1、第十九章第十九章 经皮给药制剂经皮给药制剂Transdermal drug delivery preparationv掌握经皮制剂的概念、特点、分类；掌握经皮制剂的概念、特点、分类；v了解药物经皮吸收的过程和影响因素。了解药物经皮吸收的过程和影响因素。v熟悉促进药物经皮吸收的方法，了解经熟悉促进药物经皮吸收的方法，了解经 皮渗透促进的设计及药物经皮扩散的体外、皮渗透促进的设计及药物经皮扩散的体外、体内研究方法。体内研究方法。v熟悉经皮制剂的常用载体材料，各类经熟悉经皮制剂的常用载体材料，各类经皮给药制剂的处方组成，了解其制备方法皮给药制剂的处方组成，了解其制备方法与质量评价。与质量评价。定义定
2、义是指经皮给药的新制剂，该制剂经是指经皮给药的新制剂，该制剂经皮肤敷贴皮肤敷贴方式方式给药，给药，药物透过皮肤由毛细血管吸收进入全身血药物透过皮肤由毛细血管吸收进入全身血液循环液循环到达有效血药浓度，并在各组织或病变部到达有效血药浓度，并在各组织或病变部位起治疗和预防疾病的作用。位起治疗和预防疾病的作用。Facilitate the passage of therapeutic quantities of drug through the skin into general blood circulation to produce a systemic effect.经皮给药系统经皮给药系统（
3、transdermal drug delivery systems, TDDS）或称经皮治疗系统或称经皮治疗系统(transdermal therapeutic systems, TTS)透皮贴剂透皮贴剂（transdermal patches)定义定义包括软膏、硬膏、贴片，还可以是涂剂和气雾包括软膏、硬膏、贴片，还可以是涂剂和气雾剂等。剂等。Film Forming LiquidLiquid FillWith membraneSolid State经皮给药系统经皮给药系统（transdermal drug delivery systems, TDDS）1981年美国上市第一个用于治疗晕动病的
4、年美国上市第一个用于治疗晕动病的TTS 东莨菪碱贴剂（东莨菪碱贴剂（ Transderm-Scop ，Alza发明，Ciba-Geigy上市）近年来的研究主要集中在近年来的研究主要集中在心血管药物、避孕药、心血管药物、避孕药、尿失禁药、激素类药、止吐、抗晕动药处方尿失禁药、激素类药、止吐、抗晕动药处方，增增加透皮速率和增加药物透皮量加透皮速率和增加药物透皮量现已有多种透皮吸收制剂，如：硝酸甘油、雌二现已有多种透皮吸收制剂，如：硝酸甘油、雌二醇、芬太尼、可乐定、睾酮、尼群地平、噻吗洛醇、芬太尼、可乐定、睾酮、尼群地平、噻吗洛尔等尔等TTSTTS。Multiple IndicationsFenta
5、nylNicotineTestosterone睾丸激素据统计，在2005年，有40的美国药厂生产透皮贴剂。目前全球透皮贴剂市场可达到800亿1000亿美元。经皮给药贴剂已成为口服和注射剂之后的第三代药物剂型。目前该类制剂在欧美国家的市场占有率，已接近口服给药剂型1/3的市场份额。One of the most successful non-oral drug delivery systemsAdvantages of Transdermal Delivery SystemswFirst pass metabolism in the liver and degradation in GI tra
6、ct is avoided 避免肝脏首过效应避免肝脏首过效应和药物在胃肠道的降解，适用于蛋白、多肽类药物；和药物在胃肠道的降解，适用于蛋白、多肽类药物；wReduced frequency for administration 延长给药间延长给药间隔隔 ，减少给药次数；，减少给药次数；wReasonably constant dosage can be maintained (as opposed to peaks and valleys associated with oral dosage)恒速释药，减少血药浓度的波动和毒副作用恒速释药，减少血药浓度的波动和毒副作用的发生的发生wThe p
