1、联合治疗：联合治疗：贯穿慢性乙型肝炎治疗的始终贯穿慢性乙型肝炎治疗的始终主要内容主要内容 OAV联合治疗是联合治疗是CHB治疗的重要策略治疗的重要策略 ADV是联合治疗的核心用药是联合治疗的核心用药 总结总结CHB联合治疗观念的演变联合治疗观念的演变联合治疗将成为未来联合治疗将成为未来CHB治疗的趋势治疗的趋势2010年2009年2007年年2005年年中国中国CHB防治指南明确指出防治指南明确指出：不推荐LAM联合ADV治疗初治患者或未发生LAM耐约突变的CHB患者1AASLD指南：指南：LAMr患者，推荐停用LAM，改用ETV2国际肝脏病学工作组国际肝脏病学工作组Keeffe等等CHB路线
2、图管理路线图管理：根据LAM、LDT治疗中24周的病毒学应答情况，应答不佳者加用无交叉耐药位点的NA联合治疗3AASLD、EASL指南指南：LAMr患者，推荐加用ADV联合治疗4-5中国中国CHB防治指南：防治指南：治疗中密切监测，提倡根据HBV DNA检测结果给予优化治疗；LAM、LDT、ETV耐药患者均可加用ADV联合治疗；明确指出避免序贯治疗61.中华医学会肝病学分会, 感染病学分会. 实用肝脏病杂志, 2006, 9(1): 8-18；2. Lok AS, McMahon BJ Hepatology. 2007 Feb;45(2):507-39 .；3. Keeffe EB, et a
3、l. Clin Gastroenterol Hepatol, 2007,5(8):890-897.；4. Lok ASF, McMahon BJ. Hepatology,2009, 50(3): 661-662.；5.EASL. J Hepatol, 2009,50(2): 227242.；6.中华医学会肝病学分会, 中华医学会感染病学分会.中华临床感染病杂志，2011，4(1):1-13. 7.核苷(酸)类药物联合治疗慢性乙型肝炎专家建议. 中华临床感染病杂志, 2011,4(2): 65-68.2011年核苷核苷(酸酸)类药物联合治疗慢性类药物联合治疗慢性乙型肝炎专家建议：乙型肝炎专家建议
4、： 联合治疗是预防、处理耐药和应答不佳的重要策略7 对于NAs耐药、治疗24周应答不佳、部分经治复发、肝硬化、基线高病毒载量、有肝癌家族史、合并HIV感染和肝移植等患者，宜尽早采用无交叉耐药位点的NAs联合治疗7OAV联合治疗的意义联合治疗的意义Click to add Text 提高长期治疗的疗效治疗耐药治疗耐药Click to add Text 预防或延缓核苷(酸)类似物耐药变异 一旦出现耐药，尽早联合治疗可减少和治疗耐药提高疗效，提高疗效，更多更多CHB患者实现满意的治疗目标患者实现满意的治疗目标联合治疗联合治疗预防耐药预防耐药核苷(酸)类药物联合治疗慢性乙型肝炎专家建议. 中华临床感染
5、病杂志, 2011,4(2): 65-68.提高疗效提高疗效OAV联合治疗：贯穿联合治疗：贯穿CHB治疗的始终治疗的始终 基线（初始）联合 治疗中联合 停药后复发再治的联合基线（初始）联合基线（初始）联合 基线（初始）联合：基线（初始）联合：肝硬化、高病毒载量、合并HIV感染和肝移植患者以及有肝硬化和肝癌家族史（年龄40岁）患者建议初始联合治疗核苷(酸)类药物联合治疗慢性乙型肝炎专家建议. 中华临床感染病杂志, 2011,4(2): 65-68.为什么需要基线（初始）联合治疗？为什么需要基线（初始）联合治疗？基线高病毒载量者(HBeAg(+)HBV DNA 9log10 copies/mlHB
