1、Case-control studyCase-control study主要内容主要内容n病例对照研究的基本原理病例对照研究的基本原理n病例对照研究的实例病例对照研究的实例n病例对照研究的实施病例对照研究的实施 研究对象的选择、样本含量的估计、资料来源研究对象的选择、样本含量的估计、资料来源及收集及收集n资料整理与结果分析资料整理与结果分析n常见偏倚及控制常见偏倚及控制n优缺点优缺点授课要求授课要求n掌握病例对照研究的基本原理掌握病例对照研究的基本原理n掌握匹配的概念、类型、作用掌握匹配的概念、类型、作用n掌握病例对照研究中反映暴露与疾病联掌握病例对照研究中反映暴露与疾病联系强度的指标系强度的
2、指标n熟悉病例对照研究的用途、研究对象的熟悉病例对照研究的用途、研究对象的选择、样本含量的估计、病例对照研究选择、样本含量的估计、病例对照研究中资料的整理与分析、常见偏倚及控制、中资料的整理与分析、常见偏倚及控制、病例对照研究的优缺点病例对照研究的优缺点一、基本概念：一、基本概念： 选择一组有研究疾病的病人与一组无此病但具有选择一组有研究疾病的病人与一组无此病但具有可比性的对照，调查他们发病前对某个（些）因素的可比性的对照，调查他们发病前对某个（些）因素的暴露暴露情况，比较两组中暴露率和暴露水平的差异，以情况，比较两组中暴露率和暴露水平的差异，以研究该疾病与这个（些）因素的关系。研究该疾病与这
3、个（些）因素的关系。 注意：注意：1、可研究疾病以外的事件或结局，如学、可研究疾病以外的事件或结局，如学习成绩，离婚原因，长寿秘诀。习成绩，离婚原因，长寿秘诀。2、暴露的概念。、暴露的概念。3、可以筛选多个暴露因素。可以筛选多个暴露因素。 有过去现在疾病暴露有无无无有回顾性研究回顾性研究(时间)(病例)(对照)病例对照研究示意图病例对照研究示意图病例组病例组对照组对照组合计合计有暴露有暴露a ab ba+ba+b无暴露无暴露c cd dc+dc+d合计合计a+ca+cb+db+da+c+b+da+c+b+d 表表 3-1 3-1 病例对照研究资料整理表病例对照研究资料整理表 比较比较 a/(a
4、+c) a/(a+c) 与与 b/(b+d)b/(b+d)，如果，如果a/(a+c) a/(a+c) 与与 b/(b+d)b/(b+d)有显著性差别，就可以认为此病与暴露因素有显著性差别，就可以认为此病与暴露因素有联系，但不能肯定是因果关系。有联系，但不能肯定是因果关系。特点特点 1 1、观察性研究；、观察性研究； 2 2、设立对照，研究对象按患病与否分组；、设立对照，研究对象按患病与否分组； 3 3、从因果关系看，是从、从因果关系看，是从“果果”到到“因因”的调的调查；查； 4 4、不能确定因果关系。、不能确定因果关系。用途1、探索疾病危险因素；一果多因2、检验一个或几个假设；3、为进一步进
5、行前瞻性研究提供病因线索。 特别适用于慢性病和罕见病的研究。 研究背景研究背景 研究步骤研究步骤 研究结果研究结果二二 、实例、实例研究背景 美国波士顿Vincent纪念医院妇产科医生Herbst发现，19661969年收治7例阴道腺癌患者，均为15岁22岁女青年。通常阴道癌占女性生殖系统癌的2%，阴道腺癌仅占阴道癌的5%10%，非常罕见，而这7例全是腺癌；过去年龄均大于25岁，而这7例全在15岁22岁之间；1930-1965年间其它两所医院仅例病人，而该医院年间即有例。v Herbst对阴道腺癌危险因素进行探索 v 7例病人加上另一个医院的例阴道腺癌患者作为病例组 v 每个病人配4个对照，共
