1、肝硬化食管胃底静脉曲张破裂出血肝硬化食管胃底静脉曲张破裂出血 抗菌药物的预防性应用抗菌药物的预防性应用引言引言肝硬化是一种肝组织弥散性纤维化、假小叶和再生结节形成为特肝硬化是一种肝组织弥散性纤维化、假小叶和再生结节形成为特征的慢性肝病。征的慢性肝病。临床上有多系统受累，主要表现为肝功能损害和门静脉高压临床上有多系统受累，主要表现为肝功能损害和门静脉高压 门静脉压力增高一定程度，形成门体侧支循环开放，其中以食管胃底门静脉压力增高一定程度，形成门体侧支循环开放，其中以食管胃底静脉曲张最为重要。静脉曲张最为重要。 食管胃底静脉曲张食管胃底静脉曲张 食管胃底静脉曲张破裂出血食管胃底静脉曲张破裂出血 食
2、管胃底静脉曲张出血是肝硬化最常见的并发症，其在肝硬化患食管胃底静脉曲张出血是肝硬化最常见的并发症，其在肝硬化患者中的发生率为每年者中的发生率为每年1010202011。 有研究指出，静脉曲张出血的患者预防性使用抗菌药物可以减少早有研究指出，静脉曲张出血的患者预防性使用抗菌药物可以减少早期再出血的风险和感染率，从而增加存活率。期再出血的风险和感染率，从而增加存活率。 -1 Garcia-TsaoG,BoschJ.Management of varices and variceal hemorrhage in cirrhosis J. Engl ed ,2010 ,362(9) :823-832食
3、管胃底静脉曲张出血患者易发感染原因食管胃底静脉曲张出血患者易发感染原因原因原因: :1.1.肠通透性增加是感染的诱因之一肠通透性增加是感染的诱因之一肝硬化患者，肝硬化患者，NONO过量产生，损害肠道上皮的通透性，低血容量能抑制网状内皮过量产生，损害肠道上皮的通透性，低血容量能抑制网状内皮细胞功能，增加肠黏膜的屏障对细胞的通透性。细胞功能，增加肠黏膜的屏障对细胞的通透性。2.2.细菌转位增加细菌转位增加肝硬化消化道出血后肝硬化消化道出血后, ,使肠道内使肠道内pHpH值发生改变值发生改变, ,破坏了微生态平衡破坏了微生态平衡, ,使得肠道细菌使得肠道细菌过度生长过度生长, ,肠道菌群移位与失调肠
4、道菌群移位与失调 , ,易致医院感染。易致医院感染。3.3.肝硬化合并消化道出血的患者病情较重肝硬化合并消化道出血的患者病情较重 , ,机体抵抗力低下，侵入性诊疗操作机体抵抗力低下，侵入性诊疗操作容易引起感染。容易引起感染。 感染引起出血及再出血机制感染引起出血及再出血机制1.1.肠道细菌过度增殖肠道细菌过度增殖, ,细菌及其产物如内毒素可改变体循环和内脏循环细菌及其产物如内毒素可改变体循环和内脏循环的血流动力学的血流动力学, ,使凝血功能进一步变差，最终导致破裂出血。使凝血功能进一步变差，最终导致破裂出血。首先首先, ,内毒素通过诱导内皮素及可能引起血管收缩的环氧合酶产物增加肝内抵抗内毒素通
5、过诱导内皮素及可能引起血管收缩的环氧合酶产物增加肝内抵抗, ,使得门脉压力增加使得门脉压力增加. .其次其次, ,内皮素可使肝星状细胞收缩引起肝内阻力增加内皮素可使肝星状细胞收缩引起肝内阻力增加. .再次再次, ,内毒素可刺激内皮的产生内毒素可刺激内皮的产生, ,导致血小板异常聚集及止血失败导致血小板异常聚集及止血失败. .2.2.部分病例肺部感染后咳嗽、咳痰增加部分病例肺部感染后咳嗽、咳痰增加, ,也可引起腹压上升也可引起腹压上升, ,造成曲张静造成曲张静脉破裂出血。脉破裂出血。3.3.腹腔感染后腹腔感染后, ,腹水明显增多腹水明显增多, ,腹压上升导致门脉压力增高腹压上升导致门脉压力增高.
