1、狼疮性肾炎的多靶点治疗SLESLE的诊断标准的诊断标准19971997年美国风湿病学会修订的年美国风湿病学会修订的SLESLE诊断标准诊断标准1.1.颊部红斑：颊部红斑：遍及颊部的扁平或高出皮肤的固定性红斑，常不累遍及颊部的扁平或高出皮肤的固定性红斑，常不累 及鼻唇沟部位及鼻唇沟部位2.2.盘状红斑：盘状红斑：隆起的红斑上覆盖有角质性鳞屑和毛囊栓塞，隆起的红斑上覆盖有角质性鳞屑和毛囊栓塞， 旧病灶可有萎缩性瘢痕旧病灶可有萎缩性瘢痕3.3.光过敏：光过敏： 日光照射引起皮肤过敏日光照射引起皮肤过敏4.4.口腔溃疡：口腔溃疡：口腔或鼻咽部无痛性溃疡口腔或鼻咽部无痛性溃疡5.5.关节炎：关节炎： 非
2、侵蚀性关节炎，累及非侵蚀性关节炎，累及2 2个或以上的周围关节，个或以上的周围关节， 以关节肿痛或渗液为特点以关节肿痛或渗液为特点6.6.浆膜炎：浆膜炎： 胸膜炎：胸痛、胸膜摩擦音、胸膜渗液胸膜炎：胸痛、胸膜摩擦音、胸膜渗液 心包炎：心电图异常、心包摩擦音或心包渗液心包炎：心电图异常、心包摩擦音或心包渗液7.7.肾脏病变：肾脏病变：持续性蛋白尿持续性蛋白尿 ( (大于大于0.5g/0.5g/天或天或 +) +) 或细胞管型：红细胞、血红蛋白、颗粒管型或混合型管型或细胞管型：红细胞、血红蛋白、颗粒管型或混合型管型SLESLE的诊断标准的诊断标准8. 8. 神经系统异常：神经系统异常：癫痫发作或精
3、神异常，除外药物或已知的代谢紊乱癫痫发作或精神异常，除外药物或已知的代谢紊乱9. 9. 血液学异常：血液学异常： 溶血性贫血伴网织红细胞增多溶血性贫血伴网织红细胞增多 白细胞减少，至少两次测定少于白细胞减少，至少两次测定少于4 410109 9/L/L 淋巴细胞减少，至少两次测定少于淋巴细胞减少，至少两次测定少于1.51.510109 9/L /L 血小板减少，少于血小板减少，少于10010010109 9/L(/L(除外药物影响除外药物影响) )10.10.免疫学异常：免疫学异常： 抗抗dsDNAdsDNA抗体阳性抗体阳性/ /抗抗SmSm抗体阳性抗体阳性/ /抗磷脂抗体阳性抗磷脂抗体阳性1
4、1.11.抗核抗体：抗核抗体： 免疫荧光法或其他相应方法检测免疫荧光法或其他相应方法检测ANAANA抗体滴度异常，抗体滴度异常， 并排除了药物因素并排除了药物因素 注：符合其中注：符合其中4 4项或以上即可诊断为项或以上即可诊断为SLESLE。 狼疮性肾炎概述狼疮性肾炎概述狼疮性肾炎（狼疮性肾炎（lupus nephritis, LN)lupus nephritis, LN)是是SLESLE累及肾脏而引起累及肾脏而引起的免疫复合物性肾炎的免疫复合物性肾炎SLESLE患者患者 有临床肾脏受损表现者：有临床肾脏受损表现者：50% 50% 80% 80% 常规肾活检有肾损者：常规肾活检有肾损者：80
5、80100100 尸检发现率几乎达尸检发现率几乎达100%100%长期以来，肾功能受损是长期以来，肾功能受损是SLESLE的主要死亡原因的主要死亡原因狼疮性肾炎的诊断标准狼疮性肾炎的诊断标准 SLESLE患者有下列任何一项肾脏受累表现者即可诊断：患者有下列任何一项肾脏受累表现者即可诊断：LNLN的病理类型（的病理类型（19821982，WHOWHO） I I型型 正常或微小病变型正常或微小病变型 临床多无肾炎表现临床多无肾炎表现 型型 系膜增殖性系膜增殖性 部分表现隐匿性肾炎部分表现隐匿性肾炎 A A型光镜下无系膜细胞增殖型光镜下无系膜细胞增殖 B B型光镜下有系膜细胞增殖型光镜下有系膜细胞增
