理受损的细胞器细胞器，以以维持细胞正常的结构功能和染色维持细胞正常的结构功能和染色体稳定体稳定；l自噬可以抑制肿瘤的发生。自噬可以抑制肿瘤的发生。3-3促进抑制自噬作用与肿瘤治疗3-3自噬作用与肿瘤治疗p抑制自噬作用抑制自噬作用l 肿瘤肿瘤细胞对能量缺失显得细胞对能量缺失显得特别敏感特别敏感l 无论是传统的放疗、无论是传统的放疗、化疗，还是化疗，还是新近的血管生长因子及其受新近的血管生长因子及其受体的阻断体的阻断剂，目的剂，目的都是减少肿瘤细胞的能量都是减少肿瘤细胞的能量供应，使供应，使残余的残余的肿瘤细胞在代谢压力下变得脆弱肿瘤细胞在代谢压
13、力下变得脆弱l 如果同时抑制其自噬作用如果同时抑制其自噬作用 ，肿瘤，肿瘤细胞将无法应对代谢压力而细胞将无法应对代谢压力而发生坏死。发生坏死。 这对于具有凋亡缺陷的细胞来说尤其有效这对于具有凋亡缺陷的细胞来说尤其有效 如：氯喹可以通过抑制溶酶体的酸化而阻断如：氯喹可以通过抑制溶酶体的酸化而阻断自噬作用自噬作用3-3自噬作用与肿瘤治疗p促进自噬作用促进自噬作用l 由于自噬作用的缺失可以造成细胞由于自噬作用的缺失可以造成细胞突变突变的累积的累积 ，形成，形成肿瘤甚至转肿瘤甚至转移移灶，可灶，可通过通过抑制抑制mTormTor等等促进自噬作用促进自噬作用，预防，预防肿瘤的发生肿瘤的发生发展，或发展，
14、或使肿瘤在使肿瘤在过度的过度的自噬作用自噬作用下发生自噬性下发生自噬性死亡。死亡。l 治疗与异常蛋白积聚有关的退行性疾病中取得了一定的效果治疗与异常蛋白积聚有关的退行性疾病中取得了一定的效果 l 它莫西芬它莫西芬 ( ( TamoxifenTamoxifen) ) 可以可以提高提高MCF27MCF27乳腺乳腺癌细胞的自噬癌细胞的自噬水水平，并且平，并且促进肿瘤细胞的促进肿瘤细胞的死亡死亡3-3自噬作用与肿瘤治疗p自噬向凋亡转化自噬向凋亡转化l凋亡和自噬分别凋亡和自噬分别是是型程序化型程序化细胞死亡和细胞死亡和型型程序化细胞死亡程序化细胞死亡l有一些共同的调节有一些共同的调节因子，因子， 信号转
15、导信号转导途径包含一些共同的成分途径包含一些共同的成分 l许多肿瘤细胞许多肿瘤细胞都存在都存在凋亡凋亡缺陷缺陷，如，如Bcl2Bcl2的的过度过度表达，使得它们表达，使得它们在在代谢压力代谢压力下逃避下逃避了凋亡了凋亡作用。故作用。故可通过某种手段可通过某种手段 ，使，使具有具有或不具有或不具有凋亡缺陷凋亡缺陷的肿瘤细胞的肿瘤细胞丧失丧失自噬作用自噬作用，恢复，恢复到凋亡性细到凋亡性细胞胞死亡死亡3-4自噬作用与肿瘤治疗p 自噬与肿瘤存在着双重关系自噬与肿瘤存在着双重关系 : : 对不同的对不同的细胞，自噬细胞，自噬的作用可能不同。的作用可能不同。 相同的细胞在不同的外部因素作用相同的细胞在不
16、同的外部因素作用时，自噬时，自噬的作用可能的作用可能不同。不同。 在肿瘤发生发展的不同在肿瘤发生发展的不同阶段，自噬阶段，自噬的作用可能的作用可能不同。不同。 肿瘤生长肿瘤生长的早期阶段自噬的早期阶段自噬增强，进入增强，进入发展阶段后基因突变发展阶段后基因突变积累，积累， 自噬自噬活力活力降降低。低。 对单个细胞和对整个肿瘤的阻滞作用可能对单个细胞和对整个肿瘤的阻滞作用可能不同。不同。 自噬功能不全自噬功能不全的细胞容易坏死的细胞容易坏死 ，但是，但是坏死组织产生的细胞因子坏死组织产生的细胞因子 ( (包括部分生长因包括部分生长因子子) ) 反而会促进肿瘤生长反而会促进肿瘤生长3-4自噬作用与肿瘤治疗 治疗治疗中我们需要考虑的不仅仅是简单地将某种自噬的诱中我们需要考虑的不仅仅是简单地将某种自噬的诱导剂或抑制剂用于导剂或抑制剂用于临床临床，而而应当在尽量消除自噬对于肿瘤的应当在尽量消除自噬对于肿瘤的诱导作用的前提诱导作用的前提下下，寻找寻找一种靶向一种靶向药物药物，发挥发挥自噬对肿瘤的自噬对肿瘤的抑制作用。利用自身免疫系统来对肿瘤进行抑制抑制作用。利用自身免疫系统来对肿瘤进行抑制治疗治疗，从而从而避免由于避免由于放疗放疗，化疗化疗等等“无差别攻击无差别攻击”对人体造成的副作用。对人体造成的副作用。自噬与肿瘤THANKS FOR YOUR LISENTING
