1、糖尿病口服降糖药物治疗糖尿病口服降糖药物治疗北京大学第三医院内分泌科北京大学第三医院内分泌科洪天配洪天配内容提要内容提要一、糖尿病概述一、糖尿病概述二、糖尿病口服降糖药物治疗二、糖尿病口服降糖药物治疗三、糖尿病药物选择注意事项三、糖尿病药物选择注意事项 一、糖尿病概述一、糖尿病概述调查年份糖尿病患病率%肾功能衰竭首要因素(40%)心血管疾病和脑卒中（2 4倍）成年失明首要因素(30%)非创伤性截肢首要因素（1540倍）N Engl J Med. 2010 Jun 24;362(25):2433. 危害严重危害严重:中国第中国第3位致死性疾病位致死性疾病患病率高患病率高:9.7%糖尿病糖尿病 亟
2、待解决的公共健康难题亟待解决的公共健康难题一、糖尿病概述一、糖尿病概述糖尿病病因学分类（糖尿病病因学分类（WHO，1999）1. 1型糖尿病型糖尿病 A免疫介导性：急发型和缓发型免疫介导性：急发型和缓发型 B特发性特发性2. 2型糖尿病型糖尿病3. 其他特殊类型其他特殊类型糖尿病糖尿病 A胰岛胰岛 细胞功能基因缺陷细胞功能基因缺陷 B胰岛素作用的基因缺陷胰岛素作用的基因缺陷 C胰腺外分泌疾病胰腺外分泌疾病 D内分泌疾病内分泌疾病 E药物及化学制剂所致的糖尿病药物及化学制剂所致的糖尿病 F感染感染 G不常见的免疫介导性糖尿病不常见的免疫介导性糖尿病 H其他与糖尿病相关的遗传综合症其他与糖尿病相关
3、的遗传综合症4 妊娠期糖尿病妊娠期糖尿病 其中最多见的为其中最多见的为2型糖尿病，占型糖尿病，占90%以上以上2 2型糖尿病的病理生理型糖尿病的病理生理高血糖高血糖肝脏肝脏 胰岛素不足胰岛素不足糖输出过多糖输出过多胰岛素抵抗胰岛素抵抗 ( (葡萄糖摄取减少葡萄糖摄取减少) )胰腺胰腺肌肉和脂肪肌肉和脂肪过多胰高糖素过多胰高糖素胰岛胰岛胰岛素减少胰岛素减少胰岛素减少胰岛素减少细胞细胞产生过多胰高糖素细胞细胞产生胰岛素减少遗传遗传因素因素环境环境因素因素胰岛素受体或胰岛素受体或 受体后缺陷受体后缺陷肝细胞缺陷肝细胞缺陷 胰岛胰岛细胞缺陷细胞缺陷 组织利用组织利用葡萄糖减少葡萄糖减少 肝糖原沉积减少
4、肝糖原沉积减少肝糖输出增多肝糖输出增多 胰岛素胰岛素相对不足或异常相对不足或异常 血糖血糖升高升高胰岛素胰岛素抵抗抵抗2 2型型糖尿病糖尿病2 2型糖尿病主要发病机制型糖尿病主要发病机制 核心因素：核心因素： 胰岛胰岛细胞功能受损细胞功能受损胰岛胰岛细胞功能细胞功能狭义狭义: : 细胞受葡萄糖刺激，引起胰岛素分泌维持细胞受葡萄糖刺激，引起胰岛素分泌维持血糖水平稳定的能力血糖水平稳定的能力广义广义: :细胞受各种刺激，引起胰岛素分泌维持血细胞受各种刺激，引起胰岛素分泌维持血糖水平稳定的能力糖水平稳定的能力正确理解胰岛正确理解胰岛 细胞功能细胞功能细胞对血糖变化反应力度的能力细胞对血糖变化反应力度
