1、1高泌乳素血症高泌乳素血症临床诊疗共识临床诊疗共识中华医学会妇产科学分会中华医学会妇产科学分会中华医学会神经外科学分会中华医学会神经外科学分会中华医学会内分泌学分会中华医学会内分泌学分会2 泌乳素生理 高泌乳素血症的诊断和鉴别诊断 高泌乳素血症对女性生殖功能的影响 高泌乳素血症的治疗 妊娠期甲磺酸溴隐亭的应用3泌乳素泌乳素 泌乳素（PRL）垂体前叶分泌 多肽蛋白激素 其基因在人类第6号染色体上4PRLPRL的分子结构的分子结构“小”PRL：分子量为22000：单节型激素，具有高亲和性与高生物活性“大”PRL：分子量为50000：为二节或三节型结构，低亲和性、低生物活性转化成单节型“小”PRL
2、“大大”PRL：分子量更大，为100000，与受体结合力差，属低亲和性异型PRL：分子量为25000：比“小”PRL的免疫反应差，但是大量存在于血浆中5PRL的生理作用（的生理作用（1） 对乳腺的作用对乳腺的作用 ：促进乳腺发育、乳汁生成、泌乳的启动：促进乳腺发育、乳汁生成、泌乳的启动和维持和维持 女性青春期：促进乳腺的发育 妊娠期：PRL与雌激素、孕激素使乳腺组织进一步发育，具备泌乳能力却不泌乳，原因是此时血中雌激素与孕激素浓度过高，抑制PRL的泌乳作用。 分娩后：血中的雌激素和孕激素浓度大大降低，PRL才能发挥始动和维持泌乳的作用。注：这些作用必须有雌激素（estrogen E)、孕激素（
3、progesterone P)、生长激素（growth hormone GH)、胰岛素等的协同作用6PRL的生理作用（的生理作用（2） 对下丘脑垂体性腺轴的作用 中枢作用（短路负反馈调节） PRL下丘脑 DA PRLGnRH FSH、LH 直接抑制LH的释放的频率和振幅 性腺作用 生理剂量PRL有营养黄体的作用，高水平PRL产生抑制作用。 男性在睾酮存在的条件下，PRL促进前列腺及精囊腺的生长，还可以增强LH对间质细胞的影响，使睾酮的合成增加。7PRL的生理作用（的生理作用（3） 参与应激反应 在应激状态下，血中PRL浓度升高，而且往往与促肾上腺皮质激素（ACTH）和GH浓度的增高一起出现，P
4、RL可能是应激反应中腺垂体分泌的三大激素之一 其他 调节渗透压 调节羊水成分和量 调节免疫8PRL调节调节多巴胺多巴胺DA-胺基丁酸胺基丁酸GABA+TRH, 组织胺组织胺, 5羟色胺羟色胺, 去甲肾上腺素去甲肾上腺素, 雌激素雌激素, 前列腺素前列腺素, 血管活性肠多肽血管活性肠多肽血管紧张素血管紧张素II-PRL刺激因子刺激因子抑制因子抑制因子下丘脑下丘脑垂体垂体神经元神经元合成并释放合成并释放垂体后叶激素垂体后叶激素垂体柄垂体柄垂体垂体前叶前叶垂体垂体后叶后叶9调节调节PIF 中枢神经系统调节：双向调节 催乳素抑制因子（PIF） 多巴胺（多巴胺（DA）下丘脑结节漏斗下丘脑结节漏斗DA神经
5、原产生神经原产生垂体门脉系统垂体门脉系统垂体垂体与催乳素细胞上的与催乳素细胞上的D2受体结合受体结合张力性抑制张力性抑制PRL分泌分泌（抑制催乳素（抑制催乳素mRNA表达、表达、PRL合成及分泌）合成及分泌）保保持生理性持生理性PRL低水平低水平 -胺基丁酸（ GABA ） 正中隆起 GABA垂体门脉系统垂体抑制垂体对某些释放因子的反应抑制PRL分泌10调节调节PRF 催乳素刺激因子（PRF） 促甲状腺激素释放激素（TRH） TRH刺激PRL转录 TRH刺激PRL分泌 组织胺 5羟色胺：刺激PRL分泌 血管紧张素IIPRL 血管活性肠多肽：干扰DA的抑制作用 去甲肾上腺素11调节调节3 激素调
