1、 卫生毒理学教研室卫生毒理学教研室 第一节第一节 概述概述 哺乳动物的生育繁殖过程哺乳动物的生育繁殖过程外源化学物对生殖发育的影响外源化学物对生殖发育的影响外源化学物对生殖发育的影响以及损害作用外源化学物对生殖发育的影响以及损害作用的特点的特点 哺乳动物的生育繁殖过程哺乳动物的生育繁殖过程 n生殖发育是哺乳动物繁衍种族的生理过程，生殖发育是哺乳动物繁衍种族的生理过程，其中包含其中包含生殖细胞发生生殖细胞发生，即精子发生和卵细，即精子发生和卵细胞发生、胞发生、配子的释放配子的释放、性周期和性行为性周期和性行为、卵卵细胞受精细胞受精、受精卵的卵裂受精卵的卵裂、胚泡的形成胚泡的形成、植植入或着床入或
2、着床、胚胎形成胚胎形成、胚胎发育胚胎发育、器官发生器官发生（或称器官形成）（或称器官形成）、胎仔发育胎仔发育、分娩和哺乳分娩和哺乳过程过程。生殖发育也可称繁殖过程。生殖发育也可称繁殖过程。外源化学物对生殖发育的影响外源化学物对生殖发育的影响干扰生殖发育的任何环节，并造成损害作用。干扰生殖发育的任何环节，并造成损害作用。可以通过对内分泌系统，特别是对性腺的作用，可以通过对内分泌系统，特别是对性腺的作用，发生间接的影响。发生间接的影响。神经系统对内分泌功能也有调节作用，通过下神经系统对内分泌功能也有调节作用，通过下丘脑丘脑- -垂体垂体- -睾丸轴睾丸轴( (下丘脑下丘脑- -垂体垂体- -卵巢轴
3、卵巢轴) )两条两条途径作用于生殖发育过程途径作用于生殖发育过程 。 外源化学物对生殖发育损害作用的特点外源化学物对生殖发育损害作用的特点 生殖发育过程较机体其他系统更为敏感生殖发育过程较机体其他系统更为敏感外源化学物对生殖发育过程影响的范围较为广外源化学物对生殖发育过程影响的范围较为广泛和深远泛和深远 术语基本概念术语基本概念生殖毒理学生殖毒理学(reproductive toxicology)(reproductive toxicology)主要主要研究外源化学物对生殖细胞发生、卵细胞受精、研究外源化学物对生殖细胞发生、卵细胞受精、胚胎形成、妊娠、分娩和哺乳过程的损害作用胚胎形成、妊娠、分
4、娩和哺乳过程的损害作用及其评定，评定方法即为生殖毒性试验及其评定，评定方法即为生殖毒性试验。发育毒理学发育毒理学(developmental toxicology)(developmental toxicology)主要主要研究外源化学物对胚胎发育、胎仔发育以及出研究外源化学物对胚胎发育、胎仔发育以及出生幼仔发育的影响及其评定，评定方法称为发生幼仔发育的影响及其评定，评定方法称为发育毒性试验，其中主要为致畸试验。育毒性试验，其中主要为致畸试验。 第二节第二节 生殖毒性及其评定生殖毒性及其评定 生殖毒理学历史生殖毒理学历史生殖毒性生殖毒性生殖毒性的评价生殖毒性的评价 生殖毒理学历史生殖毒理学历史
5、19501950年美国霍普金斯大学医院发现，怀孕期间年美国霍普金斯大学医院发现，怀孕期间服用黄体酮，先后有服用黄体酮，先后有600600多名女婴出现生殖器多名女婴出现生殖器男性化畸形男性化畸形 。19561956年用于治疗妊娠反应的反应停，年用于治疗妊娠反应的反应停，19611961年后年后出现近万例短肢畸形儿出现近万例短肢畸形儿( (海豹畸形海豹畸形) )。二恶英二恶英(TCDD)(TCDD)造成的大面积污染及其与人群生造成的大面积污染及其与人群生殖危害的关系至今仍不清楚殖危害的关系至今仍不清楚 。 生殖毒理学历史生殖毒理学历史过去半个世纪震惊全球的系列中毒或灾难事件过去半个世纪震惊全球的系