5、的能力胰岛素的量胰岛素的量细胞对血糖变化反应速度的能力细胞对血糖变化反应速度的能力分泌相出现的时间分泌相出现的时间细胞脉冲性分泌的能力细胞脉冲性分泌的能力高频分泌脉冲的幅度、频率及规律性高频分泌脉冲的幅度、频率及规律性细胞功能受损的原因与机制细胞功能受损的原因与机制遗传背景缺陷多基因胰岛素分泌损害细胞发育不良高糖毒性高糖毒性胰淀素和甘油三酯沉积胰淀素和甘油三酯沉积胰岛素抵抗胰岛素抵抗持续压力持续压力炎症因子炎症因子高脂毒性高脂毒性细胞自身胰岛素抵抗细胞自身胰岛素抵抗 细胞由代偿到失代偿到逐渐衰竭细胞由代偿到失代偿到逐渐衰竭细胞凋亡细胞凋亡2 2型糖尿病自然病程型糖尿病自然病程餐后血糖空腹血糖胰
6、岛素抵抗胰岛素分泌血浆血浆葡萄糖葡萄糖水平水平相应的相应的 细胞细胞功能功能126 mg/dL患糖尿病的年数患糖尿病的年数二、糖尿病口服降糖药物治疗二、糖尿病口服降糖药物治疗中国中国2型糖尿病的控制目标型糖尿病的控制目标目标值目标值目标值目标值血糖（血糖（mmol/L） 空腹空腹3.97.2 非空腹非空腹10.0LDL-C（mmol/L）无冠心病）无冠心病 2.6 合并冠心病合并冠心病 1.8Hb bA1c c (%) 7尿蛋白尿蛋白/肌酐（肌酐（mg/mmol）男性男性 2.5女性女性 3.5血压血压 (mmHg) 130/80体重指数（体重指数（BMI，kg/m2） 24HDL-C（mmo
7、l/L）男性）男性1.0 女性女性1.3尿蛋白排泄率尿蛋白排泄率 20 (m mg/min)TG（mmol/L） 1.7主动有氧活动主动有氧活动(分钟分钟/周周) 15020102010中国中国2 2型糖尿病防治指南型糖尿病防治指南高血糖的管理高血糖的管理糖尿病教育糖尿病教育血糖监测血糖监测饮食治疗饮食治疗运动治疗运动治疗口服降糖药物口服降糖药物胰岛素胰岛素20102010中国中国2 2型糖尿病防治指南型糖尿病防治指南糖尿病的营养治疗和运动治疗是控制糖尿病的营养治疗和运动治疗是控制2 2型糖尿病高血糖的型糖尿病高血糖的根本措施。根本措施。在上述措施不能控制血糖达标时，应及时采用包括在上述措施不
8、能控制血糖达标时，应及时采用包括口服药口服药物治疗物治疗在内的药物治疗措施。在内的药物治疗措施。IDF2IDF2型糖尿病预防共识型糖尿病预防共识：当单独采取生活方式干预无法达到预期体重和当单独采取生活方式干预无法达到预期体重和血糖控制目标时，采取血糖控制目标时，采取药物干预药物干预措施。措施。ACE/AACEACE/AACE糖尿病前期诊断与治疗共识糖尿病前期诊断与治疗共识 ：对高危糖尿病前期人群对高危糖尿病前期人群, , 单纯生活方式干预不单纯生活方式干预不能控制血糖恶化时，可考虑进行能控制血糖恶化时，可考虑进行药物干预药物干预。ADAADA糖尿病治疗指南糖尿病治疗指南 ：所有糖尿病前期人群进
9、行生活方式干预，对高所有糖尿病前期人群进行生活方式干预，对高危人群可用危人群可用药物干预药物干预。1. Garber AJ, et al. Endocrine Practice.2008;14(7):933-46.1. Garber AJ, et al. Endocrine Practice.2008;14(7):933-46.2. J Clin Endocrinol Metab, 2008; 93(10):36713689 .2. J Clin Endocrinol Metab, 2008; 93(10):36713689 .3. American Diabetes Association.
