1、非感染性角膜炎的诊断与治疗非感染性角膜炎的诊断与治疗角膜结构角膜结构角膜疾病角膜疾病感染性角膜炎 化脓性：细菌、真菌和阿米巴 非化脓性：病毒先天性/遗传性 角膜变性 角膜营养不良 圆锥角膜眼和全身因素 角膜软化（维生素A缺乏） 电光性眼炎 角膜接触镜并发症等手术并发症角膜内皮失代偿屈光手术并发症非感染性角膜炎 角膜溶解综合征 丝状角膜炎 浅层点状角膜病变 神经营养性角膜炎 暴露性角膜炎 酒糟鼻性角膜炎 蚕蚀性角膜溃疡(Moorens Ulcer) 边缘性角膜炎 泡性角膜炎 上部角膜缘角膜炎 角膜移植排斥反应丝状角膜炎丝状角膜炎丝状角膜炎丝状角膜炎症状：症状：中度至重度眼痛、红眼、异物感、畏光体
2、征：体征：角膜上皮呈丝状剥脱，一端与角膜前表面相连，荧光素染色（+），结膜充血、泪液少、点状上皮缺损病因病因 眼干燥综合征为最常见病因，与自身免疫性疾病相关 上部边缘性角膜结膜炎 复发性角膜上皮糜烂：角膜上皮反复大量剥脱 角膜上皮擦伤、手术后 神经营养性角膜病变 治疗治疗 潜在的病因潜在的病因 清除黏丝：表面麻醉后，从粘丝基底部用眼科镊和棉棍清除清除黏丝：表面麻醉后，从粘丝基底部用眼科镊和棉棍清除粘丝粘丝 润滑眼球润滑眼球 可给予低浓度糖皮质激素（氟米龙），避免抗病毒药等可给予低浓度糖皮质激素（氟米龙），避免抗病毒药等 可给予软性接触镜可给予软性接触镜 丝状角膜炎丝状角膜炎神经营养性角膜病变神
3、经营养性角膜病变症状：症状：红眼、异物感、眼睑肿胀体征：体征：角膜感觉丧失，荧光素染色角膜上皮缺损 早期：角膜缘周边充血发展为角膜点状上皮缺损 晚期：角膜溃疡并发虹膜炎，溃疡呈灰色、边缘隆起、椭圆形，常位于角膜下半部病因病因 带状疱疹或单纯疱疹病毒感染后 休克 三叉神经手术后并发症 眼及附属结构放射性照射后并发症 肿瘤：特别是听神经瘤 治疗治疗 抗菌药物眼膏、散瞳剂、眼表润滑剂、加压包扎等抗菌药物眼膏、散瞳剂、眼表润滑剂、加压包扎等 治疗常常无效而需行睑裂缝合治疗常常无效而需行睑裂缝合 神经营养性角膜病变酒糟鼻性角膜炎酒糟鼻性角膜炎症状：症状：双侧慢性眼部刺激，眼红，烧灼感和异物感体征体征 毛
4、细血管扩张，脓泡，丘疹，颊部、额部和鼻部可见红斑 角膜下方可见浅层血管或深层血管，且可扩展为基质浸润 治疗治疗 四环素、多西环素四环素、多西环素(强力霉素强力霉素) 口服口服 对睑缘炎和睑板腺炎采用热敷并注意眼睑部卫生对睑缘炎和睑板腺炎采用热敷并注意眼睑部卫生 出现感染用抗菌治疗出现感染用抗菌治疗 糖皮质激素（氟米龙、醋酸泼尼松龙等）和免疫抑制剂治疗糖皮质激素（氟米龙、醋酸泼尼松龙等）和免疫抑制剂治疗有效有效酒糟鼻性角膜炎上部角膜缘角膜结膜炎上部角膜缘角膜结膜炎(SLK)症状：症状：眼红，烧灼感，异物感，疼痛，流泪，轻度畏光，眨眼频繁体征：体征：上方睑、球结膜肥厚，充血，以角膜缘为主；上半部角
5、膜缘及结膜细小点状荧光素着色，上半角膜云翳及丝状物 治疗治疗 润滑剂如人工泪液润滑剂如人工泪液 泪点封闭。泪点封闭。 治疗可能伴发的睑缘炎治疗可能伴发的睑缘炎 糖皮质激素或非甾体类消炎药有效糖皮质激素或非甾体类消炎药有效 硝酸银溶液烧灼治疗或手术切除或后徙上球结膜硝酸银溶液烧灼治疗或手术切除或后徙上球结膜上部角膜缘角膜结膜炎(SLK)泡性角结膜炎泡性角结膜炎泡性角结膜炎泡性角结膜炎病因：对金葡、结核或病毒等蛋白过敏致迟发性变态反应体征 畏光、流泪和眼痉挛 结膜微隆起的实性疱疹，周围充血 累及角膜表现为散在灰白色浸润，新生血管长入，常成为束状角膜炎 治疗治疗 病因治疗病因治疗 清洁眼睑缘、热敷、