6、列中毒或灾难事件的发生，在世界范围内提高了人们对用药的安的发生，在世界范围内提高了人们对用药的安全意识，高度关注新的化学物对生殖内分泌系全意识，高度关注新的化学物对生殖内分泌系统或妊娠结局的不良影响，促进了与生殖内分统或妊娠结局的不良影响，促进了与生殖内分泌系统安全相关法律的产生和研究方法指南的泌系统安全相关法律的产生和研究方法指南的问世。问世。 生殖毒性生殖毒性 外源化学物对生殖的过程的损害作用可以表外源化学物对生殖的过程的损害作用可以表现为性淡漠，性无能或各种形式的性功能减退。现为性淡漠，性无能或各种形式的性功能减退。雌性可出现排卵规律改变，月经失调或失经，雌性可出现排卵规律改变，月经失调
7、或失经，卵巢萎缩，受孕减少，胚胎死亡，生殖能力的卵巢萎缩，受孕减少，胚胎死亡，生殖能力的降低不孕或不育等。雄性可表现为睾丸萎缩或降低不孕或不育等。雄性可表现为睾丸萎缩或坏死，精子数目减少。坏死，精子数目减少。 生殖毒性的评价生殖毒性的评价 外源化学物对生殖过程作用的评定主要通过生外源化学物对生殖过程作用的评定主要通过生殖毒性试验来进行。殖毒性试验来进行。生殖毒性试验可以全面反映外源化学物对性腺生殖毒性试验可以全面反映外源化学物对性腺功能、发情周期、交配行为、受孕、妊娠过程、功能、发情周期、交配行为、受孕、妊娠过程、分娩、授乳以及幼仔断乳后生长发育可能发生分娩、授乳以及幼仔断乳后生长发育可能发生
8、的影响。的影响。 评定的主要依据是交配后母体受孕情况（受孕率）、评定的主要依据是交配后母体受孕情况（受孕率）、妊娠过程情况（正常妊娠率）、子代动物分娩出生情妊娠过程情况（正常妊娠率）、子代动物分娩出生情况（出生存活率）、授乳哺育（哺育成活率）以及断况（出生存活率）、授乳哺育（哺育成活率）以及断奶后发育情况等。奶后发育情况等。是检查外源化学物对动物生育繁殖机能有无损害作用是检查外源化学物对动物生育繁殖机能有无损害作用的试验。的试验。 生殖毒性的评价生殖毒性的评价 试验方法原则试验方法原则v受试动物：性成熟大鼠、小鼠或家兔受试动物：性成熟大鼠、小鼠或家兔 v剂量分组剂量分组: :一般设立三个剂量组
9、（至少两个剂一般设立三个剂量组（至少两个剂量组）和一个对照组量组）和一个对照组v染毒途径染毒途径: :动物接触受试物的方法应参照人类动物接触受试物的方法应参照人类实际接触途径实际接触途径v动物数动物数: :每组雌雄各每组雌雄各1616到到2020只，或雌只，或雌1616到到2020只，只，雄雄8 8到到1010只只 生殖毒性的评价生殖毒性的评价 试验方案试验方案 :v三代两窝 生殖毒性的评价生殖毒性的评价 （断奶或出生周）（断奶或出生周） 给予受试物到周给予受试物到周 第一次交配第一次交配第二次交配第二次交配观察三个月，喂饲普通饲观察三个月，喂饲普通饲料，观察其生长发育情况料，观察其生长发育情
10、况 断乳后给予受试断乳后给予受试物到周物到周 观察三个月，喂饲普通饲观察三个月，喂饲普通饲料，观察其生长发育情况料，观察其生长发育情况 断乳后给予受试断乳后给予受试物到周物到周 两代一窝两代一窝( (和一代一窝和一代一窝) )生殖试验生殖试验 F F断奶，检查发育情况断奶，检查发育情况F F出生，每窝留只幼仔出生，每窝留只幼仔F F交配交配断奶，给予受试物断奶，给予受试物F F（每窝选留幼仔只，雌雄各半）（每窝选留幼仔只，雌雄各半）第第 周周雌雄交配雌雄交配出生第周给予受试物（出生第周给予受试物（F F）生殖毒性的评价生殖毒性的评价 v观察指标观察指标：受孕率（）受孕率（）: :反映雌性动物生
