1、 肝硬化 教学查房1讲授目的和要求1掌握肝硬化的临床表现、诊断、鉴别诊断及治疗原则；2基本了解肝硬化的病因、发病机制、并发症。 2病例特点n1、男性，59岁，住院号：11608445n2、以“腹胀、乏力7年余，加重伴黑便1天”入院n3、既往1996年脑外伤，予开颅手术治疗；既往多次行内镜下精准食管胃底静脉曲张断流术。最后一次为2017.9.14.大量饮酒史10余年；否认肝炎、结核病史。4、查体：T 36.5 P 75次/分 R 18次/分 BP 122/71mmHg，慢性肝病容，全身皮肤黏膜苍白，无皮疹及出血点，可见肝掌，无蜘蛛痣；双肺呼吸音粗，未闻及干湿罗音，心率75次/分，律齐，腹饱满，上
2、腹部可见静脉显露，未及肠型及胃型，腹软，无压痛、3无反跳痛及肌紧张，肝肋下未触及，脾肋下4CM，未触及包块；移动性浊音阴性；肠鸣音5次/分，双下肢无水肿，扑翼样震颤未引出。4 病例特点 5、辅助检查：急查血常规：Hb:38g/L，红细胞压积15%。 初步诊断： 一、酒精性肝硬化功能失代偿期 二、食管胃底静脉曲张破裂出血 诊断依据：1、患者，中年男性 2、以“腹胀、乏力7年余，加重伴黑便1天”入院 3、查体：慢性肝病容，全身皮肤黏膜苍白，可见肝掌，无蜘蛛痣；双肺呼吸音粗，未闻及干湿啰 5音，心率75次/分，律齐，腹饱满，腹部可见静脉显露，无反跳痛及肌紧张，肝肋下未触及，脾肋下4CM，未触及包块；
3、移动性浊音阴性；肠鸣音5次/分，双下肢无水肿，扑翼样震颤未引出。4、既往史：既往多次行内镜下精准食管胃底静脉曲张断流术。最后一次为2017.9.14.大量饮酒史10余年；否认肝炎、结核病史。6鉴别诊断1、病毒肝炎后肝硬化：患者无病毒性肝炎病史，长期大量饮酒，考虑肝硬化病因以酒精性肝病可能性大，完善肝炎系列有助于鉴别。2、原发性肝癌：患者长期大量饮酒史，警惕原发性肝癌，完善腹部CT及AFP有助于鉴别。3、肝血吸虫病：患者无疫区生活史，无血吸虫病史，可以除外血吸虫肝纤维化。7定 义肝硬化(hepatic cirrhosis)是由一种或多种原因引起的、以肝组织弥漫性纤维化、假小叶和再生结节为组织学特
4、征的进行性慢性肝病。早期无明显症状，后期因肝脏变形硬化、肝小叶结构 和血液循环途径显著改变，临床以门静脉高压和肝功能减退为特征，常并发上消化道出血、肝性 脑病、继发感染等而死亡。8病因和发病机制 n病毒性肝炎n酒精中毒：80g/d, 10年n胆汁淤积n循环障碍n工业毒物、药物n免疫紊乱 自身免疫性肝炎 n血吸虫病n代谢障碍 血色病 肝豆状核变性 Alpha-1抗胰蛋白酶缺乏n营养障碍：非酒精性脂肪性肝炎n原因不明 910n网状支架塌陷：广泛肝细胞变性坏死、肝小叶纤维支架塌陷n再生结节形成：残存肝细胞不沿原支架排列再生，形成不规则结节状肝细胞团n假小叶形成：大量纤维结缔组织增生，形成纤维束，自汇
5、管区-汇管区或自汇管区-中央静脉延伸扩展，包绕再生结节或将残留肝小叶重新分割n肝内血循环紊乱：血管床缩小、闭塞或扭曲，血管受再生结节挤压；肝内门静脉、肝静脉和肝动脉小支相互形成支通吻合支等，形成门脉高压肝硬化的演变及发展过程11病 理 直径多在 35 mm，不超过1 cm，最常见 . 直径 1030 mm, 最大达50 mm 大小结节混合形态学分类1213临床表现一、临床表现多样，起病常隐匿，病情进展缓慢，可潜伏35年或10年以上，少数因短期大片肝坏死，36个月可发展成肝硬化二、临床上分为肝功能代偿期和失代偿期 14代偿期 症状较轻、缺乏特异性n疲乏无力、食欲减退，腹胀不适、恶心、上腹隐痛、轻