6、睑板腺按摩清洁眼睑缘、热敷、睑板腺按摩 糖皮质激素、非甾体抗炎药等糖皮质激素、非甾体抗炎药等 局部抗菌素，如有细菌感染局部抗菌素，如有细菌感染 治疗螨虫感染治疗螨虫感染甲硝唑甲硝唑 治疗全身性疾病：如痤疮、酒糟鼻、脂溢性皮炎、治疗全身性疾病：如痤疮、酒糟鼻、脂溢性皮炎、SjgrenSjgren综合征等综合征等 角膜病变的治疗角膜病变的治疗甾体、非甾体激素类抗炎药甾体、非甾体激素类抗炎药对症：眼表润滑剂如羧甲基纤维素钠（亮视，潇莱威等）对症：眼表润滑剂如羧甲基纤维素钠（亮视，潇莱威等）泡性角结膜炎泡性角结膜炎角膜溶解角膜溶解症状：症状：疼痛、畏光，或无症状主要体征：主要体征：角膜变薄，可有无菌性
7、浸润病因病因 结缔组织病：类风湿性关节炎、韦格纳(Wegener)肉芽肿病、复发性多软骨炎、结节性多动脉炎、系统性红斑狼疮等 蚕蚀性角膜溃疡 透明边缘变性 边缘性角膜炎 眼干燥综合征 暴露性/神经营养性角膜病变 巩膜角膜炎 眼部酒糟鼻 角膜溶解角膜溶解 治疗治疗 原发疾病原发疾病 对症对症 免疫抑制剂：糖皮质激素，免疫抑制剂：糖皮质激素，CsA，FK506等等 胶原酶抑制剂胶原酶抑制剂 眼表润滑剂等眼表润滑剂等 手术手术 结膜瓣遮盖结膜瓣遮盖 羊膜移植羊膜移植 板层角膜移植板层角膜移植Moorens 角膜溃疡角膜溃疡Moorens 角膜溃疡角膜溃疡病因：病因：自身免疫性疾病，与外伤、感染等有关
8、体征体征 眼疼、畏光、流泪和视力下降 角膜缘内溃疡形成，呈潜掘状，角膜侧浸润、水肿隆起、巩膜侧平坦伴有新生血管 治疗治疗 免疫抑制剂免疫抑制剂 非甾体或甾体类消炎药非甾体或甾体类消炎药 胶原酶抑制剂胶原酶抑制剂 结膜切开后退、羊膜移植结膜切开后退、羊膜移植 板层角膜移植板层角膜移植Moorens 角膜溃疡角膜溃疡25角膜移植（角膜移植（Keratoplasty）是治疗角膜盲的主要手段是治疗角膜盲的主要手段穿透性角膜移植是绝大多数角膜盲治疗的主要选择穿透性角膜移植是绝大多数角膜盲治疗的主要选择板层角膜移植更多应用于治疗浅层角膜疾病板层角膜移植更多应用于治疗浅层角膜疾病深板层角膜移植适用于角膜内皮
9、营养不良和角膜内皮失代偿深板层角膜移植适用于角膜内皮营养不良和角膜内皮失代偿同种异体免疫排斥反应同种异体免疫排斥反应角膜植片失败主要原因之一角膜植片失败主要原因之一 无血管化角膜植床首次穿透性角膜移植片无血管化角膜植床首次穿透性角膜移植片2年存活率年存活率90% 高危角膜移植术植片存活率仅为高危角膜移植术植片存活率仅为3570%角膜移植免疫排斥反应的主要后果角膜移植免疫排斥反应的主要后果 角膜内皮细胞破坏，内皮细胞密度，角膜基质水肿，角膜透明性丧失角膜内皮细胞破坏，内皮细胞密度，角膜基质水肿，角膜透明性丧失 一次严重的排斥反应一次严重的排斥反应 多次轻度排斥反应多次轻度排斥反应The Coll
10、aborative Corneal Transplantation Studies (CCTS) (1992). Arch Ophthalmol 110:13921403角膜移植免疫排斥反应 临床特点临床特点 角膜上皮排斥：线性混浊，荧光素染色阳性，占所有角膜移植角膜上皮排斥：线性混浊，荧光素染色阳性，占所有角膜移植排斥反应的排斥反应的10%，一般在术后，一般在术后3个月后发生个月后发生 角膜基质排斥：上皮下浸润，类似于流行性角膜炎，一般没有角膜基质排斥：上皮下浸润，类似于流行性角膜炎，一般没有明显的自觉症状明显的自觉症状 角膜内皮排斥：视力下降和虹膜炎体征角膜内皮排斥：视力下降和虹膜炎体征