6、殖 型型 局灶增殖性局灶增殖性 多表现轻中度肾炎多表现轻中度肾炎 型型 弥漫增殖性弥漫增殖性（最常见和严重）（最常见和严重） 7575表现为肾病综合征表现为肾病综合征 型型 膜性病变性膜性病变性 8080表现为肾病综合征表现为肾病综合征 型型 肾小球硬化性肾小球硬化性 LN LN的病理类型和治疗效果密切相关，肾脏病理检查对的病理类型和治疗效果密切相关，肾脏病理检查对LNLN的治疗有指导作用的治疗有指导作用 肾脏病理还可提供肾脏病理还可提供LNLN活动性的指标及慢性化的指标活动性的指标及慢性化的指标重症重症LNLN一般将一般将型、型、型、型、V V型、型、V+ V+ 型型和和V+ V+ 型型称为
7、重症称为重症LNLN。重症重症LNLN传统疗法是采用激素联合一种免疫抑制剂如环磷酰胺（传统疗法是采用激素联合一种免疫抑制剂如环磷酰胺（CTXCTX）、）、吗替麦考酚酯（吗替麦考酚酯（MMFMMF）或他克莫司（）或他克莫司（FK506FK506），治疗缓解率低，预后），治疗缓解率低，预后差，差，5 5年终末期肾病（年终末期肾病（ESRDESRD）发生率约为）发生率约为15%15%。多靶点概念多靶点概念20052005年由黎磊石院士提出年由黎磊石院士提出是针对重症是针对重症LNLN患者的多靶点免疫疗法，简称多靶点：即患者的多靶点免疫疗法，简称多靶点：即联合应用激联合应用激素、吗替麦考酚酯（素、吗替
8、麦考酚酯（MMFMMF）和他克莫司（）和他克莫司（FK506FK506）。）。利用不同药物作用于利用不同药物作用于LNLN免疫机制不同环节的协同作用提高疗效，并免疫机制不同环节的协同作用提高疗效，并通过减小药物剂量减少副作用发生。通过减小药物剂量减少副作用发生。 吗替麦考酚酯（吗替麦考酚酯（MMFMMF） 吗替麦考酚酯：简称吗替麦考酚酯：简称MMFMMF，商品名骁悉。，商品名骁悉。药理学：药理学：MMFMMF是霉酚酸（是霉酚酸（MPAMPA）的酯类衍生物。）的酯类衍生物。MPA MPA 是高效、选择性、是高效、选择性、非竞争性、可逆性的次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶非竞争性、可逆性的次黄嘌呤单核苷酸脱
9、氢酶 (IMPDH) (IMPDH) 抑制剂，可抑制剂，可抑制鸟嘌呤核苷酸的经典合成途径。对淋巴细胞具有高度选择作用。抑制鸟嘌呤核苷酸的经典合成途径。对淋巴细胞具有高度选择作用。 包装规格：包装规格：250mg250mg* *4040粒粒/ /盒盒 生产厂家：生产厂家：上海罗氏制药上海罗氏制药价格：价格：优点：优点：无明显的肝肾毒性及骨髓抑制无明显的肝肾毒性及骨髓抑制常见不良反应：常见不良反应：胃肠道反应胃肠道反应 贫血和白细胞减少贫血和白细胞减少 机会感染轻度增加机会感染轻度增加 可能诱发肿瘤（皮肤癌）可能诱发肿瘤（皮肤癌） 动物试验证实有致畸作用动物试验证实有致畸作用药物相互作用：药物相互
