1、NCCN非霍奇金淋巴瘤指南非霍奇金淋巴瘤指南Andrew Zelenetz, MD, PhD非霍奇金淋巴瘤非霍奇金淋巴瘤NCCN指南委员会主席指南委员会主席Sloan-Kettering纪念癌症中心纪念癌症中心淋巴瘤科主任确定诊断确定诊断NHL 诊断诊断体格检查 淋巴结肿大活检 必须有足够的组织 切除活检 (最佳) 多点针吸活检也可以接受 不宜进行细针穿刺适当的免疫表型 石蜡切片的免疫组化 流式细胞学检测细胞表面标志适当时细胞遗传学/FISH检测遗传学异常FISH =荧光原位杂交 National Comprehensive Cancer Network. Practice Guideline
2、s in Oncology. v.2. 2006. 诊断性活检诊断性活检 初次诊断时，推荐进行切除或切取活检初次诊断时，推荐进行切除或切取活检 细针穿刺细针穿刺 (FNA) 有助于确立淋巴瘤或癌症的诊断有助于确立淋巴瘤或癌症的诊断 排除混合淋巴瘤排除混合淋巴瘤 提供足够的组织，进行诊断所必需的辅助评估提供足够的组织，进行诊断所必需的辅助评估 FNA或空针活检对诊断复发一般是足够的或空针活检对诊断复发一般是足够的 临床可疑的淋巴结活检形态学联合免疫组化必要时,分子遗传学诊断，细胞遗传学/FISH评估可疑的淋巴结评估可疑的淋巴结癌症 v. 淋巴瘤FNA联合流式细胞学 可疑的淋巴瘤癌症CLL可疑的淋
3、巴瘤，阴性或诊断不明的寻找原发灶诊断分期与治疗FISH治疗基因表达谱可以鉴别肿瘤亚型基因表达谱可以鉴别肿瘤亚型 Staudt LM. N Engl J Med. 2003;348:1777-1785.患者活检mRNA荧光cDNADNA微点阵扫描的微点阵bcl6IRF-4分层聚类根据RNA表达模式对肿瘤进行分类基因表达谱的分析方法基因表达谱的分析方法高高基因表达基因表达水平水平低低A. 非监督的模式识别非监督的模式识别B. 监督模式识别监督模式识别分层分层聚类聚类基因基因肿瘤活检标本肿瘤活检标本肿瘤活检标本肿瘤活检标本生存增加生存增加基因基因 A基因基因 B肿瘤活检标本肿瘤活检标本Staudt
4、LM. N Engl J Med. 2003;348:1777-1785.监督聚类 鉴别与特别参数(如，治愈与非治愈)高度相关的RNA表达975 个基因617 个样本个样本ABC DLBCLGCB DLBCL滤泡性淋巴瘤BurkittsRFH/MALTMCLPMBCLPTLD/SMZLCLL/SLL将来的诊断将来的诊断?免疫表型是现代诊断的关键免疫表型是现代诊断的关键 免疫组化 CD20、CD79、CD10、BCL2、BCL6、MUM1、CD21、CD23、CyclinD1 (细胞周期蛋白D1) CD2、CD3、CD5、CD7、CD4、CD8、CD56 MIB1、kappa/lambda、CD
5、138、CD30、ALK-1、EBER 流式细胞学 CD45、CD19、CD20、CD23、CD5、CD3、CD10、FMC7 CD3、CD4、CD8、CD56 ZAP70、CD38、CD30 诊断方法诊断方法方法方法发现发现常规组织学研究形态学分类免疫过氧化酶染色谱系，根据蛋白表达确定亚型流式细胞学谱系，对细胞表面蛋白的主要评估分子生物学方法 (Southern blotting、PCR)根据免疫受体基因和染色体重排确定克隆性细胞遗传学、FISH、比较基因杂交(CGH)包括易位在内的染色体异常NHL分期分期 胸、腹部和盆腔CT 对某些患者进行PET检查 骨髓活检 对Burkitts 淋巴瘤、
6、淋巴母细胞淋巴瘤和HIV相关的淋巴瘤及某些弥漫大B细胞淋巴瘤患者进行脑脊液检查 LDH (乳酸脱氢酶)功能成像用于诊断功能成像用于诊断 反映肿瘤生物学特征的成像 PET (FDG或其它放射性药物)67镓 MRI/MR波谱 (1H、32P)Ann Arbor 分期系统分期系统 I期累及单一淋巴结区或单一淋巴外器官或部位II期累及横隔同侧2个或更多的淋巴结区或1个淋巴外器官或部位局部受累III期累及横隔两侧多个淋巴结区伴或不伴有1个淋巴外器官或部位局部受累IV期弥漫累及1个淋巴外器官或部位，伴或不伴有淋巴受累 修饰字E (淋巴外扩散)X (肿块 10 cm)Lister TA et al. J C