6、 . 上消化道出血以及感染均是肝硬化的常见并发症上消化道出血以及感染均是肝硬化的常见并发症, ,而且两者之间而且两者之间相互影响、互为因果相互影响、互为因果, ,严重影响患者的预后和生活质量严重影响患者的预后和生活质量, ,甚至导致患者死甚至导致患者死亡。亡。 - - 郝勇,谭萍,赵亚刚等.肝硬化食管胃底静脉曲张出血患者预防性抗菌治疗的前瞻性研究J.中华肝脏病杂志,2012,15(1):29-31. 因此肝硬化并发上消化道出血患者预防性应用抗菌药物有必要。20072007年美国肝病学会肝硬化食管胃底静脉曲张及出年美国肝病学会肝硬化食管胃底静脉曲张及出血诊治指南血诊治指南 消化道出血的患者应短期
7、消化道出血的患者应短期(7d)(7d)应用应用抗生素治疗抗生素治疗, ,不仅可以降低细菌生存率不仅可以降低细菌生存率, ,还可以提高患者生存率还可以提高患者生存率. .指南推荐应用口指南推荐应用口服诺氟沙星服诺氟沙星400mg,2400mg,2次次/d)/d)或静脉输注环或静脉输注环丙沙星丙沙星( (不能口服给药者不能口服给药者).).对进展期肝硬对进展期肝硬化化, ,尤其是在常有喹诺酮类药物细菌感染尤其是在常有喹诺酮类药物细菌感染患者的医疗中心患者的医疗中心, ,头孢曲松头孢曲松(1.0g/d)(1.0g/d)的疗的疗效较好。效较好。肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张出血的防治共识肝硬化门静脉高
8、压食管胃静脉曲张出血的防治共识（2008 2008 杭州）杭州） 抗生素的应用：活动性出血时常存在胃黏膜和食管黏膜炎性水肿，抗生素的应用：活动性出血时常存在胃黏膜和食管黏膜炎性水肿，预防性使用抗生素有助于止血，并可减少早期再出血及预防感染。荟预防性使用抗生素有助于止血，并可减少早期再出血及预防感染。荟萃分析表明，抗生素可通过减少再出血及感染提高存活率。因此，肝萃分析表明，抗生素可通过减少再出血及感染提高存活率。因此，肝硬化急性静脉曲张破裂出血者应短期应用抗生素，可使用喹诺酮类抗硬化急性静脉曲张破裂出血者应短期应用抗生素，可使用喹诺酮类抗生素，对喹诺酮类耐药者也可使用头孢类抗生素（生素，对喹诺酮
9、类耐药者也可使用头孢类抗生素（I I，B B）最新门脉高压共识最新门脉高压共识(Baveno V(Baveno V版版) )预防性抗生素预防性抗生素 a.a.有上消化道出血的肝硬化患者，预防性抗生素是治疗不可或缺的组成有上消化道出血的肝硬化患者，预防性抗生素是治疗不可或缺的组成部分，应该从住院时即开始；部分，应该从住院时即开始；b. b. 大多数患者推荐口服喹诺酮类药物；大多数患者推荐口服喹诺酮类药物；c. c. 晚期肝硬化患者，喹诺酮类耐药菌感染发病率高的医院里和既往使晚期肝硬化患者，喹诺酮类耐药菌感染发病率高的医院里和既往使用喹诺酮类药物预防性治疗的患者，应考虑静脉注射头孢曲松。用喹诺酮类
10、药物预防性治疗的患者，应考虑静脉注射头孢曲松。 20072007年美国肝硬化食管静脉曲张破裂出血处理指南、我国年美国肝硬化食管静脉曲张破裂出血处理指南、我国20082008年肝年肝硬化门静脉高压食管静脉曲张出血的防治共识，以及硬化门静脉高压食管静脉曲张出血的防治共识，以及20102010年最新门脉年最新门脉高压共识高压共识(Baveno V(Baveno V版版) ) 均将肝硬化静脉曲张出血预防性使用抗菌药均将肝硬化静脉曲张出血预防性使用抗菌药物作为级推荐。物作为级推荐。对于肝硬化引起的食管胃底静脉曲张出血患者对于肝硬化引起的食管胃底静脉曲张出血患者，预防性使用抗菌药物，预防性使用抗菌药物可以
11、降低感染率及增加短期存活率。可以降低感染率及增加短期存活率。抗菌药物的选用抗菌药物的选用 药物均要通过肝脏的代谢、药物均要通过肝脏的代谢、 解毒与消除。肝功能不全时对药物的解毒与消除。肝功能不全时对药物的药代动力学影响机制药代动力学影响机制: :肝脏对药物的清除率降低肝脏对药物的清除率降低; ;蛋白结合率降低蛋白结合率降低; ;药物的分布容积改变药物的分布容积改变; ;口服药物的吸收改变口服药物的吸收改变; ;某些药物对肝药酶的诱导作用某些药物对肝药酶的诱导作用 抗菌药物的选用时应依据药物的不同代谢途径，避免选择肝损害大抗菌药物的选用时应依据药物的不同代谢途径，避免选择肝损害大的抗菌药物的抗菌
12、药物. .1.1.肝功能减退感染患者喹诺酮类药物按原治疗量应用肝功能减退感染患者喹诺酮类药物按原治疗量应用. .2.2.头孢类类药物多数主要经肾脏排泄，中度以上肝功能减退时，头孢哌头孢类类药物多数主要经肾脏排泄，中度以上肝功能减退时，头孢哌酮、头孢曲松可能需要调整剂量。酮、头孢曲松可能需要调整剂量。 另外，另外，出血期间最常被分离的有机体是肠道来源的需氧革兰阴性杆出血期间最常被分离的有机体是肠道来源的需氧革兰阴性杆菌，如大肠杆菌等。而喹诺酮类与头孢菌素类抗生素对多数肠杆菌科细菌，如大肠杆菌等。而喹诺酮类与头孢菌素类抗生素对多数肠杆菌科细菌和需氧革兰阴性杆菌有效。菌和需氧革兰阴性杆菌有效。 目前
