1、血小板粘附血小板粘附血小板聚集血小板聚集血小板激活血小板激活血小板凝块血小板凝块ThrombusQuiescent plaquePlatelets and thrombinPlaque rupture组织因子组织因子黏附分子黏附分子血管壁炎症反应血管壁炎症反应凝血酶生成凝血酶生成血小板激活血小板激活替罗非班阻断血小板聚集最后共同通道，优于阿司匹林、替罗非班阻断血小板聚集最后共同通道，优于阿司匹林、氯吡格雷作用于血小板聚集单一环节氯吡格雷作用于血小板聚集单一环节噻氯匹定噻氯匹定氯吡格雷氯吡格雷阿司匹林阿司匹林Tirofeibann 在多种血小板激活剂作用下血小板活化，在多种血小板激活剂作用下血小
2、板活化，GPIIb/IIIa受体受体暴露，而后与纤维蛋白原暴露，而后与纤维蛋白原vWF因子等配体结合导致血小板因子等配体结合导致血小板聚集，血栓形成。聚集，血栓形成。n 在导致血小板聚集的众多传导通路中，阿司匹林和在导致血小板聚集的众多传导通路中，阿司匹林和ADP受体抗剂等仅能不可逆地抑制其中的一条或几条通路，从受体抗剂等仅能不可逆地抑制其中的一条或几条通路，从而部分地抑制血小板聚集。而部分地抑制血小板聚集。n GPIIb/IIIa受体拮抗剂作用于最终的唯一通路受体拮抗剂作用于最终的唯一通路,竞争性占竞争性占据据GPIIb/IIIa受体，阻止纤维蛋白原等与该受体的结合，从受体，阻止纤维蛋白原等
3、与该受体的结合，从而最而最 直接，最完全地抑制血小板聚集。直接，最完全地抑制血小板聚集。GPIIb/IIIaGPIIb/IIIa受体拮抗剂受体拮抗剂-作用最强的抗血小板药物大量循证医学研究证实大量循证医学研究证实GPIIb/IIIaGPIIb/IIIa受体拮抗剂受体拮抗剂显著改善显著改善ACSACS和和PCIPCI患者临床预后患者临床预后安慰剂较好安慰剂较好IIb/IIIa 较好较好试验试验安慰剂安慰剂IIb/IIIaN0.1110RESTORE1.1%0.9%12,940EPILOG1.2%0.9%4891RAPPORT1.3%1.0%5374CAPTURE1.3%1.0%6639EPIC1
4、.7%1.5%20991.3%IMPACT I1.0%67891.2%IMPACT II0.9%10,799ESPRIT1.0%0.8%17,403ISAR-21.1%0.8%17,804ADMIRAL1.2%0.8%18,104EPISTENT1.1%0.8%15,3391.3%CADILLAC 0.9%20,186OR & 95% CI0.73 (0.55, 0.96)P=0.02427% P=0.024Kong D, et al. Am J Cardiol. 2003; 92:651-6550.62 (0.55, 0.71)p 0.000000001汇总汇总16,77030 天死亡天死亡
5、/心梗心梗38% (P 0.00000001)PRISM7.1%5.8%*0.800.60-1.06PRISM-PLUS12.0%(*)8.7%0.700.50-0.98( )13.6%*1.170.80-1.70PARAGON-A11.7%(l)10.3%0.870.58-1.29(h)12.3%1.060.72-1.55 PURSUIT15.7%(l)13.4%0.830.70-0.99(h)14.2%0.890.79-1.00PARAGON-B11.4%10.6%0.920.77-1.09 GUSTO-IV8.0%(24h)8.2%1.020.83-1.24(48h)9.1%1.150.