6、微腹泻。间断性，因劳累或伴发病而出现，休息或治疗后可缓解n肝轻度肿大，质地坚硬或偏硬，无或有轻度压痛。脾轻-中度肿大n肝功能检查正常或轻度异常15失代偿期n肝功能减退的临床表现n门脉高压表现16肝功能减退的临床表现 全身症状：营养差、消瘦乏力、皮肤干枯、肝病面容，可有不规则低热、夜盲、浮肿等 消化吸收不良症状：厌食，上腹部饱胀不适、恶心、纳差、腹胀、腹泻 黄疸： 出血倾向：鼻衄、牙龈出血、皮肤紫癜、消化道出血。出血原因： a.肝合成凝血因子减少 b.脾功能亢进 c.毛细血管脆性增加 17 内分泌紊乱n主要有雌激素、雄激素 男性患者常有性欲减退、睾丸萎缩、毛发脱落及乳房发育等 女性有月经失调、闭
7、经、不孕等； 蜘蛛痣、毛细血管扩张、肝掌n肾上腺皮质激素皮肤色素沉着n继发性醛固酮和抗利尿激素对腹水的形成和加重有促进作用n甲状腺激素 低T3综合征18门脉高压症表现 腹水：是LC最突出的临床表现 侧枝循环建立和开放： 脾肿大：脾功能亢进19腹水形成的机制：肝功能减退和门静脉高压共同的结果n门脉高压：PVP300mmH2On低白蛋白血症: 200mmH2On食管静脉曲张:胃冠状V-食管V、肋间V、奇Vn腹壁静脉曲张：脐V-副脐V、腹壁Vn痔静脉扩张：直肠上V-直肠中、下Vn腹膜后吻合支曲张:腹膜后门静脉与下腔静脉之间有许多细小分支，称为Retzius静脉。n脾肾分流：脾V、胃V-左肾V，形成脾
8、肾分流 22侧支循环建立的后果：n食管胃底静脉曲张n肝性脑病、肝肾综合征、自发性腹膜炎、药物半衰期延长n门静脉血栓2324n肝触诊 早期：表面尚平滑 晚期：表面颗粒状，可触及结节，常无压痛n其他：黄疸、肝掌、蜘蛛痣、男性乳房发育、腹壁静脉曲张等体 征25并发症（一）上消化道出血：最常见，原因： 食管、胃底静脉曲张 门脉高压性胃病 消化性溃疡和急性出血糜烂性胃炎 26（二）胆结石肝硬化时胆汁酸减少，降低了胆红素及胆固醇的溶解性;容易发生胆系感染，胆道黏膜充血水肿，缺血坏死脱落，为结石提供了核心；脾功能亢进导致慢性溶血，胆红素产生过多；雌激素对缩胆囊素抵抗，胆囊收缩无力、排空障碍，有利于胆囊结石形
9、成。27（三）感染：肝硬化患者抵抗力下降，常并发细菌感染肺部、胆道、败血症、自发性腹膜炎等自发性腹膜炎致病菌多为革兰阴性杆菌， 表现为腹痛、腹水迅速增长、腹膜刺激征等28（四）门静脉血栓形成或海绵样变n血栓缓慢形成，局限于门静脉左、右支或肝外门静脉，侧支循环丰富，多无明显症状。n急性或亚急性发展时，表现为中、重度腹胀痛或突发剧烈腹痛、脾大、顽固性腹水、肠坏死、消化道出血及肝性脑病等，腹穿可抽出血性腹水。n门静脉海绵样变-门静脉的血管瘤。29（五） 肝肾综合征(HRS， hepatorena lsyndrome)：又称功能性肾衰 特征：自发性少尿或无尿 氮质血症 稀释性低钠血症和低尿钠 肾脏无明