7、lin Oncol. 1989;7:1630-1636.分类系统分类系统Kiel 分类分类 根据与正常细胞的关系国际工作分类国际工作分类 (IWF) 1982年提出 根据预后和形态学修订的欧美淋巴瘤分类修订的欧美淋巴瘤分类 (REAL) 1994 年提出 根据细胞起源、形态学、免疫表型、遗传特征和临床特征世界卫生组织世界卫生组织 (WHO) 1999提出 在 REA基础上更新Fisher RI. Semin Oncol. 2003;30(2 suppl 4):3-9.Evans LS, Hancock BW. Lancet. 2003;362:139-146. 美国德国南非阿联酋印度香港台湾小
8、淋巴细胞淋巴瘤/CLL71181531滤泡性淋巴瘤31183371586套细胞淋巴瘤7810532边缘区淋巴瘤694441021弥漫性大B细胞淋巴瘤28302859334647Burkitt和Burkitt样淋巴瘤23213422前T细胞白血病/淋巴瘤 2124641外周T细胞淋巴瘤，非特异型 34825109间变大细胞性淋巴瘤2137434结外NK/T 细胞， 鼻型00000.584主要主要NHL亚型的地域变化亚型的地域变化弥漫性大弥漫性大B细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤DLBCL：诊断和预后：诊断和预后诊断诊断必查项目：必查项目：至少需要对一个肿瘤组织的石蜡块所有切片进行血液病理学检查。如果认为样本
9、组织不能确诊，则需重新活检。仅凭细针穿刺(FNA)不宜作为淋巴瘤初始诊断的依据。但在某些情况下，FNA结合形态学和 流式细胞学检查可以未诊断提供足够的信息。确诊的免疫表型指标石蜡切片免疫组化：CD20(L26/Pan B)、CD3、CD5、CD10、bcl-2、bcl-6、MIB1(Ki-67)、 MUM1 或流式细胞学分析的细胞表面标志：kappa/lambda、CD45、CD3、CD5、CD19、CD10、CD20 某些情况下有助于诊断的项目某些情况下有助于诊断的项目 进一步免疫组化研究以明确淋巴瘤亚型石蜡切片：细胞周期蛋白D1、kappa/lambda、CD138 分子遗传学检测抗原受体
10、基因重排：bcl-2、bcl-1、c-myc重排 细胞遗传学或FISH检测t(14;18)、t(3;v)、t(8;14)BCEL-1诊断必查项目 体格检查：注意有淋巴结的区域，包括Waldeyers环，以及肝脏和脾脏大小 体力状态 B症状 全血细胞计数 (CBC)，白细胞分类，血小板计数 LDH 全套代谢指标检查 尿酸 胸部X线，正侧位片 胸部/腹部/盆腔CT 一侧或两侧骨髓活检(1-2厘米)骨髓涂片 计算国际预后指数 (IPI) 测定射血分数：MUGA扫描(多时闸心室造影检查) 或超声心动图 -2微球蛋白 (2B类类) 乙型肝炎相关检测在某些情况下有助于诊断的检查 PET扫描 (首选)，在无
11、法做PET时，用67镓加倍剂量延迟显像扫描 (二维和SPECT) 代替 颈部CT 头颅CT或MRI 讨论生育问题和精子储存 HIV 腰椎穿刺，如大细胞淋巴瘤累及副鼻窦、睾丸、脑膜旁、眶周、中枢神经系统、脊柱旁、骨髓，或HIV淋巴瘤BCEL-1国际预后指数国际预后指数 (IPI)因素因素不良指标不良指标年龄60岁体力状态评分2LDH 正常结外受累部位2分期III-IV危险度分组危险度分组存在的危险存在的危险因素的数目因素的数目5年年DFS (%)5年年 OS (%)低0-17073低/中25051高/中34943高4-54026The International Non-Hodgkins Lym
12、phoma Prognostic Factors Project. N Engl J Med. 1993;329:987-994.因素因素 不良指标不良指标体力状态评分2LDH 正常分期III-IV危险度分组危险度分组存在的危险存在的危险因素的数目因素的数目5年年OS年龄年龄60 (%)5年年OS年龄年龄60 (%)低05683低/中14469高/中23746高32132经年龄校正的经年龄校正的经年龄校正的IPI (mIPI) (年龄年龄 70 y)组成部分组成部分 年龄年龄 70 KPS 正常值上限正常值上限 结外受累部位结外受累部位 1 III / IV期期危险度分组# 因素% 患者% 3