6、eAg(-)HBV DNA 7log10 copies/ml)单药治疗应答不佳和远期耐药率更高1联合治疗的获益已有证据显示LAM+ADV长期治疗安全有效1最可能从联合治疗中获益2肝硬化、合并HIV和肝移植患者需要长期或终生治疗1一旦病毒学反弹，疾病恶化风险大2避免反复发生失代偿和病情加重风险1降低耐药风险和提高疗效11.核苷(酸)类药物联合治疗慢性乙型肝炎专家建议. 中华临床感染病杂志, 2011,4(2): 65-68.2.Carey I, Harrison PM. Expert Opin Investig Drugs, 2009, 18(11):1655-1666较易发展成为肝硬化和肝癌1
7、有肝癌、肝硬化家族史的（年龄40岁）患者 最大程度减少耐药和提高疗效；较单药治疗更能降低肝硬化和肝癌发生1Yang YD，APSAL 2010HBV DNA LAM耐药率耐药率 HBV DNA LAM耐药率耐药率 2年生存率年生存率 转阴率转阴率 转阴率转阴率治疗治疗12月月 治疗治疗24月月患者比例（患者比例（% %）治疗治疗24个月个月LAM单药治疗单药治疗 n=30LAM+ADV初始联合治疗初始联合治疗 n=30Child-Pugh评分下降中位数评分下降中位数1.9（1.4-4.9）2.9（2.5-5.7）失代偿肝硬化患者中，失代偿肝硬化患者中，LAM+ADV初始联合初始联合治疗较治疗较
8、LAM单药治疗效果更加明显单药治疗效果更加明显ADV+LAM联合治疗乙肝肝硬化联合治疗乙肝肝硬化患者患者 HBV DNA阴转率更高阴转率更高H. Pan ,AASLD,2008,Abstractn=288ADV+LAM初始联合治疗初始联合治疗CHB患者患者疗效优于疗效优于ETV单药治疗单药治疗 HBV DNA300 copies/mlHBeAg血清转换率P0.05P=0.01P=0.02喻剑华,施军平等.中华肝脏病杂志, 2011, 19(2): 88-92.治疗96周时，联合组未见病毒学突破和耐药发生，而单药组累计发生病毒学突破4例，其中3例(6.3)检测到ETV相关耐药基因变异位点n=12
9、0越来越多的证据表明：越来越多的证据表明：初始初始LAM+ADV联合治疗给患者带来更多获益联合治疗给患者带来更多获益第一作者第一作者患者群患者群疗程疗程主要结果主要结果Wang LC，20111HBeAg(-)，n = 71，平均基线HBV DNA 为5 log10copies/ml48周 ADV+LAM初始联合治疗具有显著的抗病毒作用，病毒学应答率达80.65%Carey I，20102n=334（ADV+LAM组，n=192）,35% HBeAg+，34%为肝硬化，基线HBV DNA 4.5log10copies/ml96周 ADV+LAM初始联合治疗抗病毒疗效显著 完全应答（CR）率(H
10、BV DNA12 IU/ml)达78%霍丽亚n=92例，失代偿期乙型肝炎肝硬化24周 ADV+LAM联合治疗24周80%HBV DNA阴转，显著优于ADV或LAM单药治疗1.Wang LC, et al. Hepatol Int. 2011, 5(2):671-6. ；2. AASLD 2010，abstract 384. ；3.李翼洪. 中国全科医学, 2011, 14(7): 743-745. ；4.霍丽亚. 实用肝脏病杂志. 2008, 11(6): 378-379.治疗中联合治疗中联合 24周评估病毒学应答情况周评估病毒学应答情况 24周应答不佳的患者建议加用无交叉耐药位点的药物联合治
11、疗，治疗中定期随访 一旦发生耐药，建议尽早加用无交叉耐药的另一种一旦发生耐药，建议尽早加用无交叉耐药的另一种NAs进行进行联联合治疗合治疗核苷(酸)类药物联合治疗慢性乙型肝炎专家建议. 中华临床感染病杂志, 2011,4(2): 65-68.治疗中联合的临床意义治疗中联合的临床意义24周预测，及时联合LDT、LAM、ETV等单药治疗24周应答不佳，远期耐药率高，远期病毒学应答率低预防耐药防止或延缓耐药的发生以及病毒学反跳的出现耐药后及时挽救NUC耐药者需及早联合治疗，单药序贯更易导致多药耐药治疗耐药重获病毒学应答，抵御新的耐药或多药耐药的发生核苷(酸)类药物联合治疗慢性乙型肝炎专家建议. 中华