10、作用：不能与硫唑嘌呤同时使用不能与硫唑嘌呤同时使用 同时服用制酸剂时，同时服用制酸剂时，MMFMMF的吸收减少的吸收减少儿童用药的有效性和安全性尚未确定儿童用药的有效性和安全性尚未确定吗替麦考酚酯（吗替麦考酚酯（MMFMMF）他克莫司（他克莫司（FK506FK506） 他克莫司：又名他克莫司：又名FK506FK506，是一种新型强效免疫抑制性大环内酯类抗生素。，是一种新型强效免疫抑制性大环内酯类抗生素。 临床应用：临床应用：主要用于抗移植排斥反应，也可用于治疗系统性红斑狼疮、主要用于抗移植排斥反应，也可用于治疗系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎等自身免疫病。类风湿性关节炎等自身免疫病。 药理学：药
11、理学：抑制抑制T T细胞的活化作用以及细胞的活化作用以及T T辅助细胞依赖辅助细胞依赖B B细胞的增生作用。细胞的增生作用。也会抑制如白介素也会抑制如白介素-2-2、白介素、白介素-3-3及及-干扰素等淋巴因子的生成与白介干扰素等淋巴因子的生成与白介素素-2-2受体的表达。受体的表达。不良反应：不良反应：高血压（经常性）高血压（经常性） 心绞痛、心悸、渗液（偶发生）心绞痛、心悸、渗液（偶发生）包装规格：包装规格：1mg1mg* *5050粒粒/ /盒盒 生产厂家：生产厂家：成都川抗万乐药业有限公司成都川抗万乐药业有限公司价格：价格：多靶点疗法的研究发展多靶点疗法的研究发展20082008年年7
12、 7月月2 2日，国际最顶尖的肾脏病刊物日，国际最顶尖的肾脏病刊物- -美国肾脏病学会杂美国肾脏病学会杂志志(JASN)(JASN)的电子版，正式发表了黎磊石、刘志红的题为的电子版，正式发表了黎磊石、刘志红的题为成功成功应用多靶点疗法治疗重型狼疮性肾炎应用多靶点疗法治疗重型狼疮性肾炎的研究报告，的研究报告，在国际医在国际医学界引起了震动。学界引起了震动。20092009年年5 5月，黎磊石和刘志红院士牵头发起了多靶点治疗月，黎磊石和刘志红院士牵头发起了多靶点治疗LNLN的的多中心（全国多中心（全国2828个肾脏病中心）、前瞻性、随机对照临床研究。个肾脏病中心）、前瞻性、随机对照临床研究。多靶点
13、疗法的研究发展多靶点疗法的研究发展该研究以多靶点为治疗组，间断静脉注射该研究以多靶点为治疗组，间断静脉注射CTXCTX为对照组，以完为对照组，以完全缓解率全缓解率（尿蛋白完全消失，血浆蛋白和肾功能正常）（尿蛋白完全消失，血浆蛋白和肾功能正常）为主要为主要疗效指标。疗效指标。计划入组计划入组396396例重型例重型LNLN患者（包括患者（包括、+和和+型），现已入组型），现已入组270270例患者，其中例患者，其中130130例治疗时间超过例治疗时间超过6 6个月。个月。多靶点疗法入组标准多靶点疗法入组标准1.1.符合美国风湿病协会的系统性红斑狼疮的诊断标准的活动性符合美国风湿病协会的系统性红斑