13、年EFS% 3 年 OS低0-12777*86*低中22866*74*高中32947*58*高4-51628*36*Advani, R. et. al, ASH 2006FFS:OS:低危低危 vs 低中危低中危 p=0.007*p=0.048*高中危高中危 vs 高危高危p=0.006*p=0.010*IPI 与与m-IPI：3 年总体生存年总体生存标准标准IPI经校正的经校正的-IPILog Rank p0.001Probability0.00.20.40.60.81.0Years02468Log Rank p0.001Probability0.00.20.40.60.81.0Years0
14、2468Log Rank p0.001Probability0.00.20.40.60.81.0Years02468Log Rankp0.001Probability0.00.20.40.60.81.0Years02468Log Rankp0.001Probability0.00.20.40.60.81.0Years02468Log Rankp60岁岁 体力状态评分体力状态评分2非巨块型非巨块型(正常 体力状态评分2 与与 IPI的区别的区别 无 CS I/II与III/IV 无 无 结外受累部位2被删除SWOG 8736：根据分期校正根据分期校正IPI统计的总生存统计的总生存036912登记
15、后年数0369120 危险因素1 或更多危险因素N121280死亡141175-年的估计值94%71%0 1N121280141175-94%71%2040608010020406080100百分率0无进展生存无进展生存SWOG-0014登记后年数 风险例数 复发或死亡 2年估计值S0014 62 694%SWOG 0014：组织学呈侵袭性的局限性病变：组织学呈侵袭性的局限性病变：与历史资料比较与历史资料比较SWOG 0014SWOG 8763 测量测量2年年 CHOP (3) + 放疗放疗+ 利妥昔单抗利妥昔单抗(n=62)CHOP (3)+放疗放疗(n=68)PFS94%85%OS95%9
16、3%复发例数 410死亡例数35SWOG 0014：组织学呈侵袭性的局限性病变：组织学呈侵袭性的局限性病变结论结论 CHOP (3) + 放疗中加入利妥昔单抗 改善最初2年的预后 降低复发 降低死亡 不增加毒性 值得进一步研究I、II期：期：放疗前评估，放疗前评估，复查所有阳性结果。复查所有阳性结果。如果如果PET/镓扫描镓扫描阳性，再次活检阳性，再次活检完全缓解或完全缓解或Cru (未证实的未证实的CR)部分缓解部分缓解未缓解未缓解或或疾病进展疾病进展完成既定疗程完成既定疗程完成高剂量放疗完成高剂量放疗 (4045 Gy)或或自体干细胞移植自体干细胞移植或或临床试验临床试验 (可包括异基因可
17、包括异基因干细胞移植干细胞移植)见复发后进一步治疗见复发后进一步治疗(BCEL-5)或或对不适宜化疗的患者进行对不适宜化疗的患者进行放疗放疗放疗前评估放疗前评估后续治疗后续治疗BCEL-3DLBCL：晚：晚期期III、IV期期年龄校正年龄校正(aa) IPI低低/低低-中危中危(aa IPI 0-1)见见中期中期再次分期再次分期(BCEL-4)分期分期诱导治疗诱导治疗BCEL-2中中-高高/高危高危(aa IPI2)RCHOP 68周期周期 (1类类)临床试验临床试验(首选首选) 或或RCHOP 68周期周期(1类类)注意预防注意预防肿瘤溶解综合征肿瘤溶解综合征推荐的治疗方案（按英文字母顺序）
18、推荐的治疗方案（按英文字母顺序）一线治疗方案一线治疗方案利妥昔单抗利妥昔单抗+CHOP（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、 强的松）（强的松）（1类）类）剂量密集剂量密集RCHOP14 方案（方案（2B类）类）利妥昔单抗利妥昔单抗+EPOCH（依托泊苷、强的松、长春新碱、（依托泊苷、强的松、长春新碱、环磷酰胺、阿霉素）（环磷酰胺、阿霉素）（2B类）类）一线巩固治疗一线巩固治疗大剂量化疗联合自体干细胞补救（大剂量化疗联合自体干细胞补救（2B类）类）BCEL-BDLBCL的标准治疗的标准治疗 R-CHOP-21是DLBCL患者的标准治疗对于年龄60岁以上的患者，该结论基于三