11、育能力以及雌性动物受孕情况反映雌性动物生育能力以及雌性动物受孕情况 正常分娩率（）正常分娩率（）: :反映雌性动物妊娠过程是否受到影响反映雌性动物妊娠过程是否受到影响 幼仔出生存活率（）幼仔出生存活率（）: :反映雌性动物分娩过程是否正常反映雌性动物分娩过程是否正常 幼仔哺育成活率（）幼仔哺育成活率（）: :反映雌性动物授乳哺育幼仔的能力反映雌性动物授乳哺育幼仔的能力 除上述个指标外，还应该注意出生幼仔是否有畸形存在，对死除上述个指标外，还应该注意出生幼仔是否有畸形存在，对死亡的幼仔应进行畸形检查，可为下一步致畸试验提供参考亡的幼仔应进行畸形检查，可为下一步致畸试验提供参考 生殖毒性的评价生殖
12、毒性的评价 %100(%)交配雌性动物数妊娠雌性动物数受孕率%100(%)交配雌性动物数妊娠雌性动物数受孕率问 题n1 1、生殖毒性和发育毒性的概念是什么？、生殖毒性和发育毒性的概念是什么？n2 2、生殖毒性的评定指标是什么？、生殖毒性的评定指标是什么？ 管理毒理学管理毒理学Regulatory Toxicology卫生毒理学教研室卫生毒理学教研室2004.5 一、重大公共卫生事件一、重大公共卫生事件n中国中国上海甲肝暴发上海甲肝暴发n中国中国山西朔州毒酒事件山西朔州毒酒事件 n中国中国南京汤山中毒事件南京汤山中毒事件 n中国中国河北自沟苯中毒事件河北自沟苯中毒事件n日本日本O-157 事件事
13、件 n印度博帕尔灾难印度博帕尔灾难 n德法荷比二恶英事件德法荷比二恶英事件 n英国疯牛病英国疯牛病上海甲肝暴发上海甲肝暴发 自自 1988 1988 年年 1 1 月月 19 19 日起日起 , ,上海市民上海市民中突然发生不明原因的发热、呕吐、反食、中突然发生不明原因的发热、呕吐、反食、乏力和黄乏力和黄疸疸等症状的病例等症状的病例 , , 数日内成倍增数日内成倍增长长 , , 截截止到当年的止到当年的 3 3 月月 18 18 日日 , ,共发生共发生 29230 29230 例。例。 山西朔州毒酒事件山西朔州毒酒事件 1998 1998 年春节前年春节前 , , 山西文水县一不法分山西文水
14、县一不法分子用甲醇勾兑散装白酒子用甲醇勾兑散装白酒 , , 批发给外地个体户。批发给外地个体户。 从从 1 1 月月 26 26 日开始日开始 , , 先后发现数百名群众先后发现数百名群众饮假酒中毒住院饮假酒中毒住院 , , 其中近其中近 30 30 人死亡。人死亡。 南京汤山中毒事件南京汤山中毒事件 2002 2002 年年 9 9 月月 14 14 日日 , , 南京汤山发生一起特南京汤山发生一起特大投毒案。犯罪分子陈正平将所携带的剧毒鼠药大投毒案。犯罪分子陈正平将所携带的剧毒鼠药 “ “ 毒鼠强毒鼠强 ” ” 投放到投放到 “ “ 正正武武 ” ” 面食店食品原面食店食品原料内料内 ,
15、, 造成造成 395 395 人因食用有毒食品而中毒人因食用有毒食品而中毒 , , 死死亡亡 42 42 人。人。 河北河北白沟白沟苯中毒事件苯中毒事件 2002 2002 年初年初 , , 在河北省高碑店市白沟镇在河北省高碑店市白沟镇箱包生箱包生 产加工企业打工的几名外地务工者产加工企业打工的几名外地务工者, , 陆续出现了中毒症状陆续出现了中毒症状 , , 并有并有 6 6 人相继死亡人相继死亡, , 后经卫生部门调查确定为苯中毒事件后经卫生部门调查确定为苯中毒事件 。日本日本 O-157 O-157 事件事件 日本日本 O -157 O -157 事件事件 : : 自自 1996 199
