1、硝酸酯规范化使用专家共识及建议解读GTNISDN5-ISMNOPT-PRM-029852硝酸甘油首次用于心绞痛患者的治疗第一个新合成的硝酸酯分子结构ISDN在瑞典上市第一个5-ISMN ”elantan ” long 上市发现此类药物是通过释放NO来介导药理学NO的研究获”诺贝尔生理医学奖“1879年 1950年 1978年 1987年硝酸酯：历经百年的心血管保护药赵荣生.临床药物治疗杂志.5(6):17-201998年第一次合成NTG,用于合成炸药1846年 硝酸酯类药物应用存在的问题适应证掌握不严格适应证掌握不严格用药方法不正确用药方法不正确（过度或不足）（过度或不足）剂型选择不合理剂型选
2、择不合理（口服或静脉）（口服或静脉）对耐药性重视程度不够对耐药性重视程度不够 硝酸酯在心血管疾病中规范化应用的专家共识中华心血管病杂志，2010；38（9）：770-774硝酸酯类药物静脉应用建议中华内科杂志，2014；53（1）：74-78硝酸酯类药物临床应用亟待规范 百年老药硝酸酯类药物临床使用存在不合理现象 2010年发表硝酸酯在心血管疾病中规范应用的专家共识 但硝酸酯静脉制剂与口服制剂存在不同：临床应用、疗效评价、注意事项等 2012年开始制定硝酸酯类药物静脉应用建议目的：对共识的补充和完善，指导临床合理用药 2013年终稿完成，2014年发表内容 硝酸酯的药理学特性 硝酸酯在心血管疾
3、病中的应用 硝酸酯类药物不同的静脉制剂 硝酸酯类药物静脉应用剂量及方法 硝酸酯应用的相关问题耐药性、药物相互作用 硝酸酯的不良反应及禁忌症6硝酸酯的作用机理：外源性的NO供体有机硝酸盐有机硝酸盐R-O-NO2R-O-N=OR-S-N=OL-精氨酸精氨酸NO内皮舒张因子内皮舒张因子(EDRF=EDNO)NO鸟苷酸鸟苷酸环化酶环化酶Nitrosothiol(亚硝基硫醇)GTPcGMPR-SH内皮细胞内皮细胞抑制抑制Ca2+内流内流减少细胞内减少细胞内Ca2+释放释放增加细胞内增加细胞内Ca2+排出排出谷胱甘肽转移酶催化谷胱甘肽转移酶催化平滑肌细胞内平滑肌细胞内Ca2+减少，松弛减少，松弛徐成斌等.
4、 现代实用医学. 2007: 19 (2); 93-95硝酸酯：剂量依赖性的血管舒张效应 小剂量：大的容量血管（静脉）扩张，LVEDP 中剂量：大的传输动脉扩张（心外膜下冠状A） 大剂量：阻力小动脉扩张 BP Abrams J, Am Heart J, 110; 216-24, 1985基线基线Nitrate dose硝酸酯发挥抗缺血作用的机制 舒张静脉,降低心脏的前、后负荷：氧需求量（MVO2 ） 促进血流重新分布，增加缺血区氧供（O2） 改善大动脉的顺应性 改善LV 重塑 抑制血小板聚集 抑制白细胞黏附于血管内皮 降低血管内皮细胞的氧化张力 抗LDL脂蛋白的氧化作用硝酸酯在心血管疾病中规范
5、化应用的专家共识中华心血管病杂志，2010；38（9）：770-774硝酸酯类药物静脉应用建议中华内科杂志，2014；53（1）：74-78硝酸酯类药物的分类 硝酸甘油（nitroglycerin, NTG） 二硝酸异山梨酯（isosorbide dinitrate, ISDN）异舒吉 单硝酸异山梨酯（isosorbide mononitrate, ISMN） 异乐定硝酸酯在心血管疾病中规范化应用的专家共识中华心血管病杂志，2010；38（9）：770-774硝酸酯类药物静脉应用建议中华内科杂志，2014；53（1）：74-78内容 硝酸酯的药理学特性 硝酸酯在心血管疾病中的应用 硝酸酯类药物
6、不同的静脉制剂 硝酸酯类药物静脉应用剂量及方法 硝酸酯应用的相关问题耐药性、药物相互作用 硝酸酯的不良反应及禁忌症硝酸酯在心血管疾病中的应用建议冠状动脉性心脏病 急性冠状动脉综合征慢性稳定性心绞痛无症状性心肌缺血（silent myocardial ischemia，SMI）在CABG和冠脉造影/PCI手术中的应用心力衰竭急性心力衰竭慢性心力衰竭高血压危象和围手术期高血压 硝酸酯在心血管疾病中规范化应用的专家共识中华心血管病杂志，2010；38（9）：770-774硝酸酯类药物静脉应用建议中华内科杂志，2014；53（1）：74-78急性冠脉综合征降低前负荷降低前负荷降低后负荷降低后负荷降低血