19、个随机试验：GELA、ECOG/CALGB 4494、HOVON 对于年龄60岁以下的患者，该结论基于MINT试验并用于低危的患者没有随机研究支持R-CHOP-21作为标准治疗用于60岁的高危的患者Coiffier et al. ASCO 2007. Abstract 8009.CHOP利妥昔单抗治疗利妥昔单抗治疗DLBCL (GELA 试验试验)改进传统治疗的方法改进传统治疗的方法 备选的剂量方案以克服耐药 增加剂量密度 CHOP-14利妥昔单抗 增加剂量的序贯治疗静脉持续输注：静脉持续输注：DA-EPOCH-R假说假说 静脉持续输注可以克服增殖的不良影响 利妥昔单抗可以克服活化B细胞 (A
20、BC) 表型肿瘤的相对耐药Wilson, ASH 20061369121518DA-EPOCH：利妥昔单抗：利妥昔单抗：DA-EPOCH-R 方案方案 未接受放疗未接受放疗Wilson, ASH 2006中位随访：中位随访：43 个月个月无进展生存率无进展生存率82%总体生存率总体生存率79% 0123456720100806040年年存活率存活率*ooooooooooooDA-EPOCH-R：结果结果Wilson, ASH 2006剂量密集治疗：剂量密集治疗：CHOP-14R对对DLBCL患者进行化疗患者进行化疗 (德国研究德国研究)Pfreundschuh et al. Blood. 20
21、04;104:626.随随机机分分组组CHOP-21q3w 6 (n=176)CHOP-14q2w 6 (n=172)评评估估年轻患者，低和年轻患者，低和低中危低中危DLBCL (N=710)CHOEP-21q3w 6 (n=185)CHOEP-14q2w 6 (n=177)老年、初治，老年、初治，DLBCL 患者患者(N=689)年轻年轻DLBCL患者的化疗患者的化疗 (德国研究德国研究)：EFSPfreundschuh et al. Blood. 2004;104:626.EFSOS老年老年DLBCL患者的化疗患者的化疗 (德国研究德国研究)：EFSPfreundschuh et al.
22、Blood. 2004;104:634.月月EFSOS年轻年轻DLBCL患者患者CHOP vs CHOEP (德国研究德国研究)： 总结总结 在CHOP方案中加入依托泊苷，CR率更佳： 87.6% 对 79.4%；P=0.003 在CHOP方案中加入依托泊苷，5年EFS率更佳：69.2% 对 57.6%；P=0.004 治疗间期从21天减为14天，OS提高；P=0.05Pfreundschuh et al. Blood. 2004;104:626.老年老年DLBCL患者化疗患者化疗 (德国研究德国研究) ：总结总结 在这群患者中，在CHOP方案中加入依托泊苷，缓解率、EFS或OS没有提高 在接
23、受CHOP方案治疗的患者中，治疗间期从21天减为14天，CR、EFS (P=0.003) 和OS (PICE9879%82%78%是是否否3年龄年龄18-65岁岁1GELA 试验数据，其余一些研究也支持该数据2予泼尼松和长春新碱预处理，排除预后差的患者3Ki67 80% 的PFS 仍为 60%预后改善预后改善 一些方法似乎能改善预后，但需要在随机试验中证实： 正在进行的： GELA：R-CHOP-21与R-CHOP-14 CALGB：R-CHOP-21与DA-EPOCH-R 需要被评估的： R-CHOP-14ICE 与R-CHOP-14 (或R-CHOP-21) 能优化常规治疗从而改善DLBC
24、L患者的预后吗?是！是！虽然需要做更多的工作来证实这点虽然需要做更多的工作来证实这点!在治疗结束时在治疗结束时复查所有阳性复查所有阳性结果。如果结果。如果PET阳性，强阳性，强烈建议在进一烈建议在进一步治疗前再次步治疗前再次活检活检每每3个月随访个月随访1次，次，直至直至24个月，之后个月，之后每每6个月个月1次，连续次，连续36个月个月治疗结束时治疗结束时再次分期再次分期初始疗效初始疗效(在诱导化疗结束后在诱导化疗结束后)BCEl-3完全缓解完全缓解部分缓解部分缓解未缓解未缓解或或疾病进展疾病进展复发，复发，见见进一步治疗进一步治疗(BCEL-5)III、IV期：期：在在34周期后，周期后，