10、 Diabetes Care. 2010;33 Suppl 1:S11-61.3. American Diabetes Association. Diabetes Care. 2010;33 Suppl 1:S11-61.20102010中国中国2 2型糖尿病防治指南型糖尿病防治指南 如血糖控制不达标如血糖控制不达标(HbA1c7.0%)(HbA1c7.0%)，则进入下一步治疗，则进入下一步治疗 主要治疗路径主要治疗路径 备选治疗路径备选治疗路径二甲双胍二甲双胍胰岛素促分泌剂或胰岛素促分泌剂或 - -糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂基础胰岛素基础胰岛素或或预混胰岛素预混胰岛素胰岛素促分泌剂胰岛素促分泌
11、剂或或 - -糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类药物或噻唑烷二酮类药物或DPP-IVDPP-IV抑制剂抑制剂基础胰岛素基础胰岛素+ +餐时胰岛素餐时胰岛素或或每日每日3 3次预混胰岛素类似物次预混胰岛素类似物基础胰岛素基础胰岛素或或预混胰岛素预混胰岛素胰岛素促分泌剂或胰岛素促分泌剂或 - -糖苷酶抑制剂噻唑烷二糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类药物或酮类药物或DPP-IVDPP-IV抑制剂抑制剂GLP-1GLP-1受体受体激动剂激动剂一线药物治疗一线药物治疗二线药物治疗二线药物治疗三线药物治疗三线药物治疗四线药物治疗四线药物治疗生生活活方方式式干干预预双胍类双胍类胰岛素促分泌剂胰岛素促分泌剂磺脲类磺脲
12、类格列奈类格列奈类 -糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类肠促胰素肠促胰素（一）糖尿病的口服降糖药物分类（一）糖尿病的口服降糖药物分类（二）各类口服降糖药的作用部位（二）各类口服降糖药的作用部位格列奈类格列奈类磺脲类磺脲类肠促胰素肠促胰素胰腺胰腺胰岛素分泌受损胰岛素分泌受损葡萄糖葡萄糖 葡 萄 糖 苷葡 萄 糖 苷 酶抑制剂酶抑制剂 肠道肠道高血糖高血糖肝脏肝脏葡萄糖摄取葡萄糖摄取肌肉肌肉脂肪脂肪二甲双胍二甲双胍胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂肠促胰素肠促胰素二甲双胍二甲双胍胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂（三）降糖药物解析（三）降糖药物解析双胍类双胍类胰岛素促分泌剂胰岛素促分泌剂磺脲类磺脲类格列
13、奈类格列奈类 -糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类肠促胰素肠促胰素双胍类：作用机制和适应证双胍类：作用机制和适应证1 1、作用机制、作用机制激活周围组织的激活周围组织的AMP蛋白激酶蛋白激酶(AMPK)活性活性改善胰岛素的信号转导，减轻胰岛素抵抗改善胰岛素的信号转导，减轻胰岛素抵抗增加基础状态下葡萄糖的无氧酵解和利用增加基础状态下葡萄糖的无氧酵解和利用抑制肝糖的产生和输出抑制肝糖的产生和输出增加骨骼肌和脂肪组织对葡萄糖的氧化和代谢增加骨骼肌和脂肪组织对葡萄糖的氧化和代谢双胍类：作用机制和适应证双胍类：作用机制和适应证 T2DM：肥胖肥胖/超重的患者，超重的患者，首选药物首选药物；
14、 T2DM：非肥胖非肥胖/超重的患者，磺脲类降糖药失效者超重的患者，磺脲类降糖药失效者与双胍类联合用药，可能获得良效；与双胍类联合用药，可能获得良效；T1DM患者：患者：改善胰岛素敏感性，减少胰岛素用量改善胰岛素敏感性，减少胰岛素用量;IGT患者：患者：延缓糖耐量低减（延缓糖耐量低减（IGT）向糖尿病发展。）向糖尿病发展。2 2、适应证、适应证双胍类常见不良反应双胍类常见不良反应乳酸酸中毒乳酸酸中毒 维生素维生素B12B12吸收不良，但极少引起贫血吸收不良，但极少引起贫血发生率发生率30，血清，血清VB12下降下降29维生素维生素B12和叶酸缺乏未纠正者禁用和叶酸缺乏未纠正者禁用消化道反应消化