12、临床感染病杂志, 2011,4(2): 65-68.治疗中联合：治疗中联合：24周应答不佳，及时联合，避免序贯周应答不佳，及时联合，避免序贯24周周应答不佳应答不佳病毒学突破、耐药病毒学突破、耐药无交叉耐药NA联合治疗 预防耐药 提高远期疗效序贯疗效更强、耐药更低的NA 疗效不理想 增加多药耐药风险Keeffe路线图路线图根据根据24周病毒学应答情况，及时联合治疗周病毒学应答情况，及时联合治疗24周周 评估早期应答不完全应答不完全应答HBV DNA 2000 IU/mL完全应答HBV DNA PCR检测阴性继续单药治疗每6个月监测一次联合其他药物;每三个月监测一次高基因屏障药物* 每3个月监测
13、一次，继续观察到48周低基因屏障的药物低基因屏障的药物联合应用无交叉耐药药物部分应答HBV DNA 60 to 105 copies/ml或出现LAM耐药突变 换ETV序贯治疗累计148周，HBV DNA测不到率55 3年累计耐药率35.9Y. Karino, et al. Hepatol Int, 2010, 4 :414422.LAM治疗治疗24周应答不佳患者周应答不佳患者序贯序贯ETV疗效不佳疗效不佳研究设计：前瞻性研究研究设计：前瞻性研究拉米夫定治疗拉米夫定治疗24周周未发生未发生LAM耐药耐药(n=44)2.6 log(n=31)2.6-4.0log(n=7)4.0log(n=6)换
14、为换为ETV0.5mg序贯治疗序贯治疗（中位治疗时间（中位治疗时间20个月个月）LAM应答不佳应答不佳亚组换亚组换ETV的的疗效？疗效？Kurashige N. J Gastroenterol. 2009;44(8)864-70未发生未发生LAM耐药的慢性乙型肝炎患者耐药的慢性乙型肝炎患者换用换用ETV的疗效研究的疗效研究LAM应答不佳换应答不佳换ETV，病毒学应答率低，病毒学应答率低应答不佳组仅应答不佳组仅有有50%的患者的患者HBV DNA转阴转阴Kurashige N. J Gastroenterol. 2009;44(8)864-70LAM应答不佳换应答不佳换ETV，继发，继发ETV耐
15、药率高耐药率高应答不佳组应答不佳组ETV耐药率耐药率高达高达17Kurashige N. J Gastroenterol. 2009;44(8)864-70耐药率耐药率LAM应答不佳患者序贯ETV后可产生多重耐药同一个研究中同一个研究中u其中其中1例发生例发生ETV耐药：耐药：LAM治疗治疗8个月：个月：DNA从从7.6 降至降至4.6 log，ALT复常，复常， 无无YMDD变异，此时换变异，此时换ETV换换ETV 5个月后个月后DNA转阴，但转阴，但15个月时发生病毒学突破，个月时发生病毒学突破，18个月检测到个月检测到ETV变异变异换药时未发生LAM耐药LAM100mg/天ETV0.5m
16、g/天Kurashige N. J Gastroenterol. 2009;44(8): 864-70.第15个月 第18个月治疗中联合：治疗中联合：耐药患者，早期联合，摒弃序贯耐药患者，早期联合，摒弃序贯24周周应答不佳应答不佳病毒学突破、耐药病毒学突破、耐药无交叉耐药NA联合治疗序贯疗效更强、耐药更低的NA 耐药风险高 耐药模式复杂化 抵御新的耐药 重获病毒学应答LAM耐药患者耐药患者ETV 1mg 序贯治疗序贯治疗6年累计耐药率高达年累计耐药率高达57%来自恩替卡韦长达6年的耐药分析Tenney DJ et al. Hepatology 2009; 49; 1503 -14.Tenney