16、6 年年 6 6 月从日本月从日本多所小学发生集体食物中毒事件而发现元凶为多所小学发生集体食物中毒事件而发现元凶为 “O-157” O-157” 大肠杆菌以来大肠杆菌以来 , , 日本全国至当年日本全国至当年 8 8 月月患者患者 已达已达 9000 9000 多人。其中多人。其中 7 7 人死亡人死亡 , , 数百人数百人住院治疗住院治疗 。印度博帕尔灾难印度博帕尔灾难 1984 1984 年年 12 12 月月 3 3 日日 , , 美国的跨国公司联合美国的跨国公司联合碳化物公司在印度中央碳化物公司在印度中央联联邦首府博帕尔开办的一邦首府博帕尔开办的一家农药厂家农药厂 , , 发生了一起严
17、重的毒气泄漏事故发生了一起严重的毒气泄漏事故, ,给给当地居民带来巨大当地居民带来巨大 的灾难。据报道的灾难。据报道 , , 共有共有36003600多人死于多人死于 这次事故。这次事故。 德法荷比二恶英事件德法荷比二恶英事件 19991999年年，比利时、荷兰、法国、德国，比利时、荷兰、法国、德国相继发生因二恶英污染导致畜禽类产品及乳相继发生因二恶英污染导致畜禽类产品及乳制品含高浓度二恶英的事件。二恶英事件使制品含高浓度二恶英的事件。二恶英事件使当年比利时损失超过当年比利时损失超过 10 10 亿欧元。亿欧元。 英国疯牛病英国疯牛病 疯牛病在人类中的表现为新型克雅氏症疯牛病在人类中的表现为新
18、型克雅氏症，患，患者脑部会出现海绵状空洞者脑部会出现海绵状空洞，导致记忆丧失，导致记忆丧失，身体，身体功能失调功能失调，最终神经错乱甚至死亡。，最终神经错乱甚至死亡。 19971997年年，英国科学家曾经预计，英国科学家曾经预计，在最糟糕的，在最糟糕的情况下情况下，可能会有，可能会有10001000万人最终死于新型克雅氏万人最终死于新型克雅氏症症。20022002年这一预计数字降为年这一预计数字降为5 5万人。万人。 20002000年年7 7月月，在英国有超过，在英国有超过3434 000 000个牧场的个牧场的 17 17 万多头牛感染了疯牛病。万多头牛感染了疯牛病。 审批 监督 法规 法
19、律 行政管理部门 行政监督/行政司法 新化学物质 环境中现有 新产品 化学物质安全性评价危险度评价健康标准/环境标准行政立法认证实验室/质量保证化学品安全管理的基本模式化学品安全管理的基本模式 化学品管理的组织机构化学品管理的组织机构国际国际：IPCS(International Program on Chemical Safety),IPCS(International Program on Chemical Safety), OECD(The Organization for Economic Co-operation and OECD(The Organization for Econo
20、mic Co-operation and Development), Development), IFCS(Inter-governmental Forum on Chemical Safety), IFCS(Inter-governmental Forum on Chemical Safety), IOMC(The Inter-Organization Program for the Sound IOMC(The Inter-Organization Program for the Sound Management of Chemicals) Management of Chemicals)