6、32个对照 v 调查员用标准调查表对病例、对照与她们的母亲进行了调查，经统计学处理后的主要结果见表1研究步骤研究步骤 母母亲亲年年龄龄 母母亲亲吸吸烟烟 此此次次怀怀孕孕出出血血 以以往往流流产产史史 此此次次怀怀孕孕时时使使用用过过雌雌激激素素 母母亲亲哺哺乳乳 此此次次怀怀孕孕时时照照射射过过x x 线线 病病 例例 号号 病病例例 四四个个对对照照平平均均 病病例例 对对照照 病病例例 对对照照 病病例例 对对照照 病病例例 对对照照 病病例例 对对照照 病病例例 对对照照 1 1 2 25 5 3 32 2 有有 2 2/ /4 4 否否 0 0/ /4 4 有有 1 1/ /4 4
7、有有 0 0/ /4 4 否否 0 0/ /4 4 否否 1 1/ /4 4 2 2 3 30 0 3 30 0 有有 3 3/ /4 4 否否 0 0/ /4 4 有有 1 1/ /4 4 有有 0 0/ /4 4 否否 1 1/ /4 4 否否 0 0/ /4 4 3 3 2 22 2 3 31 1 有有 1 1/ /4 4 有有 0 0/ /4 4 否否 1 1/ /4 4 有有 0 0/ /4 4 有有 0 0/ /4 4 否否 0 0/ /4 4 4 4 3 33 3 3 30 0 有有 3 3/ /4 4 有有 0 0/ /4 4 有有 0 0/ /4 4 有有 0 0/ /4 4
8、 有有 2 2/ /4 4 否否 0 0/ /4 4 5 5 2 22 2 2 27 7 有有 3 3/ /4 4 否否 1 1/ /4 4 否否 1 1/ /4 4 否否 0 0/ /4 4 否否 0 0/ /4 4 否否 0 0/ /4 4 6 6 2 21 1 2 29 9 有有 3 3/ /4 4 有有 0 0/ /4 4 有有 0 0/ /4 4 有有 0 0/ /4 4 否否 0 0/ /4 4 否否 1 1/ /4 4 7 7 3 30 0 2 27 7 否否 3 3/ /4 4 有有 0 0/ /4 4 有有 1 1/ /4 4 有有 0 0/ /4 4 有有 0 0/ /4
9、4 否否 1 1/ /4 4 8 8 2 26 6 2 28 8 有有 3 3/ /4 4 有有 0 0/ /4 4 有有 0 0/ /4 4 有有 0 0/ /4 4 否否 0 0/ /4 4 有有 1 1/ /4 4 合合计计 7 7/ /8 8 2 21 1/ /3 32 2 3 3/ /8 8 1 1/ /3 32 2 6 6/ /8 8 5 5/ /3 32 2 7 7/ /8 8 0 0/ /3 32 2 3 3/ /8 8 3 3/ /3 32 2 1 1/ /8 8 4 4/ /3 32 2 平平均均 2 26 6. .1 1 2 29 9. .3 3 2 2 自自由由度度为为
10、1 1 0 0. .5 53 3 4 4. .5 52 2 7 7. .1 16 6 2 23 3. .2 22 2 2 2. .3 35 5 0 0 P P 0 0. .5 50 0 0 0. .0 05 5 0 0. .0 01 1 0 0. .0 00 00 00 01 1 0 0. .2 20 0 ( (不不显显著著) ) ( (不不显显著著) ) ( (不不显显著著) ) ( (不不显显著著) ) O OR R 5 5. .7 7 8 8. .0 0 1 10 0. .5 5 2 28 8. .0 0 1 10 0. .0 0 3 3. .0 0 注注 用用P Pi ik ke e
11、与与M Mo or rr ro ow w 的的配配对对对对照照2 2检检验验公公式式。 配配对对t t 检检验验， = =1 1. .7 7 岁岁 xs研究结果研究结果研究结果研究结果在比较的因素中，只有三个因素有显著差别在比较的因素中，只有三个因素有显著差别v母亲怀孕期间使用过己烯雌酚激素治疗母亲怀孕期间使用过己烯雌酚激素治疗 (P0.00001)v母亲以前流产史母亲以前流产史(P0.01)v此次怀孕阴道出血史此次怀孕阴道出血史(P0.05)因有后两个因素存在才使用己烯雌酚治疗因有后两个因素存在才使用己烯雌酚治疗做出结论：母亲在妊娠早期服用己烯雌酚使她们做出结论：母亲在妊娠早期服用己烯雌酚使