14、狼疮的诊断标准的活动性狼疮患者，狼疮患者，SLE-DAISLE-DAI1010分；年龄分；年龄18-6018-60岁，性别不限；岁，性别不限；2.2.入组前入组前1212周行肾活检，病理类型为活动性周行肾活检，病理类型为活动性型、型、+型及型及+型型LNLN，慢性化指数（，慢性化指数（CICI）3 3；3.3.型、型、+型及型及+型型: :蛋白尿蛋白尿1.5g/24h1.5g/24h，伴或不伴活，伴或不伴活动性尿沉渣表现（尿沉渣红细胞计数动性尿沉渣表现（尿沉渣红细胞计数 1010万万/ml/ml，或白细，或白细胞胞 5 5个个/HP/HP，或出现红细胞管型）；，或出现红细胞管型）；4.4.经伦
15、理委员会批准通过，签署书面知情同意书。经伦理委员会批准通过，签署书面知情同意书。多靶点疗法排除标准多靶点疗法排除标准存在以下临床情况存在以下临床情况不纳入不纳入研究：研究：1.1.血清肌酐血清肌酐265.2umol/L265.2umol/L，或肌酐清除率，或肌酐清除率30ml(min30ml(min1.73m1.73m2 2););2.2.肝酶或总胆红素超过正常上限肝酶或总胆红素超过正常上限2 2倍以上；倍以上；3.3.糖代谢异常，定义为空腹血糖糖代谢异常，定义为空腹血糖6.1mmol/L6.1mmol/L和进食和进食2h2h后血糖后血糖7.8mmol/L7.8mmol/L；4.4.3 3个月
16、内使用过个月内使用过MMFMMF、CYCCYC、FK506FK506、环孢霉素、环孢霉素A A 、丙种球蛋白静脉注、丙种球蛋白静脉注射、大剂量甲泼尼松龙冲击治疗；射、大剂量甲泼尼松龙冲击治疗；5.5.已知对已知对MMF MMF 、CTXCTX、FK506FK506或糖皮质激素中的任何成分过敏或有禁忌或糖皮质激素中的任何成分过敏或有禁忌症；症；多靶点疗法排除标准多靶点疗法排除标准6.6.目前或以往有：目前或以往有： a. a.在随机分组前在随机分组前3 3个月内有活动性乙肝（包括大三阳或小三阳）、丙肝、个月内有活动性乙肝（包括大三阳或小三阳）、丙肝、肺结核、巨细胞病毒、真菌或肺结核、巨细胞病毒、
17、真菌或HIVHIV感染；感染； b. b.在随机分组前在随机分组前3 3个月内有未愈的活动性消化道溃疡；个月内有未愈的活动性消化道溃疡； c. c.滥用毒品或酗酒；明显营养不良（体质量指数）滥用毒品或酗酒；明显营养不良（体质量指数） 18.5(kg/m18.5(kg/m2 2) )或或 体重体重45kg;45kg;7.7.其他活动性疾病：其他活动性疾病： a. a.如严重的心血管疾病如严重的心血管疾病; ; b. b.慢性阻塞性肺病或需要应用口服激素治疗的哮喘慢性阻塞性肺病或需要应用口服激素治疗的哮喘; ; c. c.排除排除SLESLE活动导致的骨髓抑制活动导致的骨髓抑制: :白细胞计数白细
18、胞计数3 310109 9/L/L，绝对中性粒细，绝对中性粒细胞计数胞计数1.31.310109 9/L/L，血小板计数，血小板计数505010109 9/L/L；8.8.存在狼疮性脑病等危及生命的并发症。存在狼疮性脑病等危及生命的并发症。合并用药合并用药血压控制：血压控制：两组患者均口服颉沙坦两组患者均口服颉沙坦80mg/d80mg/d，要求血压在，要求血压在120/75mmhg120/75mmhg，必，必要时加用二氢吡啶钙拮抗剂、要时加用二氢吡啶钙拮抗剂、受体阻滞剂、利尿剂或受体阻滞剂、利尿剂或受体阻滞剂，受体阻滞剂，但不增加颉沙坦剂量或加用但不增加颉沙坦剂量或加用ACEIACEI可使用药