21、美国美国：FDAFDA食品，药品和化妆品食品，药品和化妆品 EPAEPA农药和环境化学物农药和环境化学物 OSHAOSHA工业化学物工业化学物中国中国：卫生部：卫生部食品、化妆品、涉及饮用水卫生安全产品和消毒药剂食品、化妆品、涉及饮用水卫生安全产品和消毒药剂 药品监督管理局药品监督管理局药品药品 农业部农业部农药、兽药农药、兽药 国家环保总局国家环保总局环境化学品环境化学品 公安部公安部爆炸品爆炸品 吸烟吸烟( (每天每天1010支支) 1/400) 1/400全部事故全部事故 1/20001/2000开车开车(16000(16000公里公里/ /年年) 1/5000) 1/5000全部交通事
22、故全部交通事故 1/80001/8000工业生产劳动工业生产劳动 1/300001/30000自然灾害自然灾害 1/500001/50000雷击雷击 1/10000001/1000000 某些日常活动和自然事件的估计危险度某些日常活动和自然事件的估计危险度 活动内容活动内容 危险度危险度* *危险度以一年内个体发生死亡的概率表示危险度以一年内个体发生死亡的概率表示 危险度评价 -基本概念n危险度n安全性；安全性与危险度的区别n可接受危险度n实际安全剂量n危险度评价 美国社会条件下死亡率增加美国社会条件下死亡率增加1/101/106 6的活动的活动每日吸烟每日吸烟1.41.4支支 肺癌肺癌每日饮
23、酒每日饮酒0.5L 0.5L 肝硬变肝硬变每日在煤矿下工作每日在煤矿下工作1h 1h 煤尘肺煤尘肺开车旅行开车旅行240km 240km 车祸车祸飞行飞行9600km 9600km 意外事故意外事故活活 动动 死亡原因死亡原因在纽约市居住在纽约市居住2 2天天 大气污染大气污染 n危害认定n剂量-反应关系评价n接触评定n危险度特征分析危险度评价 -基本程序研究研究 危险度评价危险度评价 危险度管理危险度管理有害健康效应和对有有害健康效应和对有关物化学物接触的实关物化学物接触的实验室及现场观察验室及现场观察从高剂量到低剂量及从高剂量到低剂量及从动物到人外推方法从动物到人外推方法的探讨的探讨现场测
24、定现场测定接触估计接触估计人群表征人群表征接触评定（现在实接触评定（现在实际的或预期的接触际的或预期的接触情况怎样？）情况怎样？）剂量反应关系评剂量反应关系评定（剂量和人群有定（剂量和人群有害效应发生的关系害效应发生的关系是什么？）是什么？）危害鉴定（是否引危害鉴定（是否引起有害效应？）起有害效应？）危险度表征（危险度表征（在特定人群中在特定人群中有害效应估计有害效应估计的发生率是多的发生率是多少？）少？）管理机构决定及行管理机构决定及行动动综合评价公共健康综合评价公共健康、经济、社会、政、经济、社会、政治等因素选定管理治等因素选定管理措施措施可供选择的管理措可供选择的管理措施的提出施的提出安
25、全性评价安全性评价 现有的较具代表性的安全性评价程序现有的较具代表性的安全性评价程序食品安全性毒理学评价程序食品安全性毒理学评价程序农药毒性试验方法暂行规定农药毒性试验方法暂行规定化妆品安全性毒理学评价程序和方法化妆品安全性毒理学评价程序和方法中华人民共和国药品管理法中华人民共和国药品管理法化学危险品安全管理条例化学危险品安全管理条例毒理学安全性评价程序毒理学安全性评价程序毒理学试验前的准备工作不同阶段的毒理学试验项目 第一阶段第一阶段-急性毒性试验和局部毒性试验急性毒性试验和局部毒性试验 第二阶段第二阶段-蓄积试验和致突变试验蓄积试验和致突变试验 第三阶段第三阶段-亚慢性毒性试验、生殖与发育毒性试亚慢性毒性试验、生殖与发育毒性试验和代谢试验验和代谢试验 第四阶段第四阶段-慢性毒性试验和致癌试验慢性毒性试验和致癌试验人群接触资料