7、管阻力降低血管阻力冠脉痉挛抑制心脏输出阻力PCP / PAP心室舒张末压舒张张力冠脉血流心输出量扩张静脉 容量血管扩张外周阻力血管扩张冠状动脉最佳O2平衡O O2 2 消耗消耗O2 供PCP = Pulmonary capillary pressurePAP = Pulmonary arterial pressure硝酸酯改善急性心肌缺血的机制：硝酸酯类药物静脉应用建议中华内科杂志，2014；53（1）：74-78急性冠脉综合征硝酸酯静脉应用在硝酸酯静脉应用在ACS治疗中的定位：治疗中的定位： 改善缺血相关改善缺血相关症状症状 缩小心肌梗死缩小心肌梗死面积面积 急性心肌梗死患者急性心肌梗死患者
8、(n=99)，分为对照组，分为对照组(n1=49)：链激酶：链激酶+安慰剂安慰剂；ISDN组组(n2=50)：链激酶：链激酶+ISDN；ISDN平均平均剂量剂量6mg/h，48h静脉持续滴注静脉持续滴注. *P0.01Hildebrandt P et al, Am Heart J.1992;124(5):1139-44.ISDNP0.01急性冠脉综合征 ACS时应用指征： 发病48小时内，为控制心肌缺血、或为控制合并存在的高血压、心力衰竭，需持续静脉应用硝酸酯 症状缓解后12-24小时可停止静脉用药 ACS时静脉应用硝酸酯注意事项： 与其他抗心肌缺血药物的关系：不能影响受体阻滞剂的使用钙离子拮
9、抗剂的使用：已使用硝酸酯、 受体阻滞剂，仍有心绞痛发作；考虑为痉挛性心绞痛 下壁、右室心肌梗死时慎用硝酸酯硝酸酯类药物静脉应用建议中华内科杂志，2014；53（1）：74-78慢性稳定性心绞痛 预防心肌梗死和猝死，改善生存 减轻症状和缺血发作，改善生活质量 首选硝酸甘油 -受体阻滞剂 硝酸酯 钙通道阻滞剂 慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南. 中华心血管病杂志,2007,35(3):195-206硝酸酯在心血管疾病中规范化应用的专家共识中华心血管病杂志2010；38（9）：770-774-受体阻滞剂与硝酸酯类联合抗缺血治疗 硝酸酯类的副作用 增加交感紧张度 引起反射性心动过速 -受体阻滞剂的副作用
10、： 显著减慢心率后，可能增加LV容量 舒张末期容积和室壁张力增加 心肌需氧量增加-受体阻滞剂可以抵消硝酸酯类可以中和两者相互取长补短，相得益彰硝酸酯在心血管疾病中规范化应用的专家共识中华心血管病杂志2010；38（9）：770-774无症状性心肌缺血（silent myocardial ischemia，SMI） 亦称（Silent Myocardial Ischemia,SMI），是指患者存在明确的缺血客观依据而无相应的临床症状的心肌梗死、不稳定性心绞痛患者存在无症状性心肌缺血 频繁发作的一过性缺血（大部分为隐匿性）是急性冠脉综合征近期和远期不良预后的一个显著独立预测因素，可使死亡、再梗和再
11、次血管重建术的危险增加3-5倍 隐匿性心肌缺血事件尤以老年、糖尿病、女性和合并心力衰竭时更多见硝酸酯在心血管疾病中规范化应用的专家共识中华心血管病杂志2010；38（9）：770-774SMI发生次数与心血管不良预后显著相关 动态心电图（AECG）48h 内心肌缺血发作的次数与1 年内心血管病事件的发生呈线性相关心肌缺血发生次数（AECG）6 次/48h25次/ 48h=1.5小时8mg/h iv. =0.5小时 20mg/h iv. = 20mg po异舒吉异舒吉 国产国产ISDNISDNISMNISMN助溶剂助溶剂( (丙二醇丙二醇) )未检出未检出 24-28%24-28%17-22%1
12、7-22%左明,中国新药与临床杂志，2002；21：595598硝酸酯类药物不同的静脉制剂 不同厂家生产的硝酸酯制剂助溶剂不同：2742892000200005001000150020000.9% 0.9% 氯化钠氯化钠注射液注射液异舒吉异舒吉 国产硝酸国产硝酸异山梨酯异山梨酯国产国产5-5-单硝单硝酸异山梨酯酸异山梨酯渗透压渗透压 (mmol/L)左明,中国新药与临床杂志，2002；21：595598硝酸酯类药物不同的静脉制剂 不同厂家生产的硝酸酯制剂渗透压不同：渗透压渗透压 ( (mmolmmol/L)/L)27426052849301002003004005006000.9% 0.9%