19、物：可使用药物：利尿剂、抗凝剂、红细胞生成素及粒细胞集落刺激因子等利尿剂、抗凝剂、红细胞生成素及粒细胞集落刺激因子等避免使用药物：避免使用药物：大环内酯类抗生素、氟康唑、利福平、苯巴比妥及卡马大环内酯类抗生素、氟康唑、利福平、苯巴比妥及卡马西平等西平等禁止使用药物：禁止使用药物：来氟米特、甲氨喋呤等免疫抑制剂来氟米特、甲氨喋呤等免疫抑制剂多靶点治疗疗效判断多靶点治疗疗效判断主要指标为主要指标为完全缓解率：完全缓解率：尿蛋白尿蛋白0.4g/24h0.4g/24h、血清白蛋白、血清白蛋白35g/L35g/L、 血肌酐正常血肌酐正常次要指标为部分缓解率、不良反应发生率、尿蛋白和免疫学指标的次要指标为
20、部分缓解率、不良反应发生率、尿蛋白和免疫学指标的变化变化部分缓解：部分缓解：尿蛋白较基础值减少尿蛋白较基础值减少50%50%以上且尿蛋白以上且尿蛋白3.5g/24h3.5g/24h、血清、血清白蛋白白蛋白30g/L30g/L和血肌酐稳定（升高不超过基线值和血肌酐稳定（升高不超过基线值25%25%）多靶点疗法治疗方案多靶点疗法治疗方案 采用激素、采用激素、MMFMMF和和FK506FK506三联治疗三联治疗 诱导治疗期：诱导治疗期：时间为时间为6-96-9个月个月甲泼尼龙甲泼尼龙0.5g ivgtt qd0.5g ivgtt qd* *3 3天天 口服泼尼松：口服泼尼松：0.8mg/kg0.8m
21、g/kgd d，最大量，最大量45mg/d45mg/d，4 4周后减量，每周后减量，每2 2周减周减5mg/d5mg/d 至至20mg/d20mg/d，再每，再每2 2周减周减2.5mg/d2.5mg/d，直至每日，直至每日10mg10mg维持维持MMFMMF诱导期治疗剂量诱导期治疗剂量0.5g po q12h0.5g po q12h，根据血吗替麦考酚酯浓度调整剂量，根据血吗替麦考酚酯浓度调整剂量FK506FK506诱导期治疗剂量诱导期治疗剂量2mg po q12h2mg po q12h，根据，根据FK506FK506血药谷浓度调整剂量血药谷浓度调整剂量多靶点疗法治疗方案多靶点疗法治疗方案6-
22、96-9个月完全缓解个月完全缓解，进入维持期治疗，继续多靶点维持，进入维持期治疗，继续多靶点维持: : （MMFMMF减为减为0.5-0.75g/d0.5-0.75g/d，FK506FK506减至减至2-3mg/d2-3mg/d），）， 或改硫唑嘌呤或改硫唑嘌呤1-2mg/kg1-2mg/kgd d6 6个月获部分缓解个月获部分缓解，继续诱导至，继续诱导至9 9个月后转入维持期个月后转入维持期6 6个月治疗无反应个月治疗无反应，退出本实验，退出本实验多靶点疗法结论多靶点疗法结论多靶点疗法与多靶点疗法与CTX相比对相比对V+ V+ 型型和和V+ V+ 型型LNLN有较高的缓解率有较高的缓解率对对型型LNLN，多靶点的疗效与，多靶点的疗效与CTXCTX无明显差异无明显差异多靶点不良反应多靶点不良反应多靶点疗法多靶点疗法: : 新发高血压新发高血压 带状疱疹带状疱疹CTXCTX静脉冲击疗法静脉冲击疗法: : 胃肠道症状胃肠道症状 白细胞减少白细胞减少 皮肤感染皮肤感染