7、atch is noninvasive and dosage can be stopped by removal 可随时中断给药，特别适合婴儿、可随时中断给药，特别适合婴儿、老人或不宜口服的患者（呕吐、腹泻）。老人或不宜口服的患者（呕吐、腹泻）。Oral versus TransdermalLag timeLimitations of TDDSUsually reserved for drugs which are extremely potent (thus requiring a dosage of only a few mg).仅仅适于少数药物，作用剧烈的药物是理想候选药物适于少数药物，
8、作用剧烈的药物是理想候选药物If the patch is defective the entire dose can be released all at once resulting in dose dumping. 控释膜破裂或损坏，可能导致严重的后果控释膜破裂或损坏，可能导致严重的后果Poor diffusion of large molecules.Delayed onset of drug action.Skin irritation.药物或经皮吸收促进剂被控释膜或其它药物或经皮吸收促进剂被控释膜或其它控释材料包裹成贮库，由控释膜或控释控释材料包裹成贮库，由控释膜或控释材料的性质控
9、制药物的释放速度。材料的性质控制药物的释放速度。药物溶解或均匀分散在聚合药物溶解或均匀分散在聚合物骨架中，由骨架的组成成物骨架中，由骨架的组成成分控制药物的释放。分控制药物的释放。分类分类 经皮制剂经皮制剂膜控释型膜控释型 复合膜型复合膜型 充填封闭型充填封闭型 骨架扩散型骨架扩散型 聚合物骨架型聚合物骨架型胶粘剂骨架型胶粘剂骨架型The absorption route of transdermal drug delivery药物经皮吸收途径药物经皮吸收途径药物在皮肤内的扩散过程药物在皮肤内的扩散过程 释放释放 穿透穿透 吸收吸收主要途径： 表皮途径次要途径： 皮肤附属器 皮肤结构图皮肤结构
10、图真皮真皮皮下组织皮下组织Stratum corneumEpidermisDermisSubcutaneous tissue表皮途径表皮途径 皮肤附属器皮肤附属器 药物药物 角质层、表皮、真皮角质层、表皮、真皮 毛细血管毛细血管 体循环体循环 体循环体循环 毛囊、皮脂毛囊、皮脂腺、汗腺腺、汗腺药物药物Microroutes of drug penetration皮肤的代谢与贮库作用皮肤的代谢与贮库作用活性表皮内有代谢酶，其产生的活性表皮内有代谢酶，其产生的“首过效首过效应应”比肝内弱得多；可用来设计前体药物。比肝内弱得多；可用来设计前体药物。药物在皮肤内产生积累药物在皮肤内产生积累-形成贮库（
11、主要形成贮库（主要积累部位是角质层）积累部位是角质层）药物在皮肤内的扩散动力学药物在皮肤内的扩散动力学药物通过皮肤是一个被动扩散过程药物通过皮肤是一个被动扩散过程, ,常用常用FickFick扩散定扩散定律；皮肤的药物累积量与时间律；皮肤的药物累积量与时间t t的关系的关系 ： D D 药物在皮肤内的扩散系数，单位为药物在皮肤内的扩散系数，单位为cmcm2 2/s; /s; C C 0 0 皮肤最外层组织中的药物浓度；皮肤最外层组织中的药物浓度；h h 皮肤厚度。皮肤厚度。1.1.分子大小分子大小 Molecular weight 药物通过皮肤角质层的扩散近似地遵循药物通过皮肤角质层的扩散近似
12、地遵循Stokes-Stokes-EinsteinEinstein定律定律 由于分子半径与分子体积是立方根关系，而分子由于分子半径与分子体积是立方根关系，而分子量与分子体积有线形关系，所以量与分子体积有线形关系，所以分子量大时显示分子量大时显示出对扩散系数的负效应。出对扩散系数的负效应。分子量越大，分子体积分子量越大，分子体积越大，扩散系数越小越大，扩散系数越小。分子量大于分子量大于600600的物质较难的物质较难通过角质层。通过角质层。影响药物经皮吸收的因素影响药物经皮吸收的因素药物性质药物性质 2. 2. 熔点熔点 Melting Point熔点低的药物易通过皮肤；熔点低的药物易通过皮肤；