13、国内外各大指南都推荐首选喹诺酮类，也可选择头孢类抗菌药目前国内外各大指南都推荐首选喹诺酮类，也可选择头孢类抗菌药物。物。 一项法国肝硬化患者预防性使用抗菌药物的全国调查也发现：消化一项法国肝硬化患者预防性使用抗菌药物的全国调查也发现：消化道出血预防性使用喹诺酮的占道出血预防性使用喹诺酮的占48.248.2 , ,代头孢代头孢27.727.7 , ,阿莫西林克拉阿莫西林克拉维酸维酸 22.2 22.2。 但随着喹诺酮在肝硬化患者中的广泛运用，目前预防性使用抗菌药但随着喹诺酮在肝硬化患者中的广泛运用，目前预防性使用抗菌药物最主要问题为细菌对喹诺酮耐药。物最主要问题为细菌对喹诺酮耐药。 国外进行的一
14、项关于失代偿性肝硬化患者消化道出血预防性使用抗国外进行的一项关于失代偿性肝硬化患者消化道出血预防性使用抗菌药物的随机对照试验，比较了诺氟沙星与头孢曲松的效果，发现感染菌药物的随机对照试验，比较了诺氟沙星与头孢曲松的效果，发现感染在诺氟沙星组与头孢曲松组发生概率为（在诺氟沙星组与头孢曲松组发生概率为（26.026.0 vs.11.0 vs.11.0, ,0.03), 0.03), 头孢曲松的效果优于诺氟沙星。头孢曲松的效果优于诺氟沙星。20132013年国外研究比较了头孢唑林与头孢曲松的效果年国外研究比较了头孢唑林与头孢曲松的效果1)1)在预防感染方面，在肝功能在预防感染方面，在肝功能 Chil
15、d Child级的患者中无明显差异级的患者中无明显差异(93.1(93.1 vs.90.9 vs.90.9 P P0.641),0.641),但在但在ChildChild及及ChildChild级的患者中有选择级的患者中有选择头孢曲松的重要趋势（头孢曲松的重要趋势（77.877.8vs.87.5vs.87.5P P0.072) 0.072) 2)Child2)Child及及ChildChild级的患者使用头孢唑林再出血率高于头孢曲松级的患者使用头孢唑林再出血率高于头孢曲松(66.7(66.7vs.25.0vs.25.0,P=0.011),P=0.011),但在但在ChildChild级中差异无
16、统计学意义级中差异无统计学意义(32.0(32.0 vs. 40.9 vs. 40.90.376 0.376 ） 研究指出：在研究指出：在ChildChild及及ChildChild级的患者中使用头孢曲松较头孢级的患者中使用头孢曲松较头孢唑林能更有效的降低感染及再出血率，但在唑林能更有效的降低感染及再出血率，但在ChildChild级患者中无明显差级患者中无明显差异。异。 -Wu CK,WangJH,Lee CH, et al. The outcome of prophylactic intravenous cefazolin and ceftriaxone in cirrhoticpatie
17、nts at different clincal stages of disease after endo-scopic interventions for acute variceal hemorrhageJ.PLoSOne,2013,8(4):e61666 肝功能情况不同，既往使用抗菌药物的病史不同，均会影响预防性使肝功能情况不同，既往使用抗菌药物的病史不同，均会影响预防性使用抗菌药物的效果。用抗菌药物的效果。 -Chavez-Tapia NC,Barrientos-Gutierrez T,Tellez-Avila F,et al.Meta-analysis:antibiotic prop
18、hylaxis for cirrhoticpatients with upper gastrointestinal bleeding-an updated Cochrane reviewJ.Aliment Pharmacol Ther,2011,34(5):509-518 对于食管胃底静脉曲张出血患者预防性使用抗菌药物的选择应该在结对于食管胃底静脉曲张出血患者预防性使用抗菌药物的选择应该在结合指南共识基础上，充分考虑到失代偿性肝硬化患者严重程度合指南共识基础上，充分考虑到失代偿性肝硬化患者严重程度(Chlid(Chlid分级分级) )、当地医疗机构细菌耐药性等综合考虑。当地医疗机构细菌耐药性等综合考虑。结论结论结论启示结论启示231预防性应用抗菌预防性应用抗菌药物可以降低肝药物可以降低肝硬化食管胃底静硬化食管胃底静脉曲张出血病人脉曲张出血病人的细菌感染率等的细菌感染率等推荐临推荐临床在常规床在常规治疗基础上选用治疗基础上选用喹诺酮类或头孢喹诺酮类或头孢菌素类进行预防菌素类进行预防根据当地耐药率，根据当地耐药率，个体肝功能差异个体肝功能差异等调整药物等调整药物