6、节 PRL：短路负反馈调节 PRL 下丘脑PRL受体促进DA释放 GnRH：促进PRL分泌（通过LH） 雌激素：促进垂体PRL合成与释放（抑制PIF） 孕激素：促进PRL分泌（通过GnRH ） 甲状腺激素：抑制PRL分泌（垂体） 糖皮质激素：抑制PRL合成（干扰蛋白合成）12PRL正常值正常值 一般低于1.141.37nmol/L （2530ng/ml） 有的实验室正常值设为500mIU/L 月经周期各期变化不大13PRL随年龄的变化随年龄的变化14泌乳素的泌乳素的24小时节律变化小时节律变化15足月孕8周16 泌乳素生理 高泌乳素血症的诊断和鉴别诊断 高泌乳素血症对女性生殖功能的影响 高泌乳
7、素血症的治疗 妊娠期甲磺酸溴隐亭的应用17HPRL诊断时要注意的问题诊断时要注意的问题 实验室的检查变异性很大，应在同一实验室测定 大“大” PRL的存在 PRL过高超过实验室测定范围 重复测定 除外原发甲低、妊娠、肾衰、肝硬变等 测定要求 患者早晨进食糖水化合物 10点来医院 静坐40分钟到1小时，避免入睡 11点前后取血18HPRL的流行病学的流行病学 在非选择的正常成人中发病率为0.4 在一个家族为单位的流行病学调查中HPRL发生率为5 在育龄妇女中为9-17 闭经患者中发病率9 泌乳患者中发病率25 闭经泌乳患者中为70 有性功能减退和不育的男性患者中为519诊断诊断 首先确定存在高泌
8、乳素血症 确定病因 生理性 药理性 病理性 特发性20高泌乳素血症病因高泌乳素血症病因 药理性：任何影响DA代谢的药物，100 ng/mL 病理性 下丘脑PIF不足或下达至垂体受阻 原发性和/或继发性甲状腺功能减退 获得自主性高功能的PRL分泌细胞单克隆株 传入神经通过增强的刺激可加强PIF作用 PRL肾脏降解受损 肝性脑病时，假神经递质形成，从而PIF作用减弱 特发性 除外上述生理性、药物、垂体肿瘤或其它器质性病变所导致的PRL升高 大多数表现为PRL轻度升高，病程较长，但可恢复正常21发发病病原原因因Ref: Omar Serri et al. Diagnosis and manageme
9、nt of hyperprolactinemia. CMAJ 2003;169(6):575-8122诊断流程诊断流程是否是否确实确实存在存在提示提示高泌高泌乳血乳血症的症的临床临床表现表现复查是复查是否确实否确实存在存在PRL升升高高病史是病史是否找到否找到生理性、生理性、药物性药物性或病理或病理性因素性因素其他实验室其他实验室检查以确定检查以确定是否存在妊是否存在妊娠、甲减、娠、甲减、肾功能低下肾功能低下等原因等原因MRI/CT是是是是否否否，或否，或PRL100ng/ml重新考量重新考量临床表现，临床表现，考虑其他考虑其他诊断诊断随访监控随访监控症状，定症状，定期复查期复查PRL水平水平
10、停药停药(不可轻易不可轻易停用神经精神科停用神经精神科用药）用药）4872小小时后时后PRL生理因素不存在生理因素不存在时时PRL 存在明确存在明确原因，进原因，进行相应处行相应处理理特发特发性高性高PRL血症，血症，随访随访观察观察不明确不明确不明确不明确是，是，反证反证确定确定是是阳阳性性可疑患者可疑患者阴性阴性PRL腺瘤腺瘤其他鞍区病变其他鞍区病变23HPRL者影像学检查流程者影像学检查流程高高PRLPRL患者患者MRIMRI平扫平扫MRIMRI表现正常表现正常随诊或动态增强随诊或动态增强检查除外微腺瘤检查除外微腺瘤可疑征象可疑征象常规增强常规增强怀疑微腺瘤做怀疑微腺瘤做动态增强动态增强