11、早期：房水中浮游细胞早期：房水中浮游细胞 晚期发生：晚期发生：1)角膜内皮面角膜内皮面KP；2）内皮排斥线；）内皮排斥线；3)与角膜内皮线对与角膜内皮线对应的局限性角膜水肿应的局限性角膜水肿角膜移植免疫排斥反应角膜移植排斥反应（上皮排斥型）角膜移植排斥反应（上皮排斥型）角膜移植排斥反应（基质排斥型）角膜移植排斥反应（基质排斥型）角膜移植排斥反应（内皮排斥型）角膜移植排斥反应（内皮排斥型）角膜移植排斥反应（内皮排斥型）角膜移植排斥反应（内皮排斥型）角膜内皮排斥线角膜内皮排斥线角膜内皮排斥，后弹力层皱褶角膜内皮排斥，后弹力层皱褶急性排斥：术后急性排斥：术后1周至数年，体液和细胞免疫反应周至数年，体
12、液和细胞免疫反应 T细胞对角膜内皮细胞、基质细胞和上皮细胞的细胞对角膜内皮细胞、基质细胞和上皮细胞的MHC分子（同种异体分子（同种异体抗原）反应抗原）反应 CD4+和和CD8+T细胞参与细胞参与CD4+T细胞分泌细胞因子、诱导迟发型超敏反应细胞分泌细胞因子、诱导迟发型超敏反应CD8+ T细胞识别和溶解异体细胞细胞识别和溶解异体细胞慢性排斥反应：病因不清，可能是后天获得性和先天性免疫系统引慢性排斥反应：病因不清，可能是后天获得性和先天性免疫系统引起的结果起的结果慢性失功能慢性失功能 免疫抑制剂无效免疫抑制剂无效 主要手段：减少急性排斥反应发生的次数，避免不可逆损伤主要手段：减少急性排斥反应发生的
13、次数，避免不可逆损伤 危险因素：危险因素：MHC不相容、急性排斥反应发生次数和频率、单疱病毒眼不相容、急性排斥反应发生次数和频率、单疱病毒眼病复发等病复发等角膜移植排斥反应角膜移植排斥反应对角膜移植循证队列研究对角膜移植循证队列研究 角膜移植术后发生免疫排斥反应的比率为角膜移植术后发生免疫排斥反应的比率为18%21% 角膜移植免疫排斥反应最常见发生于术后半年角膜移植免疫排斥反应最常见发生于术后半年 报道显示报道显示10%的患者可以在手术后的患者可以在手术后4年发生年发生 已经发生角膜移植免疫排斥反应，经过治疗可以逆转的比率为已经发生角膜移植免疫排斥反应，经过治疗可以逆转的比率为50%到到90%
14、角膜移植排斥反应角膜移植排斥反应Jonas JB, et al (2002) Immunologic graft reactions after allogenic penetrating keratoplasty. Am J Ophthalmol 133:437443Naacke HG, et al (2001) Outcome of corneal transplantation rejection.Cornea 20:350353原则：预防为主，积极治疗原则：预防为主，积极治疗预防：术后免疫抑制剂预防：术后免疫抑制剂机体逐渐接受供体角膜（可能机体逐渐接受供体角膜（可能1-31-3年）年）
15、免疫抑制剂缓慢撤退免疫抑制剂缓慢撤退免疫耐受免疫耐受排斥反应的治疗目的：尽可能早地逆转排斥反应，以减少角膜内排斥反应的治疗目的：尽可能早地逆转排斥反应，以减少角膜内皮细胞损失并保留植片的功能皮细胞损失并保留植片的功能角膜移植免疫排斥反应的防治角膜移植免疫排斥反应的防治35免疫抑制剂免疫抑制剂 糖皮质激素（糖皮质激素（Glucocorticosteroid） 调节三大物质代谢、抑制免疫应答等作用调节三大物质代谢、抑制免疫应答等作用减少淋巴细胞产生细胞因子减少淋巴细胞产生细胞因子影响影响T 细胞活化细胞活化大剂量冲击治疗时，可直接导致淋巴细胞溶解和凋亡，大剂量冲击治疗时，可直接导致淋巴细胞溶解和凋
