1、 鲍春德 上海交通大学医学院附属仁济医院风湿科中轴型脊柱关节炎的治疗进展中轴型脊柱关节炎的治疗进展更新的更新的ASAS指南将脊柱关节炎（指南将脊柱关节炎（SpA）分为）分为2大类大类Rudwaleit M et al. Ann Rheum Dis. 2009;68(6):777-83.中轴型中轴型SpA的治疗的治疗n强直性脊柱关节炎(AS）的规范治疗n如何治疗年nr-axSpAASAS推荐的推荐的AS治疗路径治疗路径- NSAIDs无效或疗效不佳的中轴病变直接使用无效或疗效不佳的中轴病变直接使用TNF-拮抗剂拮抗剂Toussirot . Expert Opin Pharmacother. 20
2、11;12(16):2469-77.患者教育功能锻炼物理治疗患者康复协会患者自助组织中轴病变中轴病变外周病变柳氮磺吡啶局部注射糖皮质激素TNF-拮抗剂拮抗剂止痛药手术阿达木单抗目前在中国获批的适应症为类风湿关节炎和强直性脊柱炎阿达木单抗目前在中国获批的适应症为类风湿关节炎和强直性脊柱炎循证医学证实对循证医学证实对AS有效的药物有效的药物n NSAIDs，生物制剂，生物制剂n 传统传统DMARDs?NSAIDs治疗治疗AS的利与弊的利与弊AS药物治疗热点-1 NSAIDs治疗AS的有效性NSAIDs治疗的心血管、胃肠道风险ASAS-NSAID评分及其应用2010版指南：版指南：NSAIDs是治疗
3、是治疗AS的的一线用药一线用药 非甾体抗炎药（NSAID），包括昔布类，是治疗有疼痛和晨僵的AS患者的一线用药 病情活动、有临床症状的患者需要NSAID持续治疗 在处方NSAID时应考虑心血管、胃肠道和肾脏风险Braun J et al. Ann Rheum Dis. 2011;70(6):896-904.利：荟萃分析证实利：荟萃分析证实NSAID显著改善显著改善AS患者疼患者疼痛痛Escalas C et al. Rheumatology (Oxford). 2010;49(7):1317-25.森林图：分析森林图：分析NSAIDs对疼痛（以对疼痛（以VAS评估）的改善评估）的改善利：荟萃分
4、析证实利：荟萃分析证实NSAID显著改善显著改善AS患者运患者运动功能动功能Escalas C et al. Rheumatology (Oxford). 2010;49(7):1317-25.森林图：分析森林图：分析NSAIDs对运动功能（以对运动功能（以BASFI评估，若评估，若无则替以无则替以DFI）的改善）的改善利：利：NSAID持续治疗更有效预防放射学进展持续治疗更有效预防放射学进展nNSAID治疗2年Wanders A et al. Arthritis Rheum. 2005;52(6):1756-65.按需按需持续持续发生放射学进展45%22%放射学进展323%11%最大进展评分
5、94mSASSS(平均SD)1.52.50.41.7组间比较组间比较 P=0.002NSAIDs影响新骨形成的分子机制影响新骨形成的分子机制nNSAIDs可以减少前列腺素的合成，而前列腺素E受体4（PTGER4）基因与AS有关。敲除前列腺素E4受体可以抑制小鼠的骨吸收，而NSAIDs可以通过抑制前列腺素的生成而影响这一作用n另外，前列腺素E4还可以诱导骨髓中的脂肪形成新骨，并可能在骨赘形成中扮演关键角色Haroon N et al. Ann Rheum Dis. 2012;71(10):1593-5.ASAS提出提出ASAS-NSAID评分，分析患者评分，分析患者NSAIDs服用量服用量Dou
6、gados M et al. Arthritis Care Res (Hoboken). 2012;64(2):290-4.Dougados M et al. Ann Rheum Dis. 2011;70(2):249-51.在临床试验/流行病学研究中采集NSAID用药量的ASAS推荐表格计算公式：ASAS-NSAID评分评分 =（NSAID等量评分）（评估时间段内的服药天数）（一周中服药天数7）（评估时间段的天数）NSAID等量评分等量评分=100的日剂量的日剂量 (mg)双氯芬酸150萘普生1000醋氯芬酸200塞来考昔400依托度酸600艾托考昔90氟比洛芬200布洛芬2400吲哚美辛1