11、异常征象异常征象诊断明确诊断明确诊断明确诊断明确了解钙化和骨质了解钙化和骨质情况做鞍区情况做鞍区CTCT24临床表现临床表现 溢乳 影响卵巢功能 各种程度闭经 不育 性欲减低和性欲高涨的失调 绝经期症状 第二性征缺如 压迫症状 头痛、头胀 视野缺损：肿瘤压迫视交叉神经，可以出现视野缺损的症状25证实证实HPRL的存在的存在 详细采集病史 血液检查 鞍区MRI/CT 会诊和咨询26 泌乳素生理 高泌乳素血症的诊断和鉴别诊断 高泌乳素血症对女性生殖功能的影响 高泌乳素血症的治疗 妊娠期甲磺酸溴隐亭的应用27下丘脑下丘脑 泌乳素升高可能激发下丘脑多巴胺释放 抑制临近GnRH 神经元GnRH的分泌28
12、垂体垂体 促性腺激素的排卵峰及基础分泌受抑制 由于GnRH受抑制因而垂体促性腺激素的排卵峰首先被抑制，继而影响到垂体促性腺激素的基础分泌 PRL的旁分泌作用抑制LH分泌 黄体功能不足，反复流产 无排卵29 泌乳素可抑制卵泡细胞对促性腺激素的敏感性 在高泌乳素血症的情况下，即使采用外源性促性腺激素，卵巢对外源性促性腺激素反应性降低或不反应 血泌乳素过高可使黄体提早溶解并抑制卵泡颗粒细胞合成孕酮30 PRL参与调节肾上腺雄激素的产生，使循环中雄激素升高31HPRL对自然排卵的影响对自然排卵的影响 HPRL使LH分泌的频率的下降 颗粒细胞黄素化的维持作用减弱，黄体期缩短、不孕或/和早期流产 形成卵泡
13、黄素化不破裂（luteinizing unruptured follicles，LuF） 可能引起卵泡发育延迟32HPRL对促排卵的影响对促排卵的影响 HPRL可干扰卵泡的成熟及黄体的功能 需要促排卵的患者： 如果泌乳素水平高，应首先选择降低PRL的水平，观察卵泡的生长及排卵情况 若PRL恢复正常后仍无排卵，再考虑促排卵33在控制性卵巢刺激（在控制性卵巢刺激（COH）中）中高高E2 对对PRL分泌的影响分泌的影响 生理情形下雌激素刺激作用使PRL上升： 如妊娠及哺乳期 在使用常规长短方案抑制垂体中，PRL并未上升，但随着E2水平的上升，PRL有显著上升的趋势，二者显著正相关，但100ng/ml
14、 提示PRL的分泌并不受LH及FSH的影响，而是因大量的Gn的使用 （在下丘脑、垂体抑制的情况下）多个卵泡生长的E2水平明显增高，反馈刺激垂体PRL的分泌34提纲提纲 泌乳素生理 高泌乳素血症的诊断和鉴别诊断 高泌乳素血症对女性生殖功能的影响 高泌乳素血症的治疗 妊娠期甲磺酸溴隐亭的应用3536药药 物物高泌乳素血症高泌乳素血症手手 术（泌乳术（泌乳素腺瘤）素腺瘤）放放 疗疗*:Gillam et al. August 2006, 27(5):485534治疗方案治疗方案37分级分级特点特点0级肿瘤位于垂体内，直径1cm，蝶鞍正常1级肿瘤位于垂体内，直径1cm，蝶鞍扩大，无侵蚀3级弥漫性肿瘤，
15、直径1cm，蝶鞍扩大，局灶侵蚀/破坏4级侵蚀性腺瘤，直径1cm，广泛骨结构破坏，“幻影”蝶鞍鞍上延伸只延伸到鞍上池延伸到第三脑室隐窝延伸到整个第三脑室前部38药物治疗适应症药物治疗适应症 微腺瘤在生长（7可生长为大腺瘤） 大腺瘤 局部或向周围的侵蚀，或对相邻组织的压迫 高PRL血症引起的性欲减低、月经失调、溢乳、不孕、多毛、阳痿和过早的骨质疏松39甲磺酸溴隐亭甲磺酸溴隐亭（佰莫亭佰莫亭 ） 为多巴胺受体激动剂： 对功能性或肿瘤所引起的PRL水平升高均可抑制 使正常排卵、月经恢复 副作用甚少（如恶心、眩晕和便秘） 缺点为停药后或妊娠结束后又出现复发现象，再用药仍然有效40甲磺酸溴隐亭甲磺酸溴隐亭