10、显病理改变 1型HRS为急进性肾功能不全，2周内血肌酐升高超过2倍，达到或超过226mol/L(2.5mg/dl)。其发生常有诱因，特别是SBP。 2型HRS为稳定或缓慢进展的肾功能损害，血肌酐升高在133226mol/L(1.52.5mg/dl)之问。常伴有难治性腹水，多为自发性发生。30目前肝硬化基础上HRS诊断的新标准：肝硬化合并腹水；血肌酐升高大干133mol/L(1.5mg/dl)；在应用白蛋白扩张血容量并停用利尿剂至少2天后血肌酐不能降至133umol/L以下，白蛋白推荐剂量为1g/(kgd)，最大可达100g/d；无休克；近期未使用肾毒性药物；不存在肾实质疾病如蛋白尿500mg/
11、d、镜下血尿（50红细胞高倍视野）和（或）超声检查发现肾脏异常。31机理：内脏血管床扩张，心输出量相对不足和有效血容量不足，肾血管收缩，致肾皮质血流量和肾小球滤过率持续降低 交感神经兴奋性增高，去甲肾分泌增加 肾素-血管紧张素系统活性增强 肾PGs合成减少，血栓素（TXA2） 增多 内毒素血症：增加肾血管阻力 白细胞三烯产生增加，引起肾血管收缩32（六）肝肺综合征: 指严重肝病、肺血管扩张和低氧血症组成的三联征。 (PaO26.7kPa)应疑诊; PaO210kPa是诊断肝肺综合征的必备条件。 （七）电解质和酸碱平衡紊乱：低钠血症、低钾低氯血症和代谢性碱中毒33（八）原发性肝癌：多在大结节或大
12、小结节混合型肝硬化基础上发生。短期内出现肝迅速增大、持续肝区疼痛、肝表面发现肿块或血性腹水，AFP增高，应怀疑（九）肝性脑病：最严重并发症，最常见的死亡原因 34实验室和其他检查n血常规：贫血、血象三系减少n尿常规：有黄疸时胆红素、尿胆原增加。有时可见蛋白、管型和血尿n肝功能试验：代偿期大多正常或轻度异常，失代偿期多有全面损害，ALT、AST、胆固醇脂、白蛋白、-球蛋白、PT 、PIIIP、透明质酸酶、板层素。氨基比林、吲哚菁绿清除试验异常n免疫学检查：T淋巴细胞、IgG、IgA、非特异性自身抗体（ANA、AMA、SMA）、病毒血清学标记（+）35n腹水常规：漏出液 SBP：渗出液或漏出液与渗
13、出液之间 TB：淋巴细胞为主 PHC：血性n影像学检查：X-Ray钡餐: 虫蚀样、蚯蚓状充盈缺损食道静脉曲张B 超：肝脾大小、形态；门静脉与脾静脉内径；腹水CT、MRI：显示左右肝比例、肝脾表面状况、腹水 36n内镜检查：胃镜：直接窥见静脉曲张的部位、范围、程度、有无糜烂、出血等，对判断出血部位、病因有重要意义，并可行内镜下治疗 肠镜：痔静脉曲张及门脉高压性肠病腹腔镜：观察肝脏的大体形态并取肝组织活检n肝组织活检：确定诊断、严重性、有无活动性肝炎、病因学诊断37诊断标准 n病史：肝炎、饮酒等n肝功能减退和门脉高压症的临床表现n肝脏质地坚硬有结节感n肝功能试验有阳性发现n肝活检有假小叶形成38
14、Child-PughChild-Pugh分级分级指指 标标异异 常常 程程 度度 记记 分分123肝性脑病（级）肝性脑病（级）无无1234腹水腹水无无轻轻中重度中重度总胆红素总胆红素(mol/L)51血清白蛋白血清白蛋白(g/L)35283428凝血酶原时间延长凝血酶原时间延长13秒秒46秒秒6秒秒注：注：根据根据5项的总分判断分级，项的总分判断分级，A级级6分，分，B级级79分，分，C级级10分。分。39鉴别诊断n肝肿大鉴别诊断 慢性肝炎、肝癌、血吸虫病、血液病等n腹水鉴别诊断 结核性腹膜炎、缩窄性心包炎、腹腔肿瘤、巨大卵巢囊肿n肝硬化并发症的鉴别诊断 上消化道出血：消化性溃疡、糜烂出血性胃