13、氯化钠注射氯化钠注射液液异舒吉异舒吉 国产硝酸国产硝酸异山梨酯异山梨酯国产国产5-5-单硝单硝酸异山梨酯酸异山梨酯左明,中国新药与临床杂志，2002；21：595598硝酸酯类药物不同的静脉制剂 不同厂家生产的硝酸酯制剂渗透压不同：稀释稀释1010倍后渗透压比较倍后渗透压比较内容 硝酸酯的药理学特性 硝酸酯在心血管疾病中的应用 硝酸酯类药物不同的静脉制剂 硝酸酯类药物静脉应用剂量及方法 硝酸酯应用的相关问题耐药性、药物相互作用 硝酸酯的不良反应及禁忌症硝酸酯类药物静脉应用剂量及方法 初始应用： 关注既往用药史 低剂量起始 密切监测血压、心率 逐渐增加剂量至症状缓解或达到血压效应：正常血压者用药
14、后血压较基线下降10%；高血压者用药后血压较基线下降30%，但收缩压不能低于90mmHg硝酸酯类药物静脉应用建议中华内科杂志，2014；53（1）：74-78 硝酸酯类静脉应用剂量： 心衰伴血压升高者，剂量一般较大；个别患者可能需要更大剂量 文献报道硝酸甘油最大剂量用至640ug/min，硝酸异山梨酯最大用至50mg/h硝酸酯类药物静脉应用剂量及方法起始剂量起始剂量剂量调整方法剂量调整方法剂量上限剂量上限冠脉内使用剂量冠脉内使用剂量GTN5-10ug/min5-10ug/min每每3-5min3-5min，以，以5-5-10ug/min10ug/min步距递增步距递增一般不超过一般不超过200
15、ug/min200ug/min常用常用200ug/200ug/次次ISDN1-2mg/h1-2mg/h每每5-10min5-10min，以，以1mg/h1mg/h步步距递增距递增一般不超过一般不超过8-8-10mg/h10mg/h2mg/2mg/次次硝酸酯类药物静脉应用建议中华内科杂志，2014；53（1）：74-78 静脉用药持续时间：病情稳定后，逐渐减少静脉用量，过渡至口服药物控制 控制心肌缺血时：一般病情稳定后12-24小时逐渐停用 控制心衰时：一般病情稳定后24-48小时逐渐停用；如病情反复，需重新静脉用药 控制血压时：血压控制达到靶目标，口服药物起效时，可停用静脉药物 停止静脉用药：
16、逐渐减少剂量，避免出现症状反跳；一般硝酸甘油减量至5ug/min、硝酸异山梨酯减量至1mg/h可停用硝酸酯类药物静脉应用剂量及方法硝酸酯类药物静脉应用建议中华内科杂志，2014；53（1）：74-78内容 硝酸酯的药理学特性 硝酸酯在心血管疾病中的应用 硝酸酯类药物不同的静脉制剂 硝酸酯类药物静脉应用剂量及方法 硝酸酯应用的相关问题耐药性、药物相互作用 硝酸酯的不良反应及禁忌症硝酸酯类静脉应用相关问题 正确处理药物疗效与耐药性的关系： 疾病急性期，是否需要间断静脉用药以避免出现耐药？病情不稳定时，应主要考虑药物的有益治疗作用，持续静脉用药；病情稳定时，应避免耐药性的问题，尽早停用静脉用药，过渡
17、至口服间歇给药如确需较长时间静脉应用，可通过联合用药（ACEIs、利尿剂、受体阻滞剂等）、增加硝酸酯剂量等减少耐药性 避免过度应用及应用不足硝酸酯类药物静脉应用建议中华内科杂志，2014；53（1）：74-78 药物的联合应用及相互作用： 硝酸酯类与磷酸二酯酶抑制剂： 硝酸酯类不宜与5型磷酸二酯酶（PDE5）抑制剂合用：西地那非、他达那非、伐地那非 能否与3型磷酸二酯酶抑制剂合用，尚未有研究评价：米力农、氨力农 静脉硝酸酯类与肝素的相互作用：硝酸甘油可降低肝素抗凝作用硝酸酯类静脉应用相关问题*2 hPre-infusion0,001,002,003,004,005,004 hBrack et
18、al. Postgrad Med J, 1994; 70:100-103.GTN 16.6 ug/minISDN 33.3ug/min* p 0.05PTCA后 肝素 + 硝酸酯静滴 硝酸酯的耐药性 指连续使用硝酸酯后血液动力学和抗缺血效应的迅速减弱乃至消失的现象，可分为： 假性耐药（pseudotolerance）发生于短期（1天）连续使用后 真性耐药，亦称血管性耐药（vascular tolerance）长期（3天以上）连续使用后引起血管结构和功能的改变 交叉性耐药（cross-tolerance）指使用一种硝酸酯后，抑制或削弱其它硝酸酯或NO供体性血管扩张剂及内源性NO等的作用硝酸酯在心