25、复查所有阳性结复查所有阳性结果。如果果。如果PET阳阳性，在某些特定性，在某些特定情况下需要再次情况下需要再次活检活检继续继续RCHOP方案方案直至达直至达68周期周期中期再次分期中期再次分期后续治疗后续治疗BCEL-4完全缓解或完全缓解或CRu (未证实的未证实的CR)部分缓解部分缓解未缓解未缓解或或疾病进展疾病进展继续继续RCHOP方案方案直至达直至达68周期周期或或临床试验临床试验见复发后进一步治疗见复发后进一步治疗(BCEL-5)或或对不适宜化疗的患者对不适宜化疗的患者进行放疗进行放疗在治疗结束时复在治疗结束时复查所有阳性结果。查所有阳性结果。如果如果PET阳性，阳性，强烈建议在进一强
26、烈建议在进一步治疗前再次活步治疗前再次活检检每每3个月随访个月随访1次，次，直至直至24个月，之后个月，之后每每6个月个月1次，连续次，连续36个月个月治疗结束时治疗结束时再次分期再次分期初始疗效初始疗效(在诱导化疗结束后在诱导化疗结束后)BCEL-4完全缓解完全缓解部分缓解部分缓解未缓解未缓解或或疾病进展疾病进展如果复发，如果复发，见见进一步治疗进一步治疗(BCEL-5)FDG-PET 在淋巴瘤评估中的可能作用在淋巴瘤评估中的可能作用? 分期 评估残留肿块 疗效评估 治疗结束 中期 PET用于随访 鉴别惰性和侵袭性NHLFDG-PET 用于淋巴瘤：建议用于淋巴瘤：建议 分期 有限的分期上调
27、如果准备评估疗效，基线时的PET是有价值的 大概限于可治愈的疾病：DLBCL、HL (霍奇金淋巴瘤) 在早期HL、DLBCL、FL (滤泡性淋巴瘤)、MZL (边缘区淋巴瘤)中，有利于排除全身性疾病 评估残留肿块 治疗结束时，PET扫描阳性与DFS (无病生存) 差相关 由于存在假阳性，活检对于强烈的治疗干预是必须的FDG-PET 用于淋巴瘤：建议用于淋巴瘤：建议 疗效评估 如果诊断性CT是正常的，则其作用有限 已提出在侵袭性NHL和HL中作为修订后的疗效标准的一部分 预后的中期评估 研究性的 假阳性率高 PET 用于随访 资料有限 没有经证实的生存优势 可能对一些病变部位罕见的患者有益 鉴别
28、惰性和侵袭性NHL SUV (标准摄取值) 截点高于13有高度特异性，但不是非常敏感 用于指导对最可疑的部位进行活检，而不是仅根据SUV进行治疗外周外周T细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤诊断必查项目 至少需要对一个肿瘤组织的石蜡块的所有切片进行血液病理学检查。如果样本组织不能确诊，需重新活检。 仅凭肿块细针穿刺 (FNA) 不足以做出外周T细胞淋巴瘤的初始诊断。 确诊的免疫表型指标石蜡切片：CD20(L26/Pan B)、CD3、CD10、bcl-6、bcl-2、MIBI(Ki-67)、CD5、CD30、CD2、CD4、CD6、CD7、CD56、CD21、CD23、EBER、ALK-1或流式细胞学分析的细
29、胞表面标志/、CD45、CD3、CD5、CD19、CD10、CD20、CD30、CD4、CD8、CD7、CD2 分子遗传学分析检测抗原受体基因重排及其变异及t2;5变异在某些情况下有助于诊断的检查 进一步免疫组化研究以明确淋巴瘤亚型 细胞遗传学或FISHTCEL-1T细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤WHO分类分类白血病为主型白血病为主型/播散型播散型 前T细胞白血病T细胞大颗粒淋巴细胞白血病NK/T细胞白血病/淋巴瘤成人T细胞白血病/淋巴瘤淋巴结为主型淋巴结为主型血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤间变大细胞淋巴瘤外周T细胞淋巴瘤 (未特异型)结外为主型结外为主型蕈样霉菌病Sezary 综合征原发皮肤CD30+
30、疾病间变大细胞淋巴瘤淋巴瘤样丘疹病皮下脂膜炎样 T细胞淋巴瘤NK/T细胞淋巴瘤鼻型 肠病型肠内淋巴瘤 肝脾T细胞淋巴瘤前体前体T/NK细胞肿瘤细胞肿瘤前前T 淋巴母细胞白血病淋巴母细胞白血病/淋巴瘤淋巴瘤母细胞性母细胞性NK 细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤外周外周T/NK细胞肿瘤细胞肿瘤检查必查项目 体格检查：注意有淋巴结的区域，包括Waldeyers环、肝脏和脾脏的大小、皮疹及鼻咽部的情况 体力状态 B症状 全血细胞计数 (CBC)，白细胞分类，血小板计数 骨髓活检 LDH 全套代谢指标检查 尿酸 胸/腹/盆腔CT 计算国际预后指数 (IPI) 确定射血分数：MUGA扫描或超声心动图在某些情况下有用的