16、（佰莫亭佰莫亭 ）效果效果 PRL恢复正常占82 90的患者可恢复月经 5的患者不能耐受甲磺酸溴隐亭 10患者应用甲磺酸溴隐亭无效41甲磺酸溴隐亭甲磺酸溴隐亭（佰莫亭（佰莫亭 ）用法用量用法用量1 从小剂量开始渐次增加，1.25mg/日开始，递增到需要的治疗剂量 常用剂量为每天2.5mg15mg，分23次服用 大多数病例每天7.5mg已显效 达到疗效后可分次减量到维持量： 通常每天1.25mg2.5mg42 在初始治疗血PRL水平正常、月经恢复后，原剂量可维持不变36个月： 微腺瘤患者即可开始减量； 大腺瘤患者此时复查MRI，确认PRL肿瘤已明显缩小（通常肿瘤越大，缩小越明显），PRL正常后也
17、可开始减量； 减量应缓慢分次（2个月左右一次）进行，通常每次1.25mg， 用保持血PRL水平正常的最小剂量为维持量； 每年随诊至少2次血PRL以确认血PRL正常。甲磺酸溴隐亭甲磺酸溴隐亭（佰莫亭（佰莫亭 ）用法用量用法用量243甲磺酸溴隐亭甲磺酸溴隐亭（佰莫亭（佰莫亭 ）的维持和停药的维持和停药 大量的文献报道都认为难以避免终生用药，是否能够停药的问题文献不多 甲磺酸溴隐亭治疗PRL腺瘤是使肿瘤可逆性地萎缩，并不能消除肿瘤细胞，需长期维持需长期维持 小剂量溴隐亭维持治疗PRL水平保持正常、肿瘤基本消失者5年后可试行停药 若停药后血PRL水平又升高，仍需长期用药44药物治疗的副作用药物治疗的副
18、作用 常见有恶心、呕吐、头晕 直立性低血压通常只发生于治疗初期 当剂量大于每日7.5mg时，偶有手指血管痉挛、鼻充血和抑郁45外科治疗外科治疗 是药物治疗外的选择 对于不能耐受或对多巴胺激动剂没有反应的患者 肿瘤伴有精神病的患者 对于有压迫症状的PRL瘤患者： 过去认为应考虑手术治疗 药物研究证明，在几周内甚至24-72小时内视野有显著变化46PRL微腺瘤术后预后结果的演变微腺瘤术后预后结果的演变作者作者研究方法研究方法研究结果研究结果PRLPRL正常化正常化复发率复发率术后术后患病率患病率术后术后死亡率死亡率Serri,198350%(5年)Serri,1993752040Gokalp200
19、0550个PRL瘤术后患者，81得到随访110年（平均7.2年）64.3%（7.2年）Mark2001对34个研究的荟萃分析，MIC患者中973/1321肿瘤被有效切除73.7%(112周)5060（1年）21（1年）0.4%（1年）0.3%（1年）Molitch200274Robert2002262位MIC患者225位术后PRL恢复正常85.80Liu JK,20049047PRL大腺瘤术后预后结果的演变大腺瘤术后预后结果的演变作者作者研究方法研究方法研究结果研究结果PRLPRL正常化正常化复发率复发率术后患术后患病率病率术后死术后死亡率亡率Serri199326Gokalp2000550个
20、PRL瘤术后患者，81得到随访110年（平均7.2年）6.7%（7.2年）Mark2001对34个研究的荟萃分析， MAC患者有415/1279的肿瘤被有效切除32.9%(112周)25%（1年）19.8（1年）6-20%（1年）0.9%（1年）Robert2002130位MAC患者63位术后PRL恢复正常49048药物维持药物维持手术治疗手术治疗并发症并发症15.78%有效有效95无效无效5溴隐停维持到溴隐停维持到74岁岁PRL正正常常化化84.62%复发复发13.64无并发症无并发症84.22%治愈治愈86.36药物维持药物维持PRL未未正正常常15.38%手术治疗手术治疗甲低甲低5.26