15、道反应常见，发生率常见，发生率520金属味、厌食、腹泻、恶心、呕吐、胃胀等金属味、厌食、腹泻、恶心、呕吐、胃胀等小剂量开始，逐渐加量可使症状减轻小剂量开始，逐渐加量可使症状减轻体重减轻体重减轻潘长玉主编潘长玉主编Joslin糖尿病学糖尿病学14版，北京：人民卫生出版社；版，北京：人民卫生出版社；2007.是双胍类最严重是双胍类最严重的不良反应的不良反应 准备进行血管内造影检查的患者需在造影前后的准备进行血管内造影检查的患者需在造影前后的4848小小时内暂停服用二甲双胍，只有在肾功能再次评估结果为正时内暂停服用二甲双胍，只有在肾功能再次评估结果为正常后才可继续服用常后才可继续服用急性肾功能不全急
16、性肾功能不全血管内注射碘剂造影血管内注射碘剂造影乳酸性酸中毒乳酸性酸中毒二甲双胍二甲双胍二甲双胍注意事项：二甲双胍注意事项：血管内造影前后血管内造影前后4848小时小时暂停服用暂停服用二甲双胍二甲双胍血管内含碘造影剂：泛影普胺、优维显、欧乃派克等血管内造影：冠状动脉造影、经静脉肾盂造影等严重肾功能不全严重肾功能不全二甲双胍以原形二甲双胍以原形由肾脏排泄由肾脏排泄二甲双胍在体内聚集二甲双胍在体内聚集乳酸性酸中毒乳酸性酸中毒血清肌酐水平血清肌酐水平男性男性1.5mg/dL(132.6umol/L)女性女性1.4mg/dL(123.8umol/L)肌酐清除率肌酐清除率60ml/min二甲双胍注意事项
17、：二甲双胍注意事项：严重肾功能不全患者严重肾功能不全患者禁用禁用二甲双胍二甲双胍禁禁用用二二甲甲双双胍胍严重肝功能不全严重肝功能不全乳酸乳酸主要在肝脏主要在肝脏进行有氧代谢进行有氧代谢血中乳酸增加血中乳酸增加乳酸性酸中毒乳酸性酸中毒二甲双胍注意事项：二甲双胍注意事项：严重肝功能不全患者严重肝功能不全患者禁用禁用二甲双胍二甲双胍禁用禁用二甲双胍二甲双胍注意事项：二甲双胍注意事项：心血管禁忌心血管禁忌1.Eur Heart J 2007;28:88-136.2.Diabetes Care. 2007 Jan;30 Suppl 1:S4-S41.严重心肺疾病患者慎用2007年ESC/EASD糖尿病指
18、南心衰患者禁用2007年ADA糖尿病指南缺血缺氧乳酸堆积二甲双胍其他注意事项二甲双胍其他注意事项不推荐孕妇使用，哺乳期妇女应慎用不推荐孕妇使用，哺乳期妇女应慎用6565岁以上老年患者慎用岁以上老年患者慎用不推荐不推荐8080岁以上的患者使用岁以上的患者使用与速尿、西咪替丁合用，血药浓度增加与速尿、西咪替丁合用，血药浓度增加地高辛等可能与二甲双胍竞争肾小管转运系统，地高辛等可能与二甲双胍竞争肾小管转运系统，二者合用时应密切监测肾功能二者合用时应密切监测肾功能二甲双胍可增加华法令的抗凝作用二甲双胍可增加华法令的抗凝作用二甲双胍二甲双胍乳酸性酸中毒是严重不良反应乳酸性酸中毒是严重不良反应胃肠道反应最
19、常见胃肠道反应最常见血管内造影前后血管内造影前后48小时暂停服用小时暂停服用严重肝功能不全患者禁用严重肝功能不全患者禁用严重肾功能不全患者禁用严重肾功能不全患者禁用严重心肺疾病患者慎用严重心肺疾病患者慎用心衰患者禁用心衰患者禁用（三）降糖药物解析（三）降糖药物解析双胍类双胍类胰岛素促分泌剂胰岛素促分泌剂磺脲类磺脲类格列奈类格列奈类 -糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类肠促胰素肠促胰素磺脲类药物的作用机制磺脲类药物的作用机制 与细胞膜上SU- R结合抑制H+-K+-ATP酶,关闭K+通道 K+外流减少, -cell膜除极 Ca2+通道开放, Ca2+内流 INS分泌颗粒外排 INS
20、分泌增加 改善胰岛素受体和（或）受体后缺陷，增强靶组织改善胰岛素受体和（或）受体后缺陷，增强靶组织( (肝、骨肝、骨骼肌、脂肪骼肌、脂肪) )细胞对胰岛素的敏感性细胞对胰岛素的敏感性磺脲类药物磺脲类药物非肥胖的非肥胖的2 2型糖尿病的首选（临床选择用药依据各种型糖尿病的首选（临床选择用药依据各种药物的排泄途径、作用起效时间及持续时间药物的排泄途径、作用起效时间及持续时间可与其他降糖药物联合应用可与其他降糖药物联合应用在下列情况下在下列情况下不宜使用不宜使用 a .1a .1型糖尿病型糖尿病 b .b .妊娠或哺乳期妊娠或哺乳期 c .c .肝功能不全肝功能不全 d .d .有严重感染、创伤等应