6、94-1.39 Overall11.8%10.8%t0.910.85-0.98O RPlaceboIV Gp IIb/IIIa95% CIPlacebo BetterGp IIb/IIIa Better01.02.0StudyP=.015* Without heparin. With/without heparin. (l), Low dose; (h), High-dose. Boersma E, et al. Lancet. 2002;359:189-198.9% (9% (P=P=0.015)0.015)9%Roffi M, et al. Circulation. 2001;104:27
7、67-2771. (with permission)30天死亡天死亡2163687362167741211576458PURSUITPRISMPRISM-PLUSGUSTO IVPARAGON APARAGON BPooled6.1%4.2%6.7%7.8%6.2%4.8%6.2%5.1%1.8%3.6%5.0%4.6%4.9%4.6%P=.33P=.07P=.17P=.022P=.51P=.93P=.007 Trial N Odds Ratio & 95% Cl Placebo IIb/IIIaBreslow-Day: P=.50IIb/IIIa BetterPlacebo BetterOR
8、=0.7400.511.5226% P=0.007一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究入选对象：入选对象： n=2141，发病，发病72h内接受内接受PTCA或定或定 向斑块旋切术治疗的向斑块旋切术治疗的UA/AMI者者研究终点：各种原因的死亡、研究终点：各种原因的死亡、MI、PCI或复发性或复发性 心肌缺血需再行心肌缺血需再行PCI或或CABG者者由独立盲终点委员评价第由独立盲终点委员评价第2天、第天、第7天、天、30天内的天内的 终点事件终点事件The RESTORE Investigators. Circulation. 1997; 96:1445
9、-1453.结果结果n ACS接受接受PCI患者使用患者使用tirofiban 可有效预防不良可有效预防不良心脏事件的发生心脏事件的发生n 联合终点：死亡联合终点：死亡/MI/ 48小时小时 40% p=0.002 第第7天天 30% p=0.016 第第30天天 24% p=0.052n两组间主要出血并发症无明显差异（两组间主要出血并发症无明显差异（P=0.096)P=0.096)n两组间严重血小板减少两组间严重血小板减少(50 000/mm3)均罕见均罕见 替罗非班组替罗非班组0.2% ，安慰剂组，安慰剂组 0.1%; P=1.000试验组试验组MACE终点减少率终点减少率N Engl J
10、 Med. 1998 May 21;338(21):1498-505 48h30d联合终点发生率联合终点发生率30d猝死和猝死和MI的的发生率发生率30d猝死发生率猝死发生率P=0.01P=0.34P=0.11P=0.02N Engl J Med. 1998 May 21;338(21):1498-505 N Engl J Med，1998，338：14881497P=0.04P=0.03试验组试验组6 6月月时绝对值仍时绝对值仍下降下降3.03.0- -3.23.2。P=0.02试验组均优试验组均优于对照组于对照组N Engl J Med，1998，338：14881497 结果表明联合应用
11、替罗非班结果表明联合应用替罗非班较标准的阿司匹林和肝素治疗较标准的阿司匹林和肝素治疗方案能更有效地预防方案能更有效地预防MACEMACE的发的发生。生。N Engl J Med，1998，338：14881497替罗非班改善替罗非班改善NSTE-ACSNSTE-ACS患者的预后患者的预后 NRMI-NSTEMI Risk ScoreN=60770住 院 死 亡 率 %NRMI=National Registry of Myocardial Infarction.Peterson E, et al. J Am Coll Cardiol. 2003;42:45-53绝绝对对下下降降 (%)(n=2
12、522)(n=2041)(n=3803)(n=1105)1.7% 0%2.3% 用用 药药 距距 离离 发发 病病 的的 时时 间间 0.00.51.01.52.02.53.0 24 hours 1.7% 2.3% 2.8%GPIIb/IIIaGPIIb/IIIa VS VS 安慰剂安慰剂3030天死亡天死亡/ / 心梗心梗JAMA. 2000; 284:1549-15584.15%5.02%1.65%1.32%0%1%2%3%4%5%6%死亡死亡/心梗导管室使用( n=3642)早期使用 (n=2191)患者CRUSADE registry : ACC/AHA Guidelines; Mar
13、ch 30April 2, 2003; Chicago, Il5%17%早期应用早期应用100 Pts UA/NSTEMI导管室应用导管室应用100 Pts UA/NSTEMIPCI40% CABG20% 药物药物40% PCI40% CABG20% 药物药物40% 34%PRISM-PLUS: 30天天 死亡死亡/心梗心梗30%25%EPISTENT: 30天天 死亡死亡/心梗心梗50%00=GP IIb/IIIa获益获益 用药时间用药时间& &治疗策略与临床获益治疗策略与临床获益冠脉造影替罗非班安慰剂PCI 手术室冠脉造影*N=9846/2006-11/2007PCI*Bolus: 25