17、 DJ et al. J.Hepatol 2009; 50 (Suppl 1): S10. Abstract 20耐药后，联合优于序贯耐药后，联合优于序贯LAM耐药后联合耐药后联合ADV治疗显著优于换用治疗显著优于换用ETV 1mg P0.05P0.05LAM耐药患者120例，治疗144周，随机分四组 A组：换ADV; B组：先联合LAM12周，后改为ADV单药; C组：LAM+ADV 联合; D组：换ETV 1mg联合组基因型耐药发生率最低，病毒学应答最好，与其他组均有统计学差异中国研究邱派旺，等. 第二届慢性乙型肝炎抗病毒治疗难点和热血学术会议汇编.耐药后，联合优于序贯耐药后，联合优于序贯
18、LAM耐药后联合耐药后联合ADV治疗显著优于换用治疗显著优于换用ETV 1mg 韩国研究拉米夫定联合阿德福韦酯治疗比换用1mg（2片）恩替卡韦，HBeAg血清转化率为38.9%比0，耐药率为0比25%，均有显著差异（P=0.022.P0.01）HJ Kim, et al. Journal of Gastroenterology and Hepatology.2010;25:1374-80.耐药患者尽早给予联合救援治疗耐药患者尽早给予联合救援治疗 治疗中密切监测，一旦发现耐药尽早给予救援治疗对于接受拉米夫定治疗的患者，一旦检出基因型耐药或HBV DNA开始升高时就加用阿德福韦酯联合治疗，抑制病毒
19、更快、耐药发生更少、临床结局较好对于替比夫定、恩替卡韦发生耐药者，亦可加用阿德福韦酯联合治疗1.中华医学会肝病学分会, 中华医学会感染病学分会.中华临床感染病杂志，2011，4(1):1-13中国慢性乙型肝炎防治指南（中国慢性乙型肝炎防治指南（2010）1核苷核苷(酸酸)类药物联合治疗慢性乙型肝炎专家建议（类药物联合治疗慢性乙型肝炎专家建议（2011）2 LAM治疗的患者，一旦检出基因型耐药或HBV DNA反跳，加用ADV联合治疗，后续较少发生ADV耐药，临床结局较好2.核苷(酸)类药物联合治疗慢性乙型肝炎专家建议. 中华临床感染病杂志, 2011,4(2): 65-68.治疗过程中早期联合，
20、获益更多：治疗过程中早期联合，获益更多：提高乙肝肝硬化患者的病毒学应答率提高乙肝肝硬化患者的病毒学应答率LAM ADV for LAM-R临床耐药临床耐药LAM ADV for LAM-R基因耐药基因耐药20-30%LAM monoResponders to LAM+ADV% patients with HBV DNA 3.3 log cp/mlTreatment failure 67%Lampertico P et al. (EASL 2006). J Hepatol 2006; 44 (Suppl): S38. Abstract 85. N = 124（HBeAg 阴性乙肝肝硬化患者阴性乙
21、肝肝硬化患者5年病毒学应答率年病毒学应答率 19%5年累计失代偿发生率年累计失代偿发生率(%) N = 350N =28p 9 log10拷贝/ml，HBeAg阴性患者7 log10拷贝/ml），再治时建议联合治疗核苷(酸)类药物联合治疗慢性乙型肝炎专家建议. 中华临床感染病杂志, 2011,4(2): 65-68.LAM经治患者最有可能从联合治疗中获益经治患者最有可能从联合治疗中获益Carey I, Harrison PM. Expert Opin Investig Drugs, 2009, 18(11):1655-1666基线基线HBV DNA水平高的经治患者：水平高的经治患者：换用换用E