13、熔点高的水溶性或亲水性的药物，在角质层的透熔点高的水溶性或亲水性的药物，在角质层的透过速度较低。过速度较低。3. 3. 溶解度与分配系数溶解度与分配系数药物的油水分配系数药物的油水分配系数角质层似类脂膜，脂溶性大的药物易通过角质层。角质层似类脂膜，脂溶性大的药物易通过角质层。 活性表皮是水性组织，脂溶性太大的药物难于分配活性表皮是水性组织，脂溶性太大的药物难于分配进入活性表皮进入活性表皮 药物穿过皮肤的透皮系数与油水分配系数往往药物穿过皮肤的透皮系数与油水分配系数往往呈抛物线关，即透皮系数开始随油水分配系数呈抛物线关，即透皮系数开始随油水分配系数的增大而增大，但油的增大而增大，但油/ /水分配
14、系数大到一定程度透水分配系数大到一定程度透皮系数反而下降。皮系数反而下降。用于经皮吸收的药物在用于经皮吸收的药物在水及油中的溶解度最好比水及油中的溶解度最好比较接近，而且无论在水相或是在油相均应有较大较接近，而且无论在水相或是在油相均应有较大的溶解度。的溶解度。4. 4. 分子形式（分子形式（pHpH与与pKpKa a) ) 很多药物是有机弱酸或有机弱碱，它们以分子形式存很多药物是有机弱酸或有机弱碱，它们以分子形式存在时有较大的经皮透过能力，而离子型药物一般不易在时有较大的经皮透过能力，而离子型药物一般不易透过角质层。故可透过角质层。故可根据药物的根据药物的pKpKa a值来调节值来调节TDD
15、STDDS介质的介质的pHpH值，使其离子型和分子型的比例发生改变，提高其值，使其离子型和分子型的比例发生改变，提高其透过性。透过性。影响药物经皮吸收的因素影响药物经皮吸收的因素1.1.皮肤可透性的个体差异皮肤可透性的个体差异2.2.皮肤可透性的部位差异（角质层的厚度与皮肤皮肤可透性的部位差异（角质层的厚度与皮肤附属器密度附属器密度 ）耳后耳后 腋窝腋窝 大腿上部内侧大腿上部内侧 颅颅 脚背脚背 前下臂前下臂 足底足底3.3.皮肤的水合作用皮肤的水合作用( (角质层能吸收水分使皮肤水化，角质层能吸收水分使皮肤水化，引起角质层细胞膨胀，使结构变得疏松，皮肤的引起角质层细胞膨胀，使结构变得疏松，皮
16、肤的可透性变大可透性变大) )4.4.皮肤条件（受损、疾病、温度）皮肤条件（受损、疾病、温度）5.5.其它因素的影响其它因素的影响 ( (年龄年龄 ) )生理因素生理因素 剂型与制剂剂型与制剂 1. 1. 剂型的影响剂型的影响一般凝胶剂、乳剂型软膏中药物释放较快，骨一般凝胶剂、乳剂型软膏中药物释放较快，骨架型经皮贴片中药物释放较慢。架型经皮贴片中药物释放较慢。 2. 2. 制剂的影响制剂的影响 溶解和分散药物的介质影响药物的溶解、释溶解和分散药物的介质影响药物的溶解、释放和在给药系统与皮肤之间的分配放和在给药系统与皮肤之间的分配 表面活性剂、系统的表面活性剂、系统的pHpH、药物的浓度与系统药
17、物的浓度与系统的面积的面积 影响药物经皮吸收的因素影响药物经皮吸收的因素丁丙诺啡透皮给药系统血药浓度曲线 储库为水凝胶介质 储库为醇性凝胶介质 第二节第二节 促进药物经皮吸收的方法促进药物经皮吸收的方法为了使更多的药物特别是一些亲水性较强及分为了使更多的药物特别是一些亲水性较强及分子量较大的药物，如多肽及蛋白质药物能经皮子量较大的药物，如多肽及蛋白质药物能经皮吸收，吸收，TDDSTDDS研究的极为重要的内容研究的极为重要的内容, ,就是寻找就是寻找改进药物透过皮肤屏障的有效方法改进药物透过皮肤屏障的有效方法目前，促进药物经皮吸收的主要途径和方法有：化学方法物理学方法药剂学途径前体药物的合成（脂
18、质类药前体药物的合成（脂质类药物的合成等）物的合成等）去角质；角质层的水化；离子导去角质；角质层的水化；离子导入；电致孔法；超声波法；温热入；电致孔法；超声波法；温热热能法；无针注射系统热能法；无针注射系统化学吸收促进剂的合用；皮化学吸收促进剂的合用；皮肤代谢抑制剂的合用肤代谢抑制剂的合用经皮吸收促进剂经皮吸收促进剂（penetration enhancerspenetration enhancers）定义定义 能够降低药物通过皮肤的阻力，加速药能够降低药物通过皮肤的阻力，加速药物穿透皮肤的物质物穿透皮肤的物质要求要求 （）（）可逆地可逆地降低皮肤的屏障性能；对皮肤及机体降低皮肤的屏障性能；对