16、亡，从而快速抑制免疫反应从而快速抑制免疫反应 环孢素环孢素A（CyclosporinA, CsA） 真菌的代谢物，免疫抑制机制与选择性的抑制辅助真菌的代谢物，免疫抑制机制与选择性的抑制辅助性性T 淋巴细胞淋巴细胞( Th) 的增殖和分化，并抑制的增殖和分化，并抑制IL-2 的的产生和产生和IL-2受体的表达受体的表达 公认公认CsA对于排斥反应的预防作用对于排斥反应的预防作用 对排斥反应的治疗效果仍存在争议对排斥反应的治疗效果仍存在争议免疫抑制剂免疫抑制剂 他克莫司他克莫司( Tacrolimus, FK-506) 从链霉菌代谢产物中提取，结构上与红霉素和雷帕霉素相似从链霉菌代谢产物中提取，结
17、构上与红霉素和雷帕霉素相似通过与通过与T淋巴细胞内的受体淋巴细胞内的受体FKBP (FK506 Binding Protein)结合结合, 间接导致间接导致T 细胞内活化核因子缺乏细胞内活化核因子缺乏, 从而阻止从而阻止T 细胞的活化细胞的活化作用是环孢素作用是环孢素A的的40-200倍倍免疫抑制剂免疫抑制剂免疫抑制剂免疫抑制剂 临床应用 种类, 用法及用量各种各样 排斥发生率和治疗有效性的报道差别很大 不同免疫抑制剂配伍临床疗效不尽一致 在不同的患者（常规角膜移植、高危角膜移植）采用相同的治疗模式 不能完全避免排斥反应发生 常见眼用免疫抑制剂 糖皮质激素类 高浓度醋酸泼尼松滴眼液、妥布霉素地
18、塞米松滴眼液和复方硫酸新霉素滴眼液等 低浓度氟米龙滴眼液、氯替泼诺滴眼液等 环孢霉素1%环孢霉素A滴眼液 他克莫司FK506注射液（5mg/1ml)，0.03%眼膏40免疫抑制剂免疫抑制剂 使用方法 全身给药：甲强龙 30-60mg，1次/日，给药1周1个月 局部给药 结膜下注射：地塞米松23mg，1次/日 滴眼液：高浓度（醋酸泼尼松滴眼液、妥布霉素地塞米松滴眼液和复方硫酸锌霉素滴眼液等）4次/日，低浓度的氟米龙滴眼液等） 眼膏：妥布霉素地塞米松膏糖皮质激素糖皮质激素 免疫排斥预防用药的有效性及安全性 糖皮质激素预防免疫排斥反应的有效性及安全性 常规PK: 单独局部应用排斥反应发生率4.9%-
19、28.9% 长期（12月）vs 短期（6月）比较：长期局部应用可明显降低排斥发生率，从而提高植片存活率 Nhung XN. Long-term topical steroid treatment improves graft survival following normal-risk penetrating keratoplasty. Am J Ophthalmol, 2007, 144:318-319. 角膜移植排斥反应治疗用药的有效性和安全性 文献为单个研究，无方法学及临床的同质性不能进行定量分析 局部激素+静脉冲击vs单独局部激素排斥逆转率和植片存活率无差异 口服激素vs静脉激素冲击无
20、差异 结膜下注射曲安奈德vs静脉激素冲击有优势，但副作用多 对常规角膜移植术后（低危角膜移植）糖皮质激素的选对常规角膜移植术后（低危角膜移植）糖皮质激素的选择调查择调查美国，美国，2004年，年，44Randleman JB, Stulting RD. Prevention and Treatment of Corneal Graft Rejection: Current Practice Patterns (2004). Cornea 2006;25:286-290 全身口服 术后第一天口服CsA 100 mg，每日2次 术后第1周检测血浆中CsA水平，通过调整使其达到120-150ng/m
21、l 定期检查肝肾功能 CsA的使用应该6个月或12个月，并且逐渐减量 缺点：费用高、全身并发症危险 局部使用：1%CsA滴眼液 术后角膜植片上皮恢复后（术后1周左右） 预防作用大于治疗效果环孢霉素环孢霉素A 局部局部CsA+激素激素vs单纯激素单纯激素预防预防角膜移植排斥反应角膜移植排斥反应随机对照研究随机对照研究角膜移植术后，局部角膜移植术后，局部CsACsA+ +激素较单纯激素的排斥反应发生率低，但激素较单纯激素的排斥反应发生率低，但是副作用无明显差别是副作用无明显差别 全身全身CsA预防高危预防高危角膜移植排斥反应角膜移植排斥反应非随机对照研究非随机对照研究 全身全身CsA与不用与不用C