15、炎、胃癌等 肝性脑病：低血糖、尿毒症、DM酮症、中毒、脑血管意外等 肝肾综合征：慢性肾炎、肾小管坏死 肝肺综合征：肺部感染、哮喘 40治 疗n无特效治疗n代偿期：延缓肝功能失代偿、预防肝细胞肝癌 n失代偿期：改善肝功能、治疗并发症、延缓或减少对肝移植需求为目标n治疗原则：应是综合性的，首先针对病因进行治疗，后期主要针对并发症治疗 41（一）保护或改善肝功能1.去除或减轻病因 n慢性乙肝：A.肝功较好、无并发症的乙肝后肝硬化患者 HBeAg阳性者HBVDNA105COPY/ml HBeAg阴性者，HBVDNA104COPY/ml，ALT正常或升高治疗目标：延缓和降低肝功失代偿 和HCC发生用药:
16、 拉米夫定 100mg qd 阿德福韦酯 YMDD变异后 10mg qd 干扰素（interferon，IFN）42B.肝功失代偿：指征：HBV-DNA阳性，ALT正常或升高目标：抑制病毒复制，改善肝功，延缓或减少肝移植的需求，用药：拉米夫定 干扰素忌用，可致肝衰竭43n慢性丙肝：（1）代偿期（Child-Pugh A级）1）PEG-INF-2a 180ug ih qw &利巴韦林 1g qd 到12周时检测HCV RNA: RNA下降幅度2个对数级102，停药 RNA转阴或低于定量最低检测，继续治疗至48w RNA未转阴但下降 2个对数级，继续治疗至24w。24周时RNA转阴，继续治疗到48
17、w；24w未阴转，停药442）普通干扰素联合利巴韦林： INF 3-5MU qod im或ih &利巴韦林1g/d,建议治疗48w3）不能耐受利巴韦林者：单用IFN（2）失代偿患者：多难耐受INF的不良反应 有条件的可行肝移植452.慎用损伤肝脏的药物 3.维护肠内营养 以碳水化合物为主，蛋白质摄入量以患者可耐受为宜，辅以多种维生素，可给予胰酶助消化。肝功能衰竭或有肝性脑病先兆时，应限制蛋白质的摄入。4.保护肝细胞 可口服熊去氧胆酸降低肝内鹅去氧胆酸的比例，减少其对肝细胞膜的破坏;也可使用腺苷蛋氨酸等。其他保护肝细胞的药物有:多烯磷脂酰胆碱、水飞蓟素、还原型谷胱甘肽及甘草酸二铵等。461、腹水
18、治疗限制钠、水的摄入：无盐或低盐饮食 钠盐：500800mg (氯化钠1.22.0g)日 水：1000mld左右，显著低钠血症，500ml/日以内利尿剂：主要使用螺内酯（安体舒通）和呋塞米（速尿）联合应用，比例100mg ：40mg 最大剂量：400mg/d ：160mg/d 原则：小剂量开始，防止低钾及并发症体重下降0.5kg/天（二）门静脉高压症状及其并发症治疗47提高血浆胶体渗透压：定期、小量、多次输注新鲜冰冻血浆，白蛋白难治性腹水的治疗难治性腹水(refractory ascites) ：使用最大剂量利尿剂(螺内酯400mg/d加上呋塞米160mg/d)而腹水仍无减退。对于利尿剂使用虽
19、未达最大剂量，腹水无减退且反复诱发肝性脑病、低钠血症、高钾血症或高氮质血症者亦被视为难治性腹水。n(1)大量排放腹水加输注白蛋白： n(2)自身腹水浓缩回输：n(3)经颈静脉肝内门腔分流术(transjugular interhepatic portosystemic shunt,TIPS)：n(4)肝移植：顽固性腹水是肝移植优先考虑的适应证。48自发性腹膜炎:早期、足量、联合早期、足量、联合应用抗生素，针对肠道革兰氏阴性菌有效兼顾革兰氏阳性球菌，疗程足够长疗程足够长（2周以上）腹腔局部用药，放腹水或腹腔冲洗加强支持治疗：静脉输入白蛋白，1.5g/kg.d，2天后改为1.0g/kg.dSBP的