19、皮肤及机体无药理作用、无毒、无刺激性及无过敏反应。无药理作用、无毒、无刺激性及无过敏反应。（）应用后立即起作用，作用时间长，去除后皮（）应用后立即起作用，作用时间长，去除后皮肤能恢复正常的屏障功能。肤能恢复正常的屏障功能。（）不引起体内营养物质和水分通过皮肤损失。（）不引起体内营养物质和水分通过皮肤损失。（）不与药物及其它附加剂产生物理化学作用。（）不与药物及其它附加剂产生物理化学作用。（）无色、无臭。（）无色、无臭。常用的经皮吸收促进剂常用的经皮吸收促进剂有机溶剂类有机溶剂类：乙醇、丙二醇、醋酸乙酯，二甲：乙醇、丙二醇、醋酸乙酯，二甲亚砜、二甲基甲酰胺亚砜、二甲基甲酰胺有机酸、脂肪醇有机酸、
20、脂肪醇：油酸、亚油酸、月桂醇：油酸、亚油酸、月桂醇月桂氮卓酮及其同系物月桂氮卓酮及其同系物表面活性剂表面活性剂：阳离子型、阴离子型、非离子型、：阳离子型、阴离子型、非离子型、卵磷脂卵磷脂角质保湿与软化剂角质保湿与软化剂：尿素、水杨酸、吡咯酮类：尿素、水杨酸、吡咯酮类萜烯类萜烯类：薄荷醇、樟脑、柠檬烯、桉树脑：薄荷醇、樟脑、柠檬烯、桉树脑作用作用：溶解角质层；改善药物溶解度；增大药物浓度：溶解角质层；改善药物溶解度；增大药物浓度( (1 1) )醇类醇类低级醇类在经皮给药制剂中用作溶剂，它们低级醇类在经皮给药制剂中用作溶剂，它们既可增加药物的溶解度，又常能促进药物的经皮吸收，既可增加药物的溶解度
21、，又常能促进药物的经皮吸收，溶胀和提取角质层中的类脂。溶胀和提取角质层中的类脂。 如乙醇对雌二醇有较强的透皮促进作用如乙醇对雌二醇有较强的透皮促进作用 （Estraderm）。1.1.有机溶剂有机溶剂( (2 2) )酯类酯类 （如乙酸乙酯）（如乙酸乙酯） 作用作用：进入角质层，破坏脂质排列的密实性而增加脂质：进入角质层，破坏脂质排列的密实性而增加脂质的流动性。的流动性。如用醋酸乙酯作为溶剂能使雌二醇，氢化可的松、氟尿如用醋酸乙酯作为溶剂能使雌二醇，氢化可的松、氟尿嘧啶与硝苯地平通过大鼠皮肤的透皮速率成百倍地提嘧啶与硝苯地平通过大鼠皮肤的透皮速率成百倍地提高。高。 ( (3 3) ) 二甲亚砜
22、（二甲亚砜（DMSO)DMSO)及其同系物及其同系物作用作用：与角质层脂质相互作用；对药物增溶：与角质层脂质相互作用；对药物增溶2020世纪世纪6060年代应用广泛。但年代应用广泛。但60%60%以上浓度才有效，对以上浓度才有效，对皮肤有较严重的刺激性，会使角质层分层、角蛋皮肤有较严重的刺激性，会使角质层分层、角蛋白变性。白变性。FDAFDA已限制使用。已限制使用。为降低为降低DMSODMSO的毒性，结构改造得到葵基甲基亚砜的毒性，结构改造得到葵基甲基亚砜（DCSO)DCSO)，对皮肤的毒性、刺激性及不良臭味都很，对皮肤的毒性、刺激性及不良臭味都很小。但它仅对亲水性化合物（包括离子性化合物）小
23、。但它仅对亲水性化合物（包括离子性化合物）作用强，对亲脂性药物作用较弱。作用强，对亲脂性药物作用较弱。作用作用：改善皮肤结构特性：改善皮肤结构特性 脂肪酸与长链脂肪醇能作用于角质层细胞间类脂，增脂肪酸与长链脂肪醇能作用于角质层细胞间类脂，增加脂质的流动性，药物的透皮速率增大。加脂质的流动性，药物的透皮速率增大。脂肪酸的构效关系至关重要脂肪酸的构效关系至关重要。如。如油酸油酸的使用。油酸与的使用。油酸与皮肤中的脂肪酸有相似的结构，使角质层细胞间类皮肤中的脂肪酸有相似的结构，使角质层细胞间类脂分子排列发生变化，增加类脂的流动性，皮肤的脂分子排列发生变化，增加类脂的流动性，皮肤的可透性增大。可透性增
24、大。2.2.脂肪酸与脂肪醇脂肪酸与脂肪醇作用作用：破坏角质层的结构特性；：破坏角质层的结构特性；应用最广应用最广Laurocapram Laurocapram 又称氮酮，化学名为又称氮酮，化学名为1-1-十二烷基氮十二烷基氮杂卓杂卓2 2酮，国外商品名为酮，国外商品名为AzoneAzone。19761976年美国年美国 NelsonNelson公司开发公司开发对亲水性和亲脂性化合物具有较好的促渗作用对亲水性和亲脂性化合物具有较好的促渗作用主要作用于角质层部分的细胞类脂双分子层，对类主要作用于角质层部分的细胞类脂双分子层，对类脂有特异性的溶解作用，破坏类脂所形成的膜，扩脂有特异性的溶解作用，破坏