31、检查 PET扫描 颈部CT 皮肤活检 肝脏活检 内镜检查 讨论生育问题 HIVAILT类固醇单药治疗1 mg/kg PTCL NOS ALCL710天无效，见TCEL-2见诱导治疗TCEL-2TCEL-1时间时间比例比例检查检查失败失败总数总数 中位数中位数 13 10 235.33 20 3 23 .0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.00123456789101112生存生存FFSOASPTCLATLLAITLALCL ALK-EATCLNK/T-鼻型鼻型Vose, Weisenburger, et al, International T-cell Classi
32、fication Project一致的不良预后结果一致的不良预后结果 （主要为以（主要为以CHOP为基础的治疗）为基础的治疗）ALCL：间变性大细胞淋巴瘤AITL：血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤；PTCL：外周T细胞淋巴瘤；ATLL:成人T细胞白血病/淋巴瘤；EATCL：肠病型T细胞淋巴瘤时间时间比例比例 检查检查 失败失败总数总数中位数中位数 13 10 235.33 20 3 23 .0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.00123456789101112生存生存FFSOASVose, Weisenburger, et al, International T-cell
33、 Classification Project原发于皮肤的间变大细胞淋巴瘤：原发于皮肤的间变大细胞淋巴瘤：总生存和无失败生存总生存和无失败生存 检查检查 失败失败 总数总数中位数中位数 45 32 7710.4 56 21 77 .0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.001234567891011121314 生存生存FFSOAS时间时间比例比例Vose, Weisenburger, et al, International T-cell Classification Project间变大细胞淋巴瘤，间变大细胞淋巴瘤，ALK+：总生存和无失败生存总生存和无失败生存I
34、II、IV期期年龄校年龄校正的正的IPI 临床试验临床试验 (首选首选)或或高强度化疗高强度化疗68周周在治疗结束在治疗结束时，复查既时，复查既往所有阳性往所有阳性结果。如结果。如PET阳性，阳性，考虑再次考虑再次活检活检观察观察或或考虑大剂量考虑大剂量化疗化疗干细胞移植干细胞移植分期分期诱导治疗诱导治疗TCEL-2完全缓解完全缓解部分缓解部分缓解未缓解未缓解或或疾病进展疾病进展ALCLALK-1阳性阳性观察观察 ALCL ALK-1 阴性阴性 PTCL NOS AILT复发，复发，见见进一步治疗进一步治疗(TCEL-4)T细胞淋巴瘤自体干细胞移植细胞淋巴瘤自体干细胞移植研究研究类型类型诊断诊
35、断状态状态F/UOS (月月)EFS (月月)Blystad 等等自体自体ALCL=14PTCL=20CR/敏感敏感365848Rodriguez, MDACC自体自体ALCL=7PTCL=20CR/敏感敏感433932Jantunen 等等芬兰芬兰自体自体ALCL=14PTCL=14CR/PR1=18245446Kewalramani 等，等， MSKCC自体自体PTCL=1814例复发例复发7例难治例难治363322GELl-TAMO自体自体PTCL=3531 PR, 4 NR345143Corradini 等等自体自体PTCL=2017 up front, 3 例复发例复发414038C