20、预防：控制腹水，静脉曲张出血、腹水白蛋白低于1g/L，静脉或口服喹诺酮类抗生素492.食管胃底静脉曲张破裂出血的治疗及预防 ：n(1)急性出血的治疗：详见本篇第二十章n(2) 一级预防:n对因治疗。n口服PPI或H2受体拮抗剂：n非选择性受体拮抗剂：普萘洛尔或卡地洛尔， 普萘洛尔由10mg/d开始，逐渐加量至静息心率降为基础心率75%左右，或心率不低于55次/min。降低肝静脉压力梯度至12mmHg。 普萘洛尔+5-单硝酸异山梨醇酯。 n内镜结扎治疗(endoscopic variceal ligation,EVL)可用于中度的食管静脉曲张。50n(2)二级预防:首次出血后的再出血率可达60%
21、。，死亡率33%。开始的时间应早至出血后的第6天。n1) 急性出血期间已行TIPS：不给予预防静脉曲张出血的药物，每3-6个月多普勒超声了解分流道是否通畅。n2)急性出血期间未行TIPS:以TIPS为代表的部分门-体分流术;包括EVL、经内镜或血管介入途径向食管胃底静脉注射液态栓塞胶或其他栓塞材料的断流术;以部分脾动脉栓塞为代表的限流术;非选择性受体拮抗剂及长效生长抑素类似物;口服PPI或H2受体拮抗剂51（三）其他并发症治疗n1.胆石症 应以内科保守治疗为主。n2.感染 一旦疑诊，应立即经验性抗感染治疗。自发性细菌性腹膜炎、胆道及肠道感染的抗生素选择，应遵循广谱、足量、肝肾毒性小的原则，首选
22、第三代头孢菌素，如头孢脈酮舒巴坦。其他如氟喹诺酮类、哌拉西林他唑巴坦及碳青霉烯类抗生素52n3.门静脉血栓形成(1)抗凝治疗:早期静脉肝素抗凝治疗，口服抗凝药物治疗至少维持半年。(2)溶栓治疗:经皮、经股动脉插管至肠系膜上动脉后置管， 用微量泵持续泵入尿激酶进行早期溶栓，可使门静脉再通。(3)TIPS:适用于血栓形成时间较长、出现机化的患者;(4)肠切除:肠系膜血栓致肠坏死。(5)TIPS及肠切除术后均应持续抗凝，预防血栓再形成。53n4.电解质紊乱n肝硬化低钠血症： 轻症者，通过限水可以改善; 中、重度者，可选用血管加压素V2受体拮抗剂（托伐普坦），增强肾脏处理水的能力，使水重吸收减少，提髙
23、血钠浓度。545.肝肾综合征：目前无有效治疗，重在预防，避免强烈利尿、单纯大量放腹水及服用损害肾功能的药物等 去除诱因：迅速控制上消化道大量出血、感染等诱因严格控制输液量，纠正水、电解质和酸碱失衡输注右旋糖酐、白蛋白或浓缩腹水回输，在扩容基础上应用利尿剂特利加压素联合白蛋白治疗;扩容基础上联合应用奥曲肽及米多君TIPS：有助于减少缓进型转为急进型肝移植55n6.肝肺综合征 吸氧及高压氧舱适用于轻型、早期患者。肝移植可逆转肺血管扩张，使氧分压、氧饱和度及肺血管阻力均明显改善。n原发性肝癌及肝性脑病的处理56（四）手术n门静脉高压的各种分流、断流及限流术。n介入技术： 经皮经肝胃冠状静脉栓塞术（PTO） 脾栓塞术 TIPSn肝移植57复习思考题 1. 引起肝硬化的常见病因有哪些？2. 肝硬化肝功能失代偿期的临床表现？3. 肝硬化的诊断依据，应与哪些疾病相鉴别？4. 肝硬化的常见并发症有哪些及治疗方案？5. 肝硬化腹水的治疗。6. 慢性乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗。58