25、类脂所形成的膜，扩大角质层中细胞间孔隙，提高通过细胞间隙的水溶大角质层中细胞间孔隙，提高通过细胞间隙的水溶性药物的透过量性药物的透过量3.3.月桂氮卓酮月桂氮卓酮作用作用：促进皮肤水合；渗入皮肤并可能与皮肤成分相：促进皮肤水合；渗入皮肤并可能与皮肤成分相互作用，改变皮肤透过性质互作用，改变皮肤透过性质可使药物的吸收速率和程度增加或降低。可使药物的吸收速率和程度增加或降低。高浓度的表面活性剂往往使药物通过生物膜的速率高浓度的表面活性剂往往使药物通过生物膜的速率降低（降低（CMC,CMC,药物增溶在胶束中而较少释放）药物增溶在胶束中而较少释放）低浓度时有可能促进药物通过生物膜。低浓度时有可能促进药
26、物通过生物膜。4.4.表面活性剂表面活性剂作用作用：增加角质层的水化作用。：增加角质层的水化作用。如吡咯酮类衍生物能促进激素类、咖啡因、布如吡咯酮类衍生物能促进激素类、咖啡因、布洛芬、阿司匹林、林可霉素等药物的经皮吸收。洛芬、阿司匹林、林可霉素等药物的经皮吸收。5.5.角质保湿剂角质保湿剂6.6.萜烯类萜烯类薄荷醇、樟脑、柠檬烯、桉树脑薄荷醇、樟脑、柠檬烯、桉树脑毒性小，毒性小，研究热点研究热点通常为由挥发油组成的化合物，但不是芳香族。通常为由挥发油组成的化合物，但不是芳香族。具有较强的透过促进能力，且能够刺激皮下毛细具有较强的透过促进能力，且能够刺激皮下毛细血管的血液循环。血管的血液循环。如
27、薄荷醇能增大吲哚美辛、山梨醇、可的松的透如薄荷醇能增大吲哚美辛、山梨醇、可的松的透皮系数。皮系数。促进药物经皮吸收的新方法促进药物经皮吸收的新方法 1 1、前体药物、前体药物 Prodrug 亲水性药物制成脂溶性大的前体药物，可增加亲水性药物制成脂溶性大的前体药物，可增加在角质层内的溶解度；强亲脂性的药物引入亲在角质层内的溶解度；强亲脂性的药物引入亲水性基团水性基团, ,有利于从角质层向水性的活性皮肤组有利于从角质层向水性的活性皮肤组织分配。织分配。前体药物透过皮肤后经组织内各种酶的代谢后前体药物透过皮肤后经组织内各种酶的代谢后转变成活性母体药物。转变成活性母体药物。l维生素维生素C C维生素
28、维生素C C棕榈酸酯棕榈酸酯 l酮洛芬酮洛芬酮洛芬异丙酯酮洛芬异丙酯 母体药物经化学衍生而成母体药物经化学衍生而成的物质，在体内经酶或化的物质，在体内经酶或化学反应再生成母体药物，学反应再生成母体药物，发挥治疗作用发挥治疗作用Prodrug approachApproach: alkyl esters 烷酯烷酯Increase the lipophilicityParent drug: 纳曲酮纳曲酮在电场作用下，在电场作用下，离子型药物离子型药物通过皮肤的过程；通过皮肤的过程；包括电源、药物贮库系统和回流贮库系统包括电源、药物贮库系统和回流贮库系统2 2、离子导入离子导入（Iontophore
29、sis)定义定义 Iontophoretic patches use a tiny electrical current to promote flow of the drug (usually charged) through the skin.适用于大分子蛋白多肽类、水溶性离子型药物。适用于大分子蛋白多肽类、水溶性离子型药物。一些不解离药物如果能在溶液中形成带电胶体粒一些不解离药物如果能在溶液中形成带电胶体粒子（吸附或离子胶团增溶）亦可采用这一技术给子（吸附或离子胶团增溶）亦可采用这一技术给药。药。程序给药，不仅能通过恒定的给药速率消除血药程序给药，不仅能通过恒定的给药速率消除血药浓度的峰