21、%癫痫癫痫垂闭垂闭10.52%并发症并发症25%无并发症无并发症75%药物维持药物维持并发症并发症33.33%无并发症无并发症66.67%甲低甲低药物维持药物维持药物维持药物维持49药物维持药物维持手术治疗手术治疗有效有效95无效无效5溴隐停维持到溴隐停维持到74岁岁PRL正正常常化化45.2%复发复发31.58无并发症无并发症治愈治愈68.42激素替代激素替代PRL未未正正常常54.8%手术治疗手术治疗并发症并发症无并发症无并发症手术治疗手术治疗并发症并发症无并发症无并发症CB154维持维持药物维持药物维持放射治疗放射治疗50其他治疗其他治疗 放疗药物和手术治疗无反应的有较大病变的患者的辅助
22、治疗 立体定向放射治疗（刀和直线加速器） 基因治疗动物研究阶段51促排卵治疗促排卵治疗 克罗米酚（clomiphene）用于经溴隐停治疗后，虽PRL已经下降，雌激素正常，但仍无排卵希望的生育患者给药法：自然或人工诱发月经周期的第五天开始服用，50mg150mg，每日一次，共五天 促性腺激素：用于手术或放疗所致垂体功能低减52 泌乳素生理 高泌乳素血症的诊断和鉴别诊断 高泌乳素血症对女性生殖功能的影响 高泌乳素血症的治疗 妊娠期甲磺酸溴隐亭的应用53甲磺酸溴隐亭对发育中胎儿的影响甲磺酸溴隐亭对发育中胎儿的影响 基本原则：基本原则：将胎儿对药物的暴露限制在尽可能少的时间内 建议在开始DA激动剂治疗
23、到月经周期建立采用工具避孕 当妊娠是治疗的主要目的时，应使用甲磺酸溴隐亭（佰莫亭 ）54妊娠对妊娠对PRL瘤大小的影响瘤大小的影响 雌激素对PRL合成和分泌有明显的刺激作用，妊娠的激素环境能够刺激PRL细胞增生 MRI扫描发现在妊娠过程中垂体的体积逐渐上升55妊娠过程中管理的建议妊娠过程中管理的建议 对于想妊娠的女性基本上选用溴隐亭 有微腺瘤或小的鞍内大腺瘤而只用溴隐亭治疗的患者应在整个孕期内随访 周期性的复查PRL没有益处 视野检测和扫描只适用于有症状的患者 对于肿瘤增大，并对再次溴隐亭治疗没有反应的患者，应手术治疗或早期结束妊娠56服甲磺酸溴隐亭中发现妊娠服甲磺酸溴隐亭中发现妊娠 无必要行
24、治疗性流产 可在妊娠诊断后终止甲磺酸溴隐亭的使用57大腺瘤大腺瘤 应在药物治疗使肿瘤体积缩小至正常后才能妊娠 妊娠前的放疗很少能够治愈，还可导致长期的垂体功能低下 在整个孕期持续给予甲磺酸溴隐亭 对于有肿瘤增大症状或进展性的视野缺损者需重复MRI 分娩后需重复MRI58妊娠过程中管理的建议妊娠过程中管理的建议 假如使用这些方法的过程中，出现了有症状性肿瘤增大，再次用甲磺酸溴隐亭对母亲和胎儿的危害可能比手术小，优于手术减压 在对甲磺酸溴隐亭没有反应及视力进行性恶化时应该作经蝶鞍的手术和尽早分娩 没有证据支持哺乳刺激肿瘤生长59 总结总结 高泌乳素血症是临床常见病，应给予足够重视 诊断需要重复测定血清泌乳素值，并作鞍区MRI判断是否存在泌乳素瘤 无论是泌乳素微腺瘤还是大腺瘤，药物治疗是首选的治疗方案，必要时需根据患者的个体反应调整治疗方案1瑞密斯医药瑞密斯医药Rxmidas Pharmaceuticals Company Ltd.