14、g/kg & 0.15 g/kg/min infusionHamm CW et al. Abstract 413-5. Presented April 1, 2008, at the American College of Cardiology 57th Annual Meeting in Chicago, IL.转运25ug/kg0.15ug/kg/minmean SDPlaceboTirofibanp- valueReadable ECG94.1%95.5%0.358ResidualST - deviation (mm)4.8 6.33.3 4.30.002 3 mm ST-deviati
15、on44.3%36.6%0.026normal ECG30.2%37.3%0.031Residual ST 3 mm (combined)Placebo betterTirofiban betterAll patients (PCI)Male genderFemale genderDiabetesNo diabetesTIMI risk 3TIMI risk 3Age median value0.1110Primary EndpointSubgroupsTIMI pre 0,1TIMI pre 2,3Angio 55 minOnset of Pain 76 minOnset of pain 7
16、6 minBail out tirofibanNo bail out tirofiban0,1110Residual ST 3 mm (combined)Placebo betterTirofiban betterPrimary EndpointSubgroupsopen label & double-blind, n = 1398P = 0.007open label & double-blind, n = 1.15510731073例例STEMISTEMI患者给予患者给予PTCA+PTCA+支架置入术支架置入术入院前注射起始大剂量入院前注射起始大剂量替罗非班替罗非班早期支架血栓形成率早期支
17、架血栓形成率随机、双盲主要终点入院前不用药入院前高剂量使用替罗非班，入院前高剂量使用替罗非班，可显著减少可显著减少STEMISTEMI患者早期支架血栓形成患者早期支架血栓形成J Thromb Haemost. 2009 Aug 11行二次行二次PCIPCI术的发生率术的发生率 P0.006P=0.005Ongoing Tirofiban In Myocardial Infarction EvaluationHamm CW et al. Abstract 413-5. Presented April 1, 2008, at the American College of Cardiology 5
18、7th Annual Meeting in Chicago, IL.Ongoing Tirofiban In Myocardial Infarction EvaluationHamm CW et al. Abstract 413-5. Presented April 1, 2008, at the American College of Cardiology 57th Annual Meeting in Chicago, IL. 对于对于ST段抬高的心肌梗死患者，段抬高的心肌梗死患者，应尽早使用替罗非班，在救护车应尽早使用替罗非班，在救护车上就可以开始使用，以使患者获上就可以开始使用，以使患者
19、获得最大的益处。得最大的益处。320名冠脉造影救护车导管室PCI 冠脉造影*Bolus: 25 g/kg & 0.15 g/kg/min infusionHamm CW et al. Abstract 413-5. Presented April 1, 2008, at the American College of Cardiology 57th Annual Meeting in Chicago, IL.随机1:1Bonnefoy E. American College of Cardiology Scientific Sessions/ i2 Summit. March 29, 2009
20、; Aspirin + Clopidogrel UFH or Bivalirudin阿司匹林+氯吡格雷+肝素或比伐卢定Tirofiban*实验设计1:1*: 25 g/kg in 3 mins, followed by an 14-24 hour infusion at 0.15 g/kg/min Blood sampling: Hb, PLT, Tp; CK-MB mass 6, 12, 18 or 24 hrs Clinical F-UP: 30-d, 4, 8 and 12 months Bail-out Tirofiban补救性应用替罗非班Double BlindCirculation
21、 2009;119;3215-3222;Circulation 2009;119;3215-3222;Circulation 2009;119;3215-3222;30-day MACEP=0.031两组的出血发生率两组的出血发生率都很低，并且无统都很低，并且无统计学差异。计学差异。Circulation 2009;119;3215-3222; 在临床表现为低危、经即时检测在临床表现为低危、经即时检测发现对标准口服血小板抑制剂抵抗的发现对标准口服血小板抑制剂抵抗的患者中，替罗非班强化血小板抑制治患者中，替罗非班强化血小板抑制治疗可降低择期冠状动脉介入术后的心疗可降低择期冠状动脉介入术后的心肌梗
22、死发生率。肌梗死发生率。 Cardiovasc Drugs Ther. 2008 Aug;22(4):313-20Circulation 2009;119;3215-3222;738738名名STEMISTEMI患者常规抗血小板患者常规抗血小板大剂量的替罗非班大剂量的替罗非班*阿昔单抗阿昔单抗第一次球囊扩展后第一次球囊扩展后90min ST90min ST段完全回落率段完全回落率随机 1：1主要终点3030天后的主要心血管事件天后的主要心血管事件、死亡率和出血率、死亡率和出血率*Bolus: 25 g/kg & 0.15 g/kg/min infusion for 18hBolus:0.25m