12、她们在子宫中的女儿以后发生阴道腺癌的危险性增加在子宫中的女儿以后发生阴道腺癌的危险性增加 一、提出课题、形成假设一、提出课题、形成假设二、拟订研究计划与设计二、拟订研究计划与设计三、培训调查员与预调查三、培训调查员与预调查四、实施调查四、实施调查五、资料的整理与分析五、资料的整理与分析六、提出研究报告六、提出研究报告三、病例对照研究的实施三、病例对照研究的实施提出假设提出假设 根据以往疾病分布研究或现况调查根据以往疾病分布研究或现况调查结果并结合文献，提出病因假设结果并结合文献，提出病因假设研究对象的选择研究对象的选择 病例与对照选择基本原则：病例与对照选择基本原则： 1. 1. 代表性：所调
13、查的病例足以代表总体代表性：所调查的病例足以代表总体中所有该病病例，所选择的对照足以代表产中所有该病病例，所选择的对照足以代表产生病例的总体。生病例的总体。 2. 2. 可比性：病例组与对照组在年龄、可比性：病例组与对照组在年龄、性别等主要特征方面无明显差异。性别等主要特征方面无明显差异。v病例的选择统一诊断标准（制定标准注意两点）： 尽量采用通用或国内统一的诊断标准，便于与别人的工作进行比较 需要自己制定标准时，注意诊断标准的假阳性或假阴性的高低，宽严适度。 2. 被选择的病例必须具有暴露于调查因素的可能性。 3. 病例类型新发病例（incident case）现患病例（prevalent
14、case）死亡病例（dead case）首选新发病例！4.来源人群：代表性强，不易得到医院住院或门诊病例：诊断正确，易得到，病人配合，信息可靠，但易带来选择偏倚v对照的选择要求未患所研究的疾病。排除与暴露有关的其它疾病病人，勿使对照的病因与所要研究的病因相同或有联系，不能是同一系统疾病；必须来自产生病例的总体；来源医疗机构诊断的其它病例同一人群中非病例或健康人群病例配偶、同胞、亲戚、同班同学、同事v病例与对照的组合不匹配（成组比较）不匹配（成组比较）匹配匹配(matching)(matching) 要求对照组在某些特征或变量上与病例组要求对照组在某些特征或变量上与病例组保持一致。是限制研究因素
15、以外的因素对结果保持一致。是限制研究因素以外的因素对结果干扰的一种手段，主要目的是控制混杂因素干扰的一种手段，主要目的是控制混杂因素(confounding factor)(confounding factor)的影响。的影响。 匹配种类：匹配种类： 成组匹配（成组匹配（频数匹配频数匹配） 指选择好一组指选择好一组病例后，选择对照组时要求其某些特征或病例后，选择对照组时要求其某些特征或变量的构成比与病例组保持一致，即两组变量的构成比与病例组保持一致，即两组总体分布一致。总体分布一致。 个体匹配个体匹配 一个病例配一个或几个（一一个病例配一个或几个（一般不超过般不超过4 4个）对照，对照必须追随
16、病例，个）对照，对照必须追随病例，在某些特征或变量方面与病例一致。在某些特征或变量方面与病例一致。匹配优、缺点优点优点：控制混杂偏倚；提高统计学检验能力：控制混杂偏倚；提高统计学检验能力或流行病学研究效率。或流行病学研究效率。缺点缺点：增加了寻找对照的难度；可能损失有：增加了寻找对照的难度；可能损失有关匹配因素的资料。关匹配因素的资料。应防止：应防止： 匹配过度匹配过度(over-matching)(over-matching)：不应该或不需：不应该或不需要匹配的因素加以匹配，在增加工作难度要匹配的因素加以匹配，在增加工作难度的同时，反而降低研究效率。的同时，反而降低研究效率。明确研究目的，选