22、TV1mg疗效欠佳疗效欠佳Reijnders J, et al, J Hepatology 2010(52): 493-500有有LAM耐药史患者换用耐药史患者换用ETV单药治疗单药治疗耐药率高耐药率高有LAM耐药史患者换用ETV单药治疗后病毒学突破和耐药发生率与基线LAM耐药患者相当ETV不应该用于曾有LAM耐药的患者(n=14)(n=9)2005年到2008年5月欧洲7大转诊中心的CHB患者接受ETV单独治疗至少3个月，随访中位值11个月Reijnders JGP, et al. Journal of Hepatology, 2010, 52 :493500.LAM经治患者，避免经治患者，
23、避免ETV序贯序贯 有LAM耐药史患者，若选择ETV序贯治疗，疗效不佳；并且ETV耐药率较高；甚至导致多重耐药 即使基线测不到LAM耐药突变，既往有LAM耐药史的患者，仍不应选择ETV治疗Reijnders JGP, et al. Journal of Hepatology, 2010, 52 :493500.拉米夫定经治慢性乙型肝炎患者患者拉米夫定经治慢性乙型肝炎患者患者治疗策略专家研讨会纪要治疗策略专家研讨会纪要肝脏2011年2月第16卷第1期第58-59页主要内容主要内容 OAV联合治疗是联合治疗是CHB治疗的重要策略治疗的重要策略 ADV是联合治疗的核心用药是联合治疗的核心用药 总结总
24、结联合治疗药物选择原则联合治疗药物选择原则联合治疗药物联合治疗药物选择原则选择原则无交叉耐药相加或协同作用不增加药物不良反应核苷(酸)类药物联合治疗慢性乙型肝炎专家建议. 中华临床感染病杂志, 2011,4(2): 65-68.阿德福韦酯：阿德福韦酯： 与其它核苷类似物无交叉耐药位点与其它核苷类似物无交叉耐药位点LAMETVLdTFTCADVV173L L180M A181V T184A S202I M204I M204V N236T M250VLocarnini et al.Antiviral therapy2004;9:679-693ADV+LAM联合治疗联合治疗拥有最多循证证据拥有最多循
25、证证据国内外众多循证证据表明，国内外众多循证证据表明，ADV+LAM联合：联合：初始联合治疗CHB、肝硬化等患者，疗效等于或优于ETV单药治疗，显著优于ADV或LAM单药治疗治疗应答不佳患者，疗效卓越治疗耐药患者，显著优于ETV 1mg单药治疗第一作者第一作者患者数患者数疗程疗程（中位数）（中位数）总体不良反应总体不良反应肾功能肾功能Vassiliadis TG，201014553个月均良好耐受无肌酐无肌酐升高升高*Peters, 200422012个月均良好耐受无肌酐无肌酐升高升高*Chen EQ, 200932131550个月均良好耐受肌酐清除率肌酐清除率降低降低8分的患者，首先推荐LAM
26、和ADV初始联合治疗，以避免反复发生失代偿和病情加重的风险 循证医学证明：对LAM、LdT、ETV治疗24周应答不佳患者，加用无交叉耐药位点NAs（如ADV）联合治疗，可提高远期疗效并减少耐药 一旦发生耐药，建议尽早加用无交叉耐药的另一种NAs进行联合治疗 经治复发患者再治时建议联合治疗核苷(酸)类药物联合治疗慢性乙型肝炎专家建议. 中华临床感染病杂志, 2011,4(2): 65-68.总总 结结 联合治疗可能是解决目前CHB治疗中应答不佳、耐药、难以在短期内实现持久应答等临床难题的有效措施 联合治疗贯穿CHB治疗始终，在不同时间点上可根据患者情况积极联合治疗 高病毒载量、失代偿肝硬化患者初始联合治疗，提高疗效 治疗中早期评估，24周应答不佳及时联合，预防耐药 病毒学突破、耐药患者早期联合，抵御新的耐药 ADV：与其它核苷类似物无交叉耐药位点，是联合治疗的核心用药 ADV+LAM：NA长期联合方案中循证证据最充分，符合疗效相加、减少耐药和长期安全原则