21、激状态有严重感染、创伤等应激状态适应证适应证促泌剂胰岛细胞分泌胰岛素促进肾脏或肝脏功能不全年纪较大低血糖磺脲类药物不良反应磺脲类药物不良反应 低血糖低血糖营养不良身体状态有改变患者肾上腺功能减退症垂体功能减退症患者不按时用餐血糖下降慎用促泌剂磺脲类药物其他的不良反应磺脲类药物其他的不良反应过敏反应过敏反应药疹（不常见，较轻）药疹（不常见，较轻）血液学异常：溶血性贫血，血小板减少，血液学异常：溶血性贫血，血小板减少， 粒细胞缺乏粒细胞缺乏肝功能异常（偶见）肝功能异常（偶见）体重增加体重增加磺脲类药物磺脲类药物低血糖是严重不良反应低血糖是严重不良反应体重增加常见体重增加常见肝功能不全患者禁用肝功能
22、不全患者禁用肾功能不全患者禁用肾功能不全患者禁用140 Kd 格列奈类的作用机制格列奈类的作用机制磺脲类胰岛素分泌胰岛素分泌药物种类药物种类瑞格列奈：苯甲酸衍生物瑞格列奈：苯甲酸衍生物那格列奈：那格列奈：D-D-苯丙氨酸衍生物苯丙氨酸衍生物米格列奈米格列奈: : 双双-2-2-苄基苄基-3-3-顺式全氢异吲哚顺式全氢异吲哚作用作用 有效降低有效降低T2DMT2DM患者的餐后血糖患者的餐后血糖刺激胰岛素的早期分泌刺激胰岛素的早期分泌吸收快、起效快吸收快、起效快、排泄快、消失快、排泄快、消失快格列奈类格列奈类 格列奈类格列奈类的适应证和禁忌证的适应证和禁忌证适应证：T2DM早期以餐后高血糖为主的阶
23、段格列奈类格列奈类禁忌证或不适应证：严重并发症、T1DM、儿童、手术、孕妇、过敏 格列奈类格列奈类的不良反应的不良反应过敏反应过敏反应药疹（不常见，较轻）药疹（不常见，较轻）体重增加体重增加低血糖低血糖（三）降糖药物解析（三）降糖药物解析双胍类双胍类胰岛素促分泌剂胰岛素促分泌剂磺脲类磺脲类格列奈类格列奈类 -糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类肠促胰素肠促胰素 -糖苷酶抑制剂的作用机制糖苷酶抑制剂的作用机制竞争性地与竞争性地与 -糖苷酶相结合，阻止碳水化合物在小糖苷酶相结合，阻止碳水化合物在小肠上部的消化和吸收。肠上部的消化和吸收。使未能在小肠上部消化的碳水化合物继续在小肠下使未能
24、在小肠上部消化的碳水化合物继续在小肠下部中被逐步消化和吸收，延缓其吸收速度。部中被逐步消化和吸收，延缓其吸收速度。 -糖苷酶抑制剂特点：极少吸收入血糖苷酶抑制剂特点：极少吸收入血仅仅1 12 2的活性制剂经肠道吸收入血的活性制剂经肠道吸收入血几乎不经肾脏排泄，对肝、肾影响小几乎不经肾脏排泄，对肝、肾影响小轻、中度肝、肾损伤的患者无需调整剂量轻、中度肝、肾损伤的患者无需调整剂量与其他药物的相互作用较少与其他药物的相互作用较少 -糖苷酶抑制剂：适应证糖苷酶抑制剂：适应证配合饮食控制，用于配合饮食控制，用于2 2型糖尿病型糖尿病IGTIGT人群人群 中国药监局于中国药监局于20022002年正式批准
25、增加年正式批准增加IGTIGT适应证适应证 是全球唯一被批准用于干预是全球唯一被批准用于干预IGTIGT的降糖药物的降糖药物 内分泌学内分泌学20042004人民卫生出版社人民卫生出版社低血糖发生次数低血糖发生次数P0.001n=8286250255075100预混人胰岛素预混人胰岛素 预混人胰岛素预混人胰岛素+ -糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂沈云峰沈云峰. .实用临床医学实用临床医学 2004;5;6:7-92004;5;6:7-9. -糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂与胰岛素合用与胰岛素合用可减少低血糖发生可减少低血糖发生 -糖苷酶抑制剂不良反应糖苷酶抑制剂不良反应碳水化合物碳水化合物短链脂肪酸短链脂
26、肪酸+ 气体气体细菌厌氧发酵细菌厌氧发酵丁酸丁酸乙酸乙酸丙酸丙酸甲烷甲烷CO2H290-97% 被吸收被吸收排出胃肠胀气排出胃肠胀气结肠胃肠道不良反应胃肠道不良反应 -糖苷酶抑制剂的注意事项糖苷酶抑制剂的注意事项与其他药物联用时，若出现急性低血糖，不与其他药物联用时，若出现急性低血糖，不宜使用蔗糖，而应该使用宜使用蔗糖，而应该使用葡萄糖葡萄糖纠正低血糖纠正低血糖反应反应 原因：原因： -糖苷酶抑制剂可使蔗糖分解为果糖糖苷酶抑制剂可使蔗糖分解为果糖和葡萄糖的速度更加缓慢和葡萄糖的速度更加缓慢 -糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂极少吸收入血极少吸收入血不良反应轻微不良反应轻微常见不良反应是胃肠道反应常见不