22、sA比较，能更有效的降低免疫排斥反应的发生，比较，能更有效的降低免疫排斥反应的发生，但副作用明显高但副作用明显高 局部局部CsA+激素激素vs单纯激素单纯激素治疗治疗角膜移植排斥反应角膜移植排斥反应 随随机对照研究机对照研究局部局部CsA+激素与单纯局部激素治疗角膜移植排斥反应的逆转率无差异激素与单纯局部激素治疗角膜移植排斥反应的逆转率无差异 全身使用 在角膜移植术后第1天开始 血浆水平保持在5ng/ml 逐渐减量，治疗需要持续至少612个月 毒性与CsA一样，全身应用包括肾脏和肝脏毒性、高血压和糖尿病 局部使用 浓度为0.010.1%FK506滴眼液FK506 Dhaliwal JS et
23、al(2008) 4例高危角膜移植患者例高危角膜移植患者继发于单疱病毒角膜炎、圆锥角膜继发于单疱病毒角膜炎、圆锥角膜、阿米巴角膜炎、阿米巴角膜炎、Fuchs角膜内皮营养不良的角膜瘢痕角膜内皮营养不良的角膜瘢痕 发生激素诱导青光眼、常规免疫抑制失败发生激素诱导青光眼、常规免疫抑制失败 治疗：治疗：0.03%他克莫司眼膏，他克莫司眼膏，2次次/日，逐渐减量至最低维持剂日，逐渐减量至最低维持剂量，平均治疗量，平均治疗22.6个月个月 随访：随访：33个月（个月（2648个月）个月） 结果：结果：4例患者的排斥反应完全逆转，例患者的排斥反应完全逆转，2例完全停用例完全停用FK506，2例例1次次/日维
24、持日维持50Cornea 2008;27:488493 全身应用全身应用MMF与全身应用与全身应用CsA比较比较 预防高危角膜移植排斥反应无明显差异预防高危角膜移植排斥反应无明显差异 MMF的副作用明显少于的副作用明显少于CsA 雷帕霉素与雷帕霉素与MMF相比相比 排斥反应发生率无明显差异排斥反应发生率无明显差异 副作用明显大于副作用明显大于MMF Florian B, et al.An open prospective pilot study on the use of rapamycin after penetrating high-risk keratoplasty. Transplan
25、tation, 2006, 81:767-772.其它新型免疫抑制剂其它新型免疫抑制剂 联合用药联合用药 在高危角膜移植，必须使用高效免疫抑制剂，通过在高危角膜移植，必须使用高效免疫抑制剂，通过两种以上的药物联合使用，可以降低药物使用浓度两种以上的药物联合使用，可以降低药物使用浓度，减少毒副作用，减少毒副作用 糖皮质激素滴眼液联合糖皮质激素滴眼液联合CsA或或FK506治疗有效治疗有效角膜移植免疫排斥反应治疗角膜移植免疫排斥反应治疗总结总结糖皮质激素是糖皮质激素是预防角膜移植排斥反应预防角膜移植排斥反应的主要手段的主要手段局部和局部和/或全身加用或全身加用CsA能有效能有效预防预防角膜移植术后排斥反应的发生角膜移植术后排斥反应的发生局部应用局部应用FK-506预防高危角膜移植术后排斥反应有显著效果，且预防高危角膜移植术后排斥反应有显著效果，且较局部应用较局部应用CsA更有效更有效排斥反应的治疗排斥反应的治疗，糖皮质激素有效，局部加用，糖皮质激素有效，局部加用CsA无明显效果无明显效果新型免疫抑制剂有望在将来应用于临床新型免疫抑制剂有望在将来应用于临床Thanks!谢谢！