30、谷现象，而且能根据时辰药理学的需要，浓度的峰谷现象，而且能根据时辰药理学的需要，调节电场强度满足不同时间的剂量要求。调节电场强度满足不同时间的剂量要求。离子导入给药还能适应个体化给药，只要简单地离子导入给药还能适应个体化给药，只要简单地调节电场强度就能解决个体之间药物动力学差异调节电场强度就能解决个体之间药物动力学差异问题。问题。 是采用瞬时的高压脉冲电场瞬时的高压脉冲电场在细胞膜等脂质双分子层形成暂时的、可逆的亲水性孔道而增加细胞及组织膜的渗透性的过程。3 3、电致孔（电致孔（ElectroporationElectroporation） 多肽和蛋白类生物大分子药物的经皮给药，传递的药物量更
31、多，药物的分子量可更大。定义定义 因素因素离子导入离子导入电穿孔电穿孔电输入电输入恒电流、低电压、电流密恒电流、低电压、电流密度（度（0.5mAcm0.5mAcm-2-2）脉冲脉冲(100V)(100V)、高电压、高电压、脉冲持续时间脉冲持续时间(mss)药物理化性质药物理化性质 电荷（高电荷密度）电荷（高电荷密度）大小（小离子较好，分子大小（小离子较好，分子量量12000 豚鼠豚鼠 羊羊 兔兔 马马 猫猫 狗狗 猴猴 乳猪乳猪 人人 黑黑猩猩猩猩 皮肤的选择皮肤的选择去毛处理去毛处理新鲜取用新鲜取用（1）热分离 可得到表皮层、角质层。将皮肤浸于60水中45秒钟，或夹在预先加热的金属板中间直接
32、分离，可以移取表皮，并可进一步处理得到角质层。（2）酶分离 蛋白酶法比较常用，可以降解表皮的活细胞，得到角质层。将表皮浸于37蛋白酶溶液(0.0001%胰朊酶及0.5%碳酸钠)中处理24小时即可。（3）物理分离 电动植皮刀剥离皮肤可以控制不同厚度皮肤的处理皮肤的处理pHpH：7.2-7.37.2-7.3渗透压：生理盐水、等渗磷酸盐缓冲液等渗透压：生理盐水、等渗磷酸盐缓冲液等加防腐剂加防腐剂恒温：恒温：3232接受介质的选择接受介质的选择生物利用度测定生物利用度测定: :血药法血药法尿药法尿药法 经皮吸收的体内研究经皮吸收的体内研究 经皮给药制剂的制备经皮给药制剂的制备 一、常用材料一、常用材料
33、 （一）骨架材料（一）骨架材料（二）控释膜材料（二）控释膜材料（三）压敏胶（三）压敏胶 ( (四四) ) 背衬材料与保护膜背衬材料与保护膜（一）（一） 骨架材料骨架材料作骨架负载药物，也可控作骨架负载药物，也可控制药物释放制药物释放 一些天然与合成的高分子材料可作聚合物骨一些天然与合成的高分子材料可作聚合物骨架材料。如疏水性的架材料。如疏水性的聚硅氧烷聚硅氧烷与亲水性与亲水性聚乙烯醇聚乙烯醇。疏水性与亲水性纤维素。疏水性与亲水性纤维素。（二）控释膜材料（二）控释膜材料针对膜控释型药物，分为针对膜控释型药物，分为均质膜均质膜与与微孔膜微孔膜，用来控制药物释放和透皮吸收，用来控制药物释放和透皮吸收
34、 用作均质膜的高分子材料有用作均质膜的高分子材料有乙烯乙烯- -醋酸乙烯共聚物醋酸乙烯共聚物（EVA)EVA)和和聚硅氧烷聚硅氧烷等；对于不同的药物及所需的等；对于不同的药物及所需的不同释放速率，采用醋酸乙烯含量不同的材料。不同释放速率，采用醋酸乙烯含量不同的材料。 控释膜中的微孔膜常用的是控释膜中的微孔膜常用的是聚丙烯聚丙烯拉伸微孔膜拉伸微孔膜（三）压敏胶（三）压敏胶 Adhesive粘附粘附；载体作用；载体作用 在轻微压力下即可实现粘贴在轻微压力下即可实现粘贴, ,同时易剥离的一类同时易剥离的一类胶粘材料，胶粘材料，经皮制剂中的特殊材料经皮制剂中的特殊材料。 能容纳一定量的药物与经皮吸收促
35、进剂而不影响能容纳一定量的药物与经皮吸收促进剂而不影响化学稳定性与粘附力。化学稳定性与粘附力。 在具限速膜的经皮制剂中，它们应不影响药物的在具限速膜的经皮制剂中，它们应不影响药物的释放速率，而在释放速率，而在胶粘剂骨架型给药系统胶粘剂骨架型给药系统中，它们应中，它们应控制药物的释放速率。控制药物的释放速率。 常用的压敏胶有常用的压敏胶有聚异丁烯聚异丁烯、聚丙烯酸酯聚丙烯酸酯和和聚硅聚硅氧烷氧烷三类三类( (四四) )背衬材料与保护膜背衬材料与保护膜Backing membrane 背衬材料，有背衬材料，有聚氯乙烯聚氯乙烯、聚乙烯聚乙烯、铝箔铝箔、聚丙烯聚丙烯和和聚酯聚酯等，常用它们等，常用它们