27、良反应是胃肠道反应轻、中度肝肾损伤的患者无需调整剂量轻、中度肝肾损伤的患者无需调整剂量无心血管禁忌无心血管禁忌降低心血管事件发生风险降低心血管事件发生风险安全性最佳，是唯一拥有安全性最佳，是唯一拥有IGTIGT适应证的药物适应证的药物（三）降糖药物解析（三）降糖药物解析双胍类双胍类胰岛素促分泌剂胰岛素促分泌剂磺脲类磺脲类格列奈类格列奈类 -糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类肠促胰素肠促胰素PPAR RXRPPARPPAR 激动剂激动剂基因转录基因转录蛋白合成蛋白合成mRNA增加对胰岛素的反应增加对胰岛素的反应 增加葡萄糖摄取增加葡萄糖摄取 降低脂肪酸释放降低脂肪酸释放Arner
28、P. Diabetes Obes Metab 2001; 3 (Suppl 1):S11S19.噻唑烷二酮类（噻唑烷二酮类（TZDTZD）的作用机制）的作用机制适应证适应证 胰岛素抵抗为突出表现的胰岛素抵抗为突出表现的T2DMT2DM患者，即肥胖患者，即肥胖/ /超重的超重的T2DMT2DM患者。患者。 1.1.单独使用：单独使用：疗效略逊二甲双胍和磺脲类疗效略逊二甲双胍和磺脲类(SU)(SU)。 2.2.与与SUSU联用联用: :可显著改善可显著改善SUSU继发失效患者的血糖。继发失效患者的血糖。 3.3.与双胍类联用：与双胍类联用：两者合用显示良好的效果。两者合用显示良好的效果。 4.4.
29、与胰岛素联用：与胰岛素联用：在进一步降低血糖的同时，减在进一步降低血糖的同时，减少外源性胰岛素的用量。但少外源性胰岛素的用量。但增加体重和水钠增加体重和水钠潴潴留留！噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类TZD的不良反应的不良反应水钠潴留水钠潴留机制不明血管扩张血管扩张直接血管活性效应直接血管活性效应毛细血管内皮细胞通透性毛细血管内皮细胞通透性可能原因11.Diabetes Care 2006; 29:581587.2. Eur Heart J 2007;28:88-136. 3. Diabetes Care. 2007 Jan;30 Suppl 1:S4-S41.水肿和体重增加加重心衰风险水肿患者慎用有心
30、衰危险的患者密切监测心功能NYHA分级、级密切监测心功能NYHA、级心衰禁用2心衰及其他心血管疾病慎用3水钠潴留TZD的不良反应的不良反应 体重增加体重增加水钠潴留干细胞干细胞脂肪细胞脂肪细胞脂肪组织增加脂肪组织增加体重增加TZD潘长玉主编潘长玉主编Joslin糖尿病学糖尿病学14版，北京：人民卫生出版社；版，北京：人民卫生出版社；2007 虽然罗格列酮和匹格列酮没有表现出明显虽然罗格列酮和匹格列酮没有表现出明显的肝脏毒性，但的肝脏毒性，但TZDTZD的早期产品曲格列酮曾引的早期产品曲格列酮曾引起致死性的肝损害；起致死性的肝损害；在在TZDTZD使用前后应定期检使用前后应定期检查肝功能。查肝功
31、能。TZD的不良反应的不良反应 肝脏毒性肝脏毒性罗格列酮注意事项：罗格列酮注意事项： 肾衰患者慎用肾衰患者慎用TZD肾衰时的代谢不受影响，但是因为水钠潴留，可使心衰风险增加Yale J-F, et al. J Am Soc Nephrol 16: S7S10罗格列酮注意事项罗格列酮注意事项 心血管禁忌心血管禁忌美国食品和药物管理局宣布，美国食品和药物管理局宣布，20112011年年1111月起全月起全面下架因面下架因大幅增加服用者心脏病发作及卒中的风大幅增加服用者心脏病发作及卒中的风险险备受争议的文迪雅（马来酸罗格列酮片）。备受争议的文迪雅（马来酸罗格列酮片）。文迪雅今后在美国只能用于文迪雅今
32、后在美国只能用于两类人群两类人群： 无法通过使用其他药物控制血糖的无法通过使用其他药物控制血糖的2 2型糖尿病患者型糖尿病患者 目前正在使用文迪雅且效果良好的患者目前正在使用文迪雅且效果良好的患者 这些患者需要知道文迪雅的安全风险且愿意坚持服用。这些患者需要知道文迪雅的安全风险且愿意坚持服用。文迪雅（马来酸罗格列酮片）下架文迪雅（马来酸罗格列酮片）下架噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类肝毒性是严重不良反应（曲格列酮）肝毒性是严重不良反应（曲格列酮）常见不良反应是水钠潴留常见不良反应是水钠潴留增加心血管风险增加心血管风险心衰患者禁用心衰患者禁用肝功能不全患者禁用肝功能不全患者禁用肾功能不全患者慎用肾功能不