7、50酮洛芬200美洛昔康15尼美舒利200保泰松400吡罗昔康20替诺昔康20NSAID治疗治疗AS尚待解决的疑问尚待解决的疑问Braun J et al. Ann Rheum Dis. 2011;70(6):896-904.Cut-off值的设定，如BASDAI 4分是否能区分NSAID治疗有效或无效？是否有必要持续NSAID治疗以预防新骨形成，无论是否有症状？长期NSAID治疗的安全性如何？如何在临床实践中更好地识别存在风险因素的患者？传统传统DMAIDs治疗治疗AS的疗效的疗效 2010版指南：改善病情抗风湿药物对中轴病版指南：改善病情抗风湿药物对中轴病变无效变无效Braun J et
8、al. Ann Rheum Dis. 2011;70(6):896-904. 各类改善病情抗风湿药物 (DMARD)，包括柳氮磺胺吡啶、甲氨蝶呤，对中轴病变的疗效无确切证据 柳氮磺胺吡啶对外周关节炎的治疗或有一定效果高剂量甲氨蝶呤治疗高剂量甲氨蝶呤治疗16周未显著改善活动性周未显著改善活动性ASHaibel H et al. Ann Rheum Dis. 2007;66(3):419-21.一项开放性试验，20例AS患者（BASDAI4），给予MTX15mg每周共4周，若耐受则给予MTX20mg每周共12周P0.05对所有比较，包括外周关节炎荟萃分析证实：柳氮磺胺吡啶显著改善ESR和脊柱僵硬试
9、验数试验数SSZ对比安慰剂对比安慰剂加权平均差加权平均差 95% CIP值值ESR8-4.79 -8.80, -0.780.02脊柱僵硬2-13.89 -22.54, -5.240.002Chen J, Liu C. J Rheumatol. 2006;33(4):722-31.治疗前治疗前SASP治疗一年后治疗一年后抗抗TNF治疗的治疗的AS循证证据循证证据AS药物治疗热点-3 TNF抑制剂显著改善AS的症状不同TNF抑制剂对关节外症状的疗效差异抗TNF治疗AS的停药缓解2010年年ASAS/EULAR更新的更新的AS治疗指南治疗指南9. TNF抑制剂抑制剂n所有患者必须使用所有患者必须使用
10、2个或以上的个或以上的NSAID，总时长必须，总时长必须4周周nTNF抑制剂治疗中轴型脊柱关节炎时，没有证据表明必须在治疗前或期间合并使抑制剂治疗中轴型脊柱关节炎时，没有证据表明必须在治疗前或期间合并使用传统用传统DMARDsn没有证据表明不同没有证据表明不同TNF抑制剂针对中轴关节和关节抑制剂针对中轴关节和关节/起止点病变的疗效之间存在起止点病变的疗效之间存在差异；但合并差异；但合并IBD（炎症性肠病）时，应考虑不同（炎症性肠病）时，应考虑不同TNF抑制剂对肠道的疗效存在差抑制剂对肠道的疗效存在差异异n当一种当一种TNF抑制剂失败时，换用另一种抑制剂失败时，换用另一种TNF抑制剂可能有效抑制
11、剂可能有效n没有证据支持使用除没有证据支持使用除TNF抑制剂外的其他生物制剂抑制剂外的其他生物制剂Braun J, et al. Ann Rheum Dis. 2011 Jun;70(6):896-904.TNF-a抑制剂显著改善髋关节炎抑制剂显著改善髋关节炎1. 上海仁济医院风湿病学科阿达木单抗治疗阿达木单抗治疗AS的中国数据的中国数据M11-991研究设计研究设计双盲、安慰剂对照期双盲、安慰剂对照期 120 安慰剂安慰剂 (n = 115)阿达木单抗阿达木单抗 40 mg 两周一次两周一次 (n = 229)统计学分析统计学分析患者患者(n = 344)24阿达木单抗阿达木单抗 40 mg
12、 eow(n=337)筛查筛查开放期开放期主要终点主要终点: 12周时的周时的ASAS20周周Huang F, et al. Ann Rheum Dis 2013;0:1-8.doi:10.1136/annrheumdis-2012-20253312周周ASAS20反应率：反应率：M11-991结果与结果与ATLAS结果结果达到达到ASAS20的患者比例（的患者比例（%）67.2 *30.458.2 *20.6*p0.001.vs安慰剂安慰剂中国中国AS研究研究ATLASvan der Heijde D et al. Arthritis Rheum. 2006;54:2136-2146.ITT