23、g/kg & 0.125 g/kg/min infusion for 12h绝对值相差绝对值相差3.4%3.4%European Heart Journal (2008) 29, 29722980P=0.60P=0.58P=0.09P=0.73European Heart Journal (2008) 29, 29722980745745名名STEMISTEMI患者患者大剂量的替罗非班大剂量的替罗非班* + +雷帊雷帊霉素药物洗脱支架霉素药物洗脱支架阿昔单抗阿昔单抗 + +普通金属裸普通金属裸支架支架药物作用的衡量为药物作用的衡量为90min ST90min ST段回落段回落50%50%随机、
24、双盲主要终点支架的作用主要根据支架的作用主要根据8 8个月个月主要心脏事件主要心脏事件MULTISTRATEGYMULTISTRATEGY随机试验随机试验*Bolus: 25 g/kg & 0.15 g/kg/min infusion for 18-24hBolus:0.25mg/kg & 0.125 g/kg/min infusion for 12hP0.001P200S(1C)200S(1C)UFH ACTUFH ACT值值250250300S300S（1C1C）按体重调节按体重调节UFH 60UFH 60100IU/kg(2C)100IU/kg(2C)PCI后常规静脉肝素（证据1A） 是
25、 否 50g/ml与肝素联用由静脉输注，起始与肝素联用由静脉输注，起始30min30min滴注速滴注速率为率为0.4g/kg/min0.4g/kg/min，起始输注量完成后继，起始输注量完成后继续以续以0.1g/kg/min0.1g/kg/min的速率维持滴注。一般的速率维持滴注。一般至少持续至少持续48h48h，并可达，并可达108h108h，患者平均接受，患者平均接受盐酸替罗非班注射液盐酸替罗非班注射液71.3h71.3h。患者体重患者体重（kgkg）大多数患者大多数患者严重肾功能不全患者严重肾功能不全患者30min30min负荷负荷滴注速率滴注速率（ml/hml/h）维持滴注速率维持滴注
26、速率（ml/hml/h）30min30min负荷负荷滴注速率滴注速率（ml/hml/h）维持滴注速率维持滴注速率（ml/hml/h）30-3730-3716164 48 82 238-4538-4520205 510103 346-5446-5424246 612123 355-6255-6228287 714144 463-7063-7032328 816164 471-7971-7936369 918185 580-8780-874040101020205 588-9588-954444111122226 696-10496-1044848121224246 6根据体重调整剂量指南终浓度为
27、终浓度为5050g/mlg/ml血管成形术血管成形术/ /动脉内斑块切除术动脉内斑块切除术对于血管成形术对于血管成形术/ /动脉内斑块切除术患者，应与动脉内斑块切除术患者，应与肝素联用由静脉输注，起始推注剂量为肝素联用由静脉输注，起始推注剂量为10g/kg10g/kg，在在3min3min内推注完毕，而后以内推注完毕，而后以0.15 0.15 gg/kg/min/kg/min的的速率维持滴注。术后持续速率维持滴注。术后持续12-24h12-24h，当患者激活凝，当患者激活凝血酶时间小于血酶时间小于180180秒或停用肝素秒或停用肝素2-62-6小时应撤去动小时应撤去动脉鞘管。脉鞘管。患者体重患
28、者体重（kgkg）大多数患者大多数患者严重肾功能不全患者严重肾功能不全患者30min30min负荷负荷滴注速率滴注速率（ml/hml/h）维持滴注速率维持滴注速率（ml/hml/h）30min30min负荷负荷滴注速率滴注速率（ml/hml/h）维持滴注速率维持滴注速率（ml/hml/h）30-3730-377 76 64 43 338-4538-458 88 84 44 446-5446-5410109 95 55 555-6255-62121211116 66 663-7063-70131312127 76 671-7971-79151514148 87 780-8780-87171715
29、159 98 888-9588-95181817179 99 996-10496-1042020181810109 9根据体重调整剂量指南 与肝素联用由静脉输注，起始与肝素联用由静脉输注，起始3min3min滴注为滴注为25g/kg25g/kg，起始输注量完成后继续以，起始输注量完成后继续以0.15g/kg/min0.15g/kg/min的速率维持滴注的速率维持滴注18-24h18-24h预行预行PCIPCI的的STEMISTEMI患者（参照国外临床试验）患者（参照国外临床试验）Circ J 2008; 72: 16051609P=0.03P=0.03P=0.35P=0.35MACE（猝死、（猝死、MI和顽固性和顽固性UA）发生率）发生率P=0.033P=0.03330d LVEFCirc J 2008; 72: 16051609重度出血重度出血轻度出血轻度出血血小板减少率血小板减少率Circ J 2008; 72: 16051609n根据文献资料，盐酸替罗非班与肝素和阿司匹林联合治疗时，与药物有关的最常见不良事件是出血（通常是渗出或轻度出血）。n实验室化验结果：发现有血红蛋白、血球压积和血小板计数下降。也可见尿和大便隐血增加。下列患者应慎用盐酸替罗非班下列患者应慎用盐酸替罗非班