33、全患者慎用严重心脏疾病患者慎用严重心脏疾病患者慎用（三）降糖药物解析（三）降糖药物解析双胍类双胍类胰岛素促分泌剂胰岛素促分泌剂磺脲类磺脲类格列奈类格列奈类 -糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类肠促胰素肠促胰素GLP-1和和GIP: 两种主要的肠促胰素两种主要的肠促胰素 由回肠和结肠的L细胞释放 以葡萄糖依赖的方式刺激细胞释放胰岛素 抑制胃排空 减少食物摄入和降低体重 以葡萄糖依赖的方式抑制细胞释放胰高血糖素 临床前模型证实其有促进细胞存活的作用 由十二指肠的K细胞释放 以葡萄糖依赖的方式刺激细胞释放胰岛素 未能或轻度抑制胃排空 对摄食和体重没有明显作用 没有抑制细胞释放胰高血糖素
34、的作用 临床前模型证实其有促进细胞存活的作用GLP-1GIPMeier JJ et al. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2004;18：587606：Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26：29292940. Farilla L et al. Endocrinology. 2003;144：51495158.GLP-1 (胰高糖素样肽胰高糖素样肽 1)GIP (葡萄糖依赖性促胰岛素多肽葡萄糖依赖性促胰岛素多肽) 肠促胰素的肠促胰素的5 5种关键作用种关键作用靶器官靶器官肠促胰素的肠促胰素的5种作用种作用1-4肠促胰素
35、的关键临床效应肠促胰素的关键临床效应4增强葡萄糖依赖的胰岛素分泌增强葡萄糖依赖的胰岛素分泌持续血糖控制持续血糖控制 减轻体重减轻体重 低血糖风险低低血糖风险低促进胰岛促进胰岛 细胞增殖、减少凋亡细胞增殖、减少凋亡恢复恢复1相胰岛素反应相胰岛素反应延缓胃排空延缓胃排空减少食物摄入，增加饱腹感减少食物摄入，增加饱腹感*抑制胰高糖素，降低肝糖输出抑制胰高糖素，降低肝糖输出1.1.Kolterman OG, et al. Kolterman OG, et al. J Clin Endocrinol MetabJ Clin Endocrinol Metab. 2003;88:3082-3089. 200
36、3;88:3082-3089.2. Nielsen LL, et al. 2. Nielsen LL, et al. Regul PeptRegul Pept. 2004; 117:77 . 2004; 117:77 3. Fehse F, et al. 3. Fehse F, et al. J Clin Endocrinol MetabJ Clin Endocrinol Metab. 2005;90:5991-5997. . 2005;90:5991-5997. 4. Blonde L, et al. 4. Blonde L, et al. Diabetes Obes MetabDiabet
37、es Obes Metab. 2006;8:436. 2006;8:436 *This effect is postulated to be mediated through the central nervous system. GLP-1受体激动剂受体激动剂的的作用机制作用机制DPP-IV=dipeptidyl peptidase IVAdapted from Drucker DJ Expert Opin Invest Drugs 2003;12(1):87100; Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3:365372.肠道肠道GLP-1GLP-1释放释放无活性无活性G G