17、择适宜的对照形式明确研究目的，选择适宜的对照形式 原则广泛探索病因，采用不匹配或频数匹配罕见病采用个体匹配1:R的匹配法，R值不宜超过4 形式成组比较法匹配法样本含量的估计 样本含量的估计取决于下列四个因素的影响：q人群中暴露者的频率q 估计与该研究因素有关的相对危险度(RR)或暴露的比值比(OR)q 第一类误差的概率（ ），通常取=0.01或0.05q 第二类误差的概率()，通常取=0.10或 0.20，即把握度（1-）为90%或80%资料收集n资料来源及收集方式 1. 常规资料 2. 现场调查资料：现场询问调查，填写调查表。严格培训调查员四、资料整理与分析四、资料整理与分析( (一一) )
18、 描述性分析描述性分析 1 1、描述研究对象的一般特征、描述研究对象的一般特征 如：如：sexsex、ageage、occupationoccupation、residenceresidence、birthplacebirthplace 2 2、均衡性检验、均衡性检验 ( (二二) ) 推断性分析：推断性分析：主要分析暴露与疾病是否有关联及主要分析暴露与疾病是否有关联及其关联强度的大小其关联强度的大小 1、列四格表、列四格表 2、分析暴露与疾病是否有统计学关联、分析暴露与疾病是否有统计学关联 3、确定关联强度大小、确定关联强度大小 4、计算、计算95%可信区间可信区间 5、结论、结论 资料类型
19、： 1 1、成组未分层资料、成组未分层资料 2 2、分层资料、分层资料 3 3、匹配资料、匹配资料 4 4、分级资料、分级资料 显著性检验（显著性检验（2 2检验）：用四格表专用公式计算检验）：用四格表专用公式计算糖尿病史糖尿病史病例病例对照对照合计合计有有10（a）2（b）12（a+b）无无92（c）118（d）210（c+d）合计合计102（a+c）120（b+d）222(a+b+c+d）表表3-2 子宫内膜癌与糖尿病史的成组病例对照研究资料子宫内膜癌与糖尿病史的成组病例对照研究资料14. 712010221012222)922 ()11810()()()()(22dbcadcbanbca
20、d成组未分层资料的分析成组未分层资料的分析列四格表，将资料归纳整理如列四格表，将资料归纳整理如计算暴露与疾病的关联程度：计算暴露与疾病的关联程度：可用相对危险度可用相对危险度的估计比值比的估计比值比(odds ratio(odds ratio，OROR）来说明）来说明OROR值的意义：值的意义：反映暴露者患某病的危险性是非暴反映暴露者患某病的危险性是非暴露者的多少倍。当露者的多少倍。当OR=1OR=1时，表示暴露与疾病无时，表示暴露与疾病无关联；当关联；当OROR1 1，疾病和暴露因素之间是正联系，疾病和暴露因素之间是正联系（暴露因素是疾病的危险因素）；当（暴露因素是疾病的危险因素）；当ORO
21、R1 1，疾，疾病和暴露因素之间是负联系（暴露因素是疾病的病和暴露因素之间是负联系（暴露因素是疾病的保护因素）保护因素）n在发病率低的情况下，在发病率低的情况下，OROR接近接近RRRR。4.692211810bcadOR(4)(4)计算计算OROR值的可信区间：值的可信区间：按按MiettinenMiettinen法计算法计算09.1171. 14 . 64 . 6,)733. 01 (14. 796. 1112ZULOROROR（5 5）结论结论 分层资料分析：分层资料分析： 即把具有某特征的人群分成不同层次，进行暴露与疾即把具有某特征的人群分成不同层次，进行暴露与疾病的关联分析，排除这些
22、混杂因素的干扰。如下表：病的关联分析，排除这些混杂因素的干扰。如下表：有怀孕史有怀孕史无怀孕史无怀孕史口服避口服避孕药孕药病例病例对照对照合计合计口服避口服避孕药孕药病例病例对照对照合计合计有有14148 82222有有8 84 41212无无64649090154154无无161618183434合计合计78 98 17678 98 176合计合计24 22 4624 22 46表表3-3 3-3 子宫内膜癌与口服避孕药的关联以怀孕与否的分层分析子宫内膜癌与口服避孕药的关联以怀孕与否的分层分析OR=2.46 OR=2.25(2)(2)计算总的计算总的OROR值：当各层的值：当各层的OROR值