13、人群：NRI分析Huang F, et al. Ann Rheum Dis 2013;0:1-8.doi:10.1136/annrheumdis-2012-202533阿达木单抗目前在中国获批的适应症为类风湿关节炎和强直性脊柱炎阿达木单抗目前在中国获批的适应症为类风湿关节炎和强直性脊柱炎不同时间点不同时间点ASAS20反应率反应率N=224N=113*p0.001 vs 安慰剂安慰剂ITT人群：NRI分析周周ASAS20反应率（反应率（%）Huang F, et al. Ann Rheum Dis 2013;0:1-8.doi:10.1136/annrheumdis-2012-20253312
14、周时，其他指标衡量的患者反应周时，其他指标衡量的患者反应ITT人群：NRI分析*p0.001 vs 安慰剂12周患者反应率（周患者反应率（%）Huang F, et al. Ann Rheum Dis 2013;0:1-8.doi:10.1136/annrheumdis-2012-20253312周患者周患者BASFI和和BASMI改变值改变值安慰剂组安慰剂组阿达木单抗组阿达木单抗组BASFI较基线改变值较基线改变值*安慰剂组安慰剂组阿达木单抗组阿达木单抗组BASMIlin较基线改变值较基线改变值*p0.0001 vs 安慰剂组ITT人群：LOCF分析Huang F, et al. Ann R
15、heum Dis 2013;0:1-8.doi:10.1136/annrheumdis-2012-202533 中国中国AS研究总结研究总结阿达木单抗是对至少1种非甾体类抗炎药应答不佳或不耐受的中国受试者减少强直性脊柱炎体征和症状的有效治疗方法 近70%的患者在治疗第12周时达到ASAS20应答在治疗期最长达24周的中国强直性脊柱炎受试者中，阿达木单抗治疗总体上是安全的且耐受性良好 中轴型中轴型SpA的治疗的治疗n强直性脊柱关节炎(AS）的规范治疗n如何治疗年如何治疗年nr-axSpA?nr-SpA患者是否需要像患者是否需要像AS一样积极干预和治疗？一样积极干预和治疗？虽然虽然nr- SpA
16、患者不是患者不是AS，部分患者始终不会出现以修订的，部分患者始终不会出现以修订的纽约纽约AS标准定义的放射学（标准定义的放射学（X线）骶髂关节炎线）骶髂关节炎但是但是nr-SpA患者的疼痛，骶髂关节或脊柱存在活动性炎症和患者的疼痛，骶髂关节或脊柱存在活动性炎症和疾病负担与疾病负担与AS患者没有差别患者没有差别2010年年ASAS-EULAR指南：所有指南：所有AS的治疗推荐同样适用于的治疗推荐同样适用于nr-axSpABraun J et al. Ann Rheum Dis. 2011;70(6):896-904.指南制定小组全体指南制定小组全体一致同意：所有一致同意：所有AS的治疗推荐同样适
17、的治疗推荐同样适用于中轴脊柱关节用于中轴脊柱关节炎炎(包括包括nr-axSpA)证据显示：证据显示：TNF-拮拮抗剂治疗早期疾病抗剂治疗早期疾病(nr-axSpA)的疗效至的疗效至少相同、甚至很有可少相同、甚至很有可能更优能更优(于于AS)阿达木单抗目前在中国获批的适应症为类风湿关节炎和强直性脊柱炎阿达木单抗目前在中国获批的适应症为类风湿关节炎和强直性脊柱炎很多生物制剂药物都在进行很多生物制剂药物都在进行nr-axSpA的研究的研究Sieper J et al. Ann Rheum Dis. 2012 Jul 7. article in press Landewe R et al. ACR 2
18、012. Abstract Number 777. Barkham N et al. Arthritis Rheum. 2009;60(4):946-54.阿达木单抗目前在中国获批的适应症为类风湿关节炎和强直性脊柱炎阿达木单抗目前在中国获批的适应症为类风湿关节炎和强直性脊柱炎阿达木单抗在无影像学进展的阿达木单抗在无影像学进展的中轴中轴SpA中的疗效和安全性中的疗效和安全性 ABILITY I试验试验全球首个采用ASAS标准对nrAxSpA患者进行分类的多中心研究研究设计研究设计阿达木单抗 40 mg eow安慰剂周开放延伸期双盲、安慰剂对照阿达木单抗 40 mg eow012104主要疗效分析