19、血管疾病中规范化应用的专家共识中华心血管病杂志2010；38（9）：770-774硝酸酯类药物产生耐药性的可能原因 巯基耗竭 鸟苷酸环化酶敏感性下降 神经内分泌异常激活 氧自由基的增加破坏NO的生成硝酸酯在心血管疾病中规范化应用的专家共识中华心血管病杂志2010；38（9）：770-774如何克服硝酸酯耐药 避免大剂量给药和无间歇使用如： 小剂量、间断使用静脉滴注硝酸甘油及硝酸异山梨酯，每天提供8-12小时的无药期 每天使用12小时硝酸甘油透皮贴剂后及时撤除 口服偏心给药： 保证8-12小时的无硝酸酯浓度期（nitrate free interval）或低硝酸酯浓度期（nitrate low
20、interval） 联合用药 巯基供体类药物、-受体阻滞剂、他汀、ACEI或ARB以及肼苯哒嗪 硝酸酯在心血管疾病中规范化应用的专家共识中华心血管病杂志2010；38（9）：770-774避免硝酸酯耐药性的偏心给药方法硝酸酯在心血管疾病中规范化应用的专家共识中华心血管病杂志2010；38（9）：770-774药物名称药物名称给药方法给药方法硝酸甘油硝酸甘油静脉滴注连续静滴10-12小时后停药，空出10-12小时的无药期透皮贴片贴敷10-12小时后撤除，空出10-12小时的无药期硝酸异山梨酯硝酸异山梨酯静脉滴注连续静滴10-12小时后停药，空出10-12小时的无药期口服平片一天3次给药，每次给药
21、间隔5小时：如8AM，1PM，6PM*一天4次给药，每次给药间隔4小时：如8AM，12AM， 4PM，8PM口服缓释制剂一天2次给药间隔7-8小时：8AM，3PM5-单硝酸异山梨酯单硝酸异山梨酯口服平片一天2次给药间隔7-8小时：如8AM，3PM口服缓释制剂一天1次给药：如8AM*AM：上午，PM：下午内容 硝酸酯的药理学特性 硝酸酯在心血管疾病中的应用 硝酸酯类药物不同的静脉制剂 硝酸酯类药物静脉应用剂量及方法 硝酸酯的耐药性、发生机制和预防方法 硝酸酯的不良反应及禁忌症头痛硝酸酯最常见的不良反应 发生率20-30%，头痛是硝酸盐起作用的一个标志 头痛为轻至中度，在导入治疗5-7天后消失 头
22、痛与剂量有关，长期使用可逐渐消失。因此，初始治疗可从小剂量开始，几天后调高至目标剂量（如缓释5-ISMN 50mg） 头痛消失并不意味着抗心绞痛作用丧失 NEJM 98, 338:520硝酸酯的其他不良反应低血压：监测血压；低血压（收缩压110次/min时，应慎用高铁血红蛋白水平升高：重度贫血患者慎用硝酸酯类药物静脉应用建议中华内科杂志，2014；53（1）：74-78硝酸酯的禁忌症 硝酸酯过敏者 急性下壁伴右室心肌梗死 收缩压90mmHg的严重低血压 肥厚性梗阻型心肌病 重度主动脉瓣和二尖瓣狭窄 心脏压塞或缩窄性心包 限制性心肌病 已使用磷酸二酯酶抑制剂 颅内压增高硝酸酯在心血管疾病中规范化
23、应用的专家共识中华心血管病杂志2010；38（9）：770-774其他慎用硝酸酯情况 循环低灌注状态 心室率110次/分 青光眼 肺心病合并动脉低氧血症 重度贫血硝酸酯在心血管疾病中规范化应用的专家共识中华心血管病杂志2010；38（9）：770-774总结硝酸酯类药物应用是心血管疾病领域的重要治疗手段之一硝酸酯类具有剂量依赖性的扩张静脉、小动脉、冠状动脉的作用不同的硝酸酯制剂在药代动力学、制剂特点、药物相互作用、不良反应等方面存在不同5-ISMN口服吸收完全，静脉无临床应用价值，而缓释5-ISMN避免耐药发生，适宜于长期抗缺血治疗硝酸酯静脉应用原则：低剂量起始，逐渐调整剂量至症状、体征改善或达到血压效应；既要避免应用不足也要避免应用过度；既要考虑疗效也要考虑耐药性只要存在明确的缺血客观依据，就应使用硝酸酯等进行抗缺血治疗规范合理的应用是关键硝酸酯在心血管疾病中规范化应用的专家共识中华心血管病杂志，2010；38（9）：770-774硝酸酯类药物静脉应用建议中华内科杂志，2014；53（1）：74-78谢谢！