23、接近时，可计算总值接近时，可计算总的的OROR值，由值，由Mantel-HaenszelMantel-Haenszel 提出，提出， 记作记作ORORMHMH。39. 2)46/416()176/864()46/188 ()176/9014()/()/(ORMHiiiiiiTcbTda（3 3）计算总的）计算总的2 09. 504. 7)01.1622(222iiiMHaVaEa总计算各层单个四格表的计算各层单个四格表的OROR值：其计算方法与成值：其计算方法与成组资料未分层公式相同。（该资料未分层时计算组资料未分层公式相同。（该资料未分层时计算的的OROR值为值为2.472.47）(4) 计
24、算总OR值95%的可信区间09. 512. 139. 239. 2,)868. 01 ()09. 5/96. 11 (LUOROR（5）结论匹配资料的分析匹配资料的分析对照对照病例病例合计合计感染风疹感染风疹未感染风疹未感染风疹感染风疹感染风疹4(a)4(a)6(b)6(b)10(a+b)10(a+b)未感染风疹未感染风疹24(c )24(c )34(d)34(d)58(c+d)58(c+d)合计合计28(a+c)28(a+c)40(b+d)40(b+d)68(a+b+c+d)68(a+b+c+d)63.924612461222cbcb00.4624bcOR60. 966. 100. 463.
25、 9/96. 11/12zOR表表3-4 3-4 妊娠早三个月内感染风疹与新生儿畸形的关联妊娠早三个月内感染风疹与新生儿畸形的关联 五、偏倚及其控制（一）病例对照研究中常见偏倚的种类（一）病例对照研究中常见偏倚的种类1 1、选择偏倚（、选择偏倚（selection bias) selection bias) 由于选择的研由于选择的研究对象不能代表总体人群而产生。究对象不能代表总体人群而产生。伯克森偏倚（伯克森偏倚（BerksonsBerksons bias) bias)，又称入院，又称入院率偏倚率偏倚, ,是最常见的选择偏倚是最常见的选择偏倚现患现患- -新发病例偏倚，又称奈曼偏倚新发病例偏倚
26、，又称奈曼偏倚检出征候偏倚检出征候偏倚时间效应偏倚时间效应偏倚2 2、信息偏倚（、信息偏倚（information bias) information bias) 来自研究对象：回忆偏倚；报告偏倚来自研究对象：回忆偏倚；报告偏倚 来自调查人员：暴露怀疑偏倚来自调查人员：暴露怀疑偏倚 来自检测仪器：试剂、方法等来自检测仪器：试剂、方法等3 3、混杂偏倚（、混杂偏倚（confounding bias)confounding bias)优点：优点：1 1、省时省力，易于实施、省时省力，易于实施2 2、适用于罕见病的研究，、适用于罕见病的研究，有时也是研究罕见病唯有时也是研究罕见病唯一可行的方法一可行
27、的方法3 3、对慢性病获结果快、对慢性病获结果快4 4、在一次研究中可调查、在一次研究中可调查多个因素与疾病的联系，多个因素与疾病的联系，即一果多因即一果多因5 5、既可检验有明确假说、既可检验有明确假说的危险因素，又可广泛的危险因素，又可广泛探索不够清楚的众多因探索不够清楚的众多因素。素。缺点：缺点：1 1、不适合人群中暴露比例很、不适合人群中暴露比例很低的因素。低的因素。2 2、获取既往的暴露信息是通、获取既往的暴露信息是通过回忆得到的，难以避免回忆过回忆得到的，难以避免回忆偏性。偏性。3 3、选择合理的对照较困难，、选择合理的对照较困难，难以避免选择偏倚。难以避免选择偏倚。4 4、一般不能计算发病率，故、一般不能计算发病率，故不能直接分析相对危险度，只不能直接分析相对危险度，只能计算能计算OROR。5 5、不能直接估计某因素与某、不能直接估计某因素与某疾病是疾病是 否有因果关系。否有因果关系。