19、eow, 两周一次Sieper J et al.ACR 2011.Abstract 2486A Sieper J et al.EULAR 2012. THU0275关键的入组关键的入组/排除标准排除标准u入组标准18岁对 1种NSAIDs疗效不佳或不耐受，或被研究者判定为禁忌使用NSAIDs活动性中轴型SpABASDAI 4 (0-10 cm视觉模拟量表)总体背痛40 (0-100 mm 视觉模拟量表)u排除标准确诊为AS，由修订的纽约标准所定义既往或目前诊断为银屑病或银屑病关节炎既往接受过生物制剂治疗ABILITY-1研究患者分布研究患者分布n阿达木单抗治疗组和安慰剂组的nr-axSpA患者
20、基线特征无显著区别Sieper J et al. Ann Rheum Dis. 2012 Jul 7. article in press阿达木单抗可显著提高阿达木单抗可显著提高ASAS40反应率反应率* P.001; NRI主要疗效终点阿达木单抗对基线阿达木单抗对基线CRP升高的升高的nr-axSpA患者患者疗效更佳疗效更佳 Sieper J et al. Ann Rheum Dis. 2012 Jul 7. article in pressP=0.03阿达木单抗显著提高了阿达木单抗显著提高了12周时的周时的ASAS临床反应临床反应* P=.004; * P.001; P=.014; NRI阿
21、达木单抗显著提高了阿达木单抗显著提高了12周时达到周时达到BASDAI50和和ASDAS无活动性疾病的患者比例无活动性疾病的患者比例* P.001; NRI*阿达木单抗显著改善了阿达木单抗显著改善了12周时的周时的MRI SPARCC评分评分 P=.003; * P=.001; Observed dataAdalimumabn=84 (SI joints)n=85 (Spine)Placebon=84 (SI joints)n=83 (Spine)*SPARCC SI Joint score range: 0 - 72 ; SPARCC Spine score range: 0 108Van
22、der Heijde D,et al.EULAR 2012 FRI0270不良事件（双盲期）不良事件（双盲期）n (%)阿达木单抗阿达木单抗N=95安慰剂安慰剂N=97任何任何 AE55 (58)57 (59)严重严重AE 3 (3.2)1 (1.0)导致停止治疗的导致停止治疗的AE2 (2.1)1 (1.0)感染性感染性 AE 28 (30)28 (29)严重感染严重感染00恶性肿瘤恶性肿瘤00肝脏相关肝脏相关 AE4 (4.2)4 (4.1)脱髓鞘病变脱髓鞘病变00结核结核00死亡死亡00阿达木单抗是唯一获得阿达木单抗是唯一获得nr-axSpA适应症的适应症的TNF-拮抗剂拮抗剂修美乐说明
23、书（美国、欧盟）; 类克说明书（美国、欧盟）；恩利说明书（美国、欧盟）类风湿关节炎类风湿关节炎类风湿关节炎银屑病关节炎银屑病关节炎银屑病关节炎强直性脊柱炎强直性脊柱炎强直性脊柱炎nr-axSpA幼年特发性关节炎克罗恩病克罗恩病儿童克罗恩病儿童克罗恩病溃疡性结肠炎溃疡性结肠炎银屑病银屑病儿童溃疡性结肠炎幼年特发性关节炎儿童银屑病银屑病阿达木单抗目前在中国获批的适应症为类风湿关节炎和强直性脊柱炎阿达木单抗目前在中国获批的适应症为类风湿关节炎和强直性脊柱炎有证据提示：有证据提示：SpA越早治疗，疗效越好越早治疗，疗效越好Rudwaleit M et al. Ann Rheum Dis. 2008;67:1276-81.病程越短的AS患者，接受TNF-拮抗剂治疗疗效越佳 回顾性分析两项以TNF-拮抗剂为活性药物的RCT中99例AS患者，评估病程、柏林MRI脊柱评分、CRP等对BASDAI50治疗率的影响阿达木单抗目前在中国获批的适应症为类风湿关节炎和强直性脊柱炎阿达木单抗目前在中国获批的适应症为类风湿关节炎和强直性脊柱炎nr-axSpA治疗小结治疗小结unr-axSpA进展较慢，治疗前应对病情进行评估uNSAIDs 及 SASP是nr-axSpA的一线治疗药物u症状重、高水平CRP、MRI提示脊柱、SI关节炎症 NoImage