36、的复合膜，厚约的复合膜，厚约202050 50 m m。 Liner 保护膜保护膜/ /衬板，可用表面自由能低的塑衬板，可用表面自由能低的塑料薄膜，如料薄膜，如聚乙烯聚乙烯、聚苯乙烯聚苯乙烯、聚丙烯聚丙烯，一，一般用有机硅隔离剂处理，避免压敏胶粘附。般用有机硅隔离剂处理，避免压敏胶粘附。Components of patches:经皮制剂的组成经皮制剂的组成 Backing membrane 背衬层背衬层: Protects the patch from the outer environment. Drug containing layer.储库层储库层 Rate controlling p
37、olymeric membrane 控释膜控释膜: Controls the release of the drug from the reservoir in certain types of patches. Adhesive layer 粘胶层粘胶层: Serves to bind the components of the patch to the skin Liner 衬板（保护膜）衬板（保护膜）: Protects the drug during storage and is removed prior to use各类经皮给药制剂处方的设计依据各类经皮给药制剂处方的设计依据1.1
38、.经皮给药制剂的研究开发步骤经皮给药制剂的研究开发步骤2.2.经皮给药制剂的药物选择经皮给药制剂的药物选择(1)(1)在胃肠道在胃肠道易降解易降解、通过胃肠道粘膜与肝脏、通过胃肠道粘膜与肝脏产生产生首过效应首过效应，生物半衰期小生物半衰期小和需和需长期给药长期给药的的药物适合经皮给药。药物适合经皮给药。(2)(2)药物剂量小药物剂量小(3)(3)药物要有药物要有足够大的透皮速率足够大的透皮速率: :药物的透皮速率与理化性质如分子量、熔点和药物的透皮速率与理化性质如分子量、熔点和油水分配系数等有关。油水分配系数等有关。3.3.经皮给药制剂的剂量设计经皮给药制剂的剂量设计经皮制剂经皮制剂膜控释型膜
39、控释型 复合膜型复合膜型 充填封闭型充填封闭型 骨架扩散型骨架扩散型 聚合物骨架型聚合物骨架型胶粘剂骨架型胶粘剂骨架型4.4.各类处方设计各类处方设计Drug in Adhesive PatchesA system in which the drug is incorporated directly into the adhesive, rather than into a separate layer. Usually used for smaller molecular weight compounds.（1 1）胶粘剂分散型经皮制剂）胶粘剂分散型经皮制剂 特点：剂型薄、生产方便，与皮肤接
40、触的表面都可输出药物。胶粘剂:聚丙烯酸酯类、聚硅氧烷类和聚异丁烯类压敏胶 硝酸甘油透皮贴剂硝酸甘油透皮贴剂Nitro-Dur II Nitro-Dur II 骨架骨架:亲水性聚合物材料亲水性聚合物材料(含有湿润剂含有湿润剂)在骨架周围涂上压敏胶在骨架周围涂上压敏胶药物释放速度药物释放速度:受聚合物骨架组成与药物浓度影响受聚合物骨架组成与药物浓度影响(2)(2)聚合物骨架型经皮制剂聚合物骨架型经皮制剂 Polymer matrix-diffusion type 东莨菪碱透皮贴剂东莨菪碱透皮贴剂 Transderm V可乐定透皮贴剂可乐定透皮贴剂 Catapres TTS （3 3）复合膜型经皮给
41、药制剂）复合膜型经皮给药制剂 Multilayer membrane-moderated type背衬层：铝塑膜背衬层：铝塑膜储库层：药物分散在压敏胶或聚合物中，液体石蜡为增粘剂储库层：药物分散在压敏胶或聚合物中，液体石蜡为增粘剂控释膜：聚丙烯微孔膜控释膜：聚丙烯微孔膜粘胶层：聚异丁烯压敏胶（粘胶层：聚异丁烯压敏胶（含一定量药物作负荷剂量含一定量药物作负荷剂量）保护膜保护膜提供动力提供动力防止变干变硬防止变干变硬控制药物缓控制药物缓慢释放慢释放支撑支撑用于粘贴，缩用于粘贴，缩小作用时间小作用时间复合膜型经皮给药制剂复合膜型经皮给药制剂背衬膜、药物贮库、控释膜、胶粘层及保护膜背衬膜、药物贮库、控