38、LP-1 (9-36)LP-1 (9-36)进餐进餐 活性活性GLP-1 (7-36)GLP-1 (7-36)DPP-DPP-4 4 酶酶GLPGLP- -1 1 类似物类似物GLP-1受体激动剂受体激动剂艾塞那肽艾塞那肽毒蜥属动物唾液中分离用法： 起始剂量5g,皮下注射， 2/日，持续一个月, 第二个月开始10g每次并一直保持在这个剂量。给药时间为2顿主餐前1小时内，无需根据进餐量或运动量调整剂量，无需额外监测血糖半衰期2-4h利拉鲁肽利拉鲁肽人GLP-1长效类似物，天然GLP-1分子结构上更换了一个氨基酸，并增加了一个16碳棕榈酰侧链，与人体天然GLP-1有97%的同源性，抗体产生很少。用
39、法：起始剂量0.6mg，治疗剂量1.2mg - 1.8mg， 一天一次，皮下注射半衰期11-15hDPP-4抑制剂抑制剂选择性抑制选择性抑制DPP-4DPP-4 ，提高体内，提高体内GLP-1GLP-1浓度，延长其作浓度，延长其作用时间用时间刺激胰岛刺激胰岛细胞增殖，抑制细胞增殖，抑制细胞凋亡，促进胰岛素细胞凋亡，促进胰岛素分泌分泌抑制胰高血糖素的释放，降低胰高血糖素的浓度抑制胰高血糖素的释放，降低胰高血糖素的浓度减缓胃的排空减缓胃的排空改善胰岛素抵抗改善胰岛素抵抗 DPP-4DPP-4抑制剂抑制剂的的作用机制作用机制DPP-IV=dipeptidyl peptidase IVAdapted
40、from Drucker DJ Expert Opin Invest Drugs 2003;12(1):87100; Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3:365372.肠道肠道GLP-1GLP-1释放释放无活性无活性G GLP-1 (9-36)LP-1 (9-36)进餐进餐 活性活性GLP-1 (7-36)GLP-1 (7-36)DPP-DPP-4 4酶酶抑制剂抑制剂DPP-DPP-4 4 酶酶 二甲双胍加用二甲双胍加用DPP-4DPP-4抑制剂而非加用磺脲类药物：低血糖抑制剂而非加用磺脲类药物：低血糖及其后果为患者带来高度危险的人群（老年人、特种职业及其后果为患者带来高度
41、危险的人群（老年人、特种职业者、独居者）或患者不能耐受磺脲类药物者、独居者）或患者不能耐受磺脲类药物磺脲类药物加用磺脲类药物加用DPP-4DPP-4抑制剂而非加用二甲双胍：禁忌或抑制剂而非加用二甲双胍：禁忌或不能耐受二甲双胍的患者不能耐受二甲双胍的患者DPP-4DPP-4抑制剂应优先于抑制剂应优先于TZDTZD类药物使用：类药物使用：体重（进一步）增加会引起或加剧健康问题体重（进一步）增加会引起或加剧健康问题禁忌证存在禁忌证存在患者不耐受或对患者不耐受或对TZDTZD药物无响应药物无响应DPP-4DPP-4抑制剂在英国抑制剂在英国NICENICE指南中的推荐指南中的推荐National Ins
42、titute for Health and Clinical Excellence. Type 2 diabetes: newer agents for blood glucose control in type 2 diabetes. 2009. (Clinical guideline 87.) 肠促胰素类肠促胰素类胃肠道反应是常见不良反应（胃肠道反应是常见不良反应（GLP-1RA）肾功能不全患者减少药物用量肾功能不全患者减少药物用量肠促胰素可单独使用，或联合其肠促胰素可单独使用，或联合其 他口服药物使用他口服药物使用可有效减轻体重（可有效减轻体重（GLP-1RA）低血糖风险低低血糖风险低三
43、、糖尿病药物选择注意事项三、糖尿病药物选择注意事项三、糖尿病药物选择注意事项三、糖尿病药物选择注意事项（一）（一）1型糖尿病如何选药型糖尿病如何选药首选胰岛素治疗首选胰岛素治疗每日胰岛素多次注射每日胰岛素多次注射胰岛素泵治疗胰岛素泵治疗世界上最小的戴泵者世界上最小的戴泵者 -5-5周大的婴儿（英国）周大的婴儿（英国）阶梯式强化治疗阶梯式强化治疗Raccah D et al. Diabetes Obes Metab 2008;10(2):76-82. 生活方式生活方式双胍类双胍类-糖苷酶抑制剂、增敏剂糖苷酶抑制剂、增敏剂促泌剂促泌剂肠促胰素肠促胰素胰岛素替代胰岛素替代基于胰岛功能现状的替代治疗基于胰岛功能现状的替代治疗（二）（二） 2型糖尿病如何选药型糖尿病如何选药双胍类、糖苷酶抑制剂及胰岛素促泌剂均双胍类、糖苷酶抑制剂及胰岛素促泌剂均 可互相联用可互相联用同类药物之间不联用同类药物之间不联用双胍类常与胰岛素联用双胍类常与胰岛素联用胰岛素促泌剂很少与胰岛素合用胰岛素促泌剂很少与胰岛素合用（三）药物的合理搭配（三）药物的合理搭配