36、orradini 等等异基因异基因PTCL=1313例第例第1次可次可第第2次复发次复发 317667Francine Foss 医生提供 自体干细胞移植自体干细胞移植一线治疗一线治疗PTCL的局限性的局限性 54例可评估的患者，中位年龄50岁 81%为III/IV期 方案 CHOP x 4-6、DexaBEAM 或 ESHAPPBSC采集CyTBI (环磷酰胺全身照射) 结果 39%由于疾病进展未能行移植 67%在10个月时完全缓解 27%移植后疾病进展Reimer et al, Germany, Lugano 2005, abstract 904CHOP：环磷酰胺，多柔比星，长春新碱，强的
37、松； DexaBEAM：地塞米松，卡莫司汀，依托泊苷，阿糖胞苷，美法仑；ESHAP：依托泊苷，甲基强的松龙，阿糖胞苷，顺铂超越超越CHOP找出该方案何时完全不起作用初治T细胞淋巴瘤前瞻性试验2006年7月芝加哥会议 异基因/自体移植的作用 其他化疗环磷酰胺喷司他丁关闭吉西他滨 PEGS GDP（吉西他滨、地塞米松、顺铂）大剂量CVAD 标准+ 生物治疗 地尼白介素-白喉毒素-CHOP正在进行中 阿仑单抗-CHOP-4 阿仑单抗-ESHAP/DHAP-2 阿仑单抗-氟达拉滨 贝伐单抗- CHOP 硼替佐米 硼替佐米-CHOP 硼替佐米-ACVBPCVAD:环磷酰胺, 长春新碱,多柔比星, 地塞米
38、松 ；ESHAP:依托泊苷，甲基强的松龙，阿糖胞苷，顺铂;DHAP：地塞米松，顺铂，阿糖胞苷；CHOP: 环磷酰胺，多柔比星，长春新碱，强的松；ACVBP：多柔比星，环磷酰胺，长春新碱，博来霉素，强的松。T细胞淋巴瘤新药细胞淋巴瘤新药 核苷类似物 喷司他丁 吉西他滨 奈拉滨 氯法他滨 Fodosine 类视黄醇 组蛋白脱乙酰基酶抑制剂 SAHA、Depsipeptide 蛋白酶体抑制剂 硼替佐米 其余药物 Pralatrexate 环孢菌素A 疫苗 许多膜相关靶点 IL2 受体-地尼白介素-白喉毒素 CD 4 CD 2 CD 30（3个不同的分子） CD 52-阿仑单抗 趋化因子受体 其它SA
39、HA：辛二酰苯胺异羟肟酸 C - N - C - CH2 - CH2 - COO-14589=HHCOO-OHCHHNNNNH2NCHH3CH10NH 2Pralatrexate (PDX)H C CH2C - N - C - CH2 - CH2 - COO-14589=HHCOO-ONHHNNNNH2NCH2H3CH10NH 2甲氨喋呤甲氨喋呤质膜质膜溶酶体溶酶体cysteinecysteine半胱氨酸半胱氨酸cysteinePDXPDX(和天然叶酸盐和天然叶酸盐)PDXFPGSATP + MgCl2PDX(G)nPDXFPGH+ SHGn?ATPADP肿瘤细胞肿瘤细胞RFC-1cMOAT/
40、MRPATPasePDX(G)n三甲喋呤三甲喋呤与甲氨喋呤相比与甲氨喋呤相比PDX能更有效地进入肿瘤细胞能更有效地进入肿瘤细胞 (RFC-1) 且更易于停留且更易于停留 (FPGS) FPGS：多聚谷氨酸合成酶；：多聚谷氨酸合成酶；cMOAT/MRP：多特异性有机：多特异性有机阴离子转运蛋白阴离子转运蛋白/多药耐药相多药耐药相关蛋白关蛋白Pralatrexate 2期：中期更新期：中期更新疾病完全缓解部分缓解太早ALL(n=42)816B细胞(n=24)012T细胞(n=18*)804I/II期：期：T细胞淋巴瘤：细胞淋巴瘤：11例可评估的患者 (3例不可评估， 4例太早)，8例 CR，没有
41、PR，3例POD；总有效率72% Pralatrexate国际多中心试验国际多中心试验 总有效率 (CR + PR) 为主要终点 目前状况：美国16家，加拿大 2家，欧洲5家 (最终可能35家) 已获得孤儿药 (Orphan Drug) 资格。特殊评估方案(SPA) Pralatrexate + 吉西他滨 正在进行I期研究组蛋白脱乙酰基酶组蛋白脱乙酰基酶(HDAC) 抑制剂抑制剂 摘自摘自Nat Rev Cancer 1, 194, 2001组蛋白构成组蛋白构成DNAHDACs改变肿瘤中调节蛋白的表达改变肿瘤中调节蛋白的表达 细胞周期蛋白 A、E、D1、D2、p21、p53 Bcl-2、CD9