42、释膜、胶粘层及保护膜药物贮库药物贮库: 液体、软膏或凝胶液体、软膏或凝胶控释膜控释膜:乙烯乙烯-醋酸乙烯醋酸乙烯共聚物（共聚物（EVA）膜等均质膜）膜等均质膜压敏胶压敏胶:聚硅氧烷聚硅氧烷压敏胶和压敏胶和聚丙烯酸酯聚丙烯酸酯压敏胶压敏胶 (4)(4)充填封闭型经皮制剂充填封闭型经皮制剂 Filling-closed type雌二醇透皮贴剂雌二醇透皮贴剂EstradermEstraderm硝酸甘油透皮贴剂硝酸甘油透皮贴剂Transderm-NitroTransderm-Nitro芬太尼透皮贴剂芬太尼透皮贴剂Durogesic Durogesic 经皮给药系统的制备经皮给药系统的制备1.1.胶粘剂
43、分散型经皮给药系统胶粘剂分散型经皮给药系统干燥干燥 含药胶液含药胶液 压敏胶液压敏胶液 切割、包装切割、包装 涂膜涂膜 叠合叠合 成品成品 药物药物 脱气泡脱气泡 背衬膜背衬膜 保护膜保护膜 2.聚合物骨架型经皮给药系统聚合物骨架型经皮给药系统亲水胶亲水胶 胶液胶液 背衬膜背衬膜 保护膜保护膜含药胶含药胶 圆片圆片 包装机械包装机械 水、丙二水、丙二醇等醇等药物（加热）药物（加热） 凝胶凝胶 浇铸、冷却浇铸、冷却 切割切割 成品成品 3.复合膜型经皮给药系统复合膜型经皮给药系统 药物压敏胶药物压敏胶 涂布贮库层涂布贮库层 背衬膜背衬膜 贮库层干燥贮库层干燥 涂布胶粘层涂布胶粘层 保护膜保护膜
44、贮库组成贮库组成 胶粘层组成胶粘层组成药物压敏胶药物压敏胶 胶粘层干燥胶粘层干燥 控释膜控释膜 与控释膜叠合与控释膜叠合 叠合切割叠合切割 成品成品 4.充填封闭型经皮给药系统充填封闭型经皮给药系统药物药物 背衬膜背衬膜 控释膜控释膜（真空密封）（真空密封） 药物混悬液药物混悬液( (糊剂、凝胶、软膏糊剂、凝胶、软膏) ) 混悬介质混悬介质 压敏胶压敏胶 保护膜保护膜 定量注射泵定量注射泵 成型机械成型机械 包装机械包装机械 成品成品 举例举例东莨菪碱东莨菪碱TTS-TTS-第一个第一个TTSTTS复合膜型复合膜型 组分组分 储库层储库层 粘胶层粘胶层聚异丁烯聚异丁烯MML-100 29.2
45、31.8聚异丁烯聚异丁烯LM-MS 36.5 39.8液体石蜡液体石蜡 58.4 63.6东莨菪碱东莨菪碱 15.7 4.6氯仿氯仿 860.2 360.2控释膜控释膜:聚丙烯微孔膜聚丙烯微孔膜丙烯酸压敏胶为基质的给药系统。丙烯酸压敏胶为基质的给药系统。20 cm2，含雌二醇，含雌二醇4mg背衬膜：聚氨酯、聚氯乙烯与聚乙烯组成的背衬膜：聚氨酯、聚氯乙烯与聚乙烯组成的 复合膜复合膜含药聚丙烯酸压敏胶含药聚丙烯酸压敏胶保护膜：聚酯保护膜：聚酯 雌二醇经皮给药系统雌二醇经皮给药系统(Dermestril) Single-layer Drug-in-Adhesive 体外和体内评价体外和体内评价体外评
46、价体外评价包括含量测定、体外释放度检包括含量测定、体外释放度检查、体外经皮透过性测定及粘着性能检查、体外经皮透过性测定及粘着性能检查。查。体内评价体内评价主要是指生物利用度的测定和主要是指生物利用度的测定和体内外相关性的研究。体内外相关性的研究。质量控制与稳定性评价质量控制与稳定性评价 外观外观残留溶剂含量测定残留溶剂含量测定黏附力测定黏附力测定释放度测定释放度测定含量均匀度测定含量均匀度测定微生物限度微生物限度质量要求质量要求Key concepts: Transdermal drug delivery system (TDDS) is specifically designed to tr
47、eat systemic diseases. Skin penetration enhancers and iontophoresis are generally available strategies to achieve systemically active levels of a drug. The TDDSs can be classified into four types according to the physical structures: multilayer membrane-moderated type, filling-closed type, polymer matrix-diffusion type and adhesive dispersion-type.