42、5 GATA-2、c-Myc、RAR-和 Erb 1 & 2、VEGF、IL-6R、PKCd 细胞周期 凋亡 转录因子 血管生成，微血管密度 (MVD)De Ruijer AJ. Biochem J. 2003: 370, 737-749Depsipeptide (FK228) III类HDACs抑制剂 (体外 IC50nM) 体外增殖阻断效应 体内肿瘤生长抑制效应 临床前数据：黑色素瘤、非小细胞肺癌、结肠癌、 P388耐药白血病细胞 心脏毒性猝死1. De Ruijter AJM et al. Biochem J. 2003;370:373-749.2. Yu X et al. J Nat
43、Can Inst. 2002;94:504-513.3. Marshall JL et al. J Exp Ther Oncol. 2002;2:325-332.4. Aron JL. Blood. 2003;102:652-658.Piekarz R, et al. Oral Presentation ASH 2005 Annual Meeting外周外周T细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤 (PTCL) 患者特征：患者特征：n=26入组患者例数缓解外周T细胞淋巴瘤，非特异型174肠病型T细胞淋巴瘤11间变 T细胞淋巴瘤，ALK-21间变 T细胞淋巴瘤，ALK+10PTCL 伴淋巴上皮样特征10PTCL，
44、伴血管免疫母细胞性特征 20血管免疫母细胞性T 细胞淋巴瘤10- T 细胞淋巴瘤10Piekarz R, et al. Oral Presentation ASH 2005 Annual MeetingPTCL中中Depsipeptide的的疗疗效效：n=26反应反应N (%)持续时间持续时间 (月月)完全缓解3 (12%)6+, 14+, 20+部分缓解3 (12%)8, 12, 12疾病稳定0疾病进展16 (62%)未评估4 (15%)复发或难治性外周或皮肤复发或难治性外周或皮肤T细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤HDACI Belinostat (PXD101) II期试验期试验 Response*C
45、RPRSDCTCL subtype (n=20) MF (n=10) Szary (n=7) ALCL (n=2) SCPL (n=1)100102110085201PTCL subtype (n=12) PTCL-u (n = 7) ALCL (n = 2) ATCL (n = 2) NK-TCL (n = 1)220000000041201Advani et. al. ASH 2007, Abstract # 3453疗效持续时间，疗效持续时间， CTCL = 中位中位17周周 PTCL= 18+、21+ 周周Belinostat在在21天疗程中的第天疗程中的第1-5天每天天每天1次以次以
46、1000 mg/m2 的剂量输注的剂量输注30分钟分钟Grade 3/4 Adverse EventsN(n=32)FatigueInfectionSkin lesionEdemaPruritis21312各级恶心各级恶心(66%) 和疲乏和疲乏(47%) 常见常见1 例死亡：室颤例死亡：室颤 HDAC抑制剂抑制剂 恶性肿瘤HDAC活性增高，导致 肿瘤抑制基因表达减少，细胞增殖失调，细胞存活时间延长 HDAC抑制剂表现出多重抗肿瘤效应 诱导产生肿瘤抑制基因 选择性肿瘤细胞凋亡 SAHA对皮肤T细胞淋巴瘤有临床活性，需要进一步的研究。地尼白介素白喉毒素连接物地尼白介素白喉毒素连接物(Denile
47、ukin Diftitox)地尼白介素白喉毒素的有效性和安全性地尼白介素白喉毒素的有效性和安全性CD25+皮肤皮肤T细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤 (CTCL) III期、双盲、安慰剂对照研究期、双盲、安慰剂对照研究Negro-Vilar et al, ASCO 2007, Abstract 8026CTCL患者随随机机分分组组L4389-11 研究(n = 144)L4389-14 研究(n = 92)地尼白介素地尼白介素- -白喉毒素白喉毒素9 g/kg/day地尼白介素地尼白介素-白喉毒素白喉毒素18 g/kg/day安慰剂安慰剂CD25+CD25疾病进展复发或疾病稳定地尼白介素地尼白介素-白喉毒素白喉毒素 18 mg/kg/d ，8个周期
