1、人工肝治疗进展.概念v人工肝支持系统是借助体外机械、化学或生物性装置，暂时部分替代肝脏功能，从而协助治疗肝功能不全、肝衰竭或相关疾病的方法。历史v半个世纪前，血液透析的问世使急、慢性肾功能衰竭患者的存活率、生活质量发生了巨大的变化。如何利用一种装置来抢救肝功能衰竭患者，就成为医学界的热点。v肝脏是人体代谢系统的中心器官，肩负着全身代谢、合成、分解、解毒、激素灭活、凝血物质产生等多方面的功能，设计一个这样功能复杂的人工器官，要比其他人工脏器困难的多。而且肝衰时严重生理功能紊乱和毒性物质积聚又能抑制肝细胞的再生。v1956年， Sorrention证实新鲜肝脏匀浆的解毒能力，首次提出了“人工肝”的
2、概念。v1958年，Kimoto首次应用人工肝抢救了一例肝硬化性肝昏迷病人。v70年代，血液净化技术推动了非生物人工肝的发展v80年代，采用培养肝细胞为材料的生物人工肝（bioartificial liver）的出现，再次掀起了该领域的研究热潮，并取得了较大进展。适应症1、急性、亚急性或慢性肝功能衰竭患急性、亚急性或慢性肝功能衰竭患者；者；2、中毒性肝脏损伤；中毒性肝脏损伤；3、高胆红素血症；、高胆红素血症；4、各类型肝硬化的失代偿期，或肝硬、各类型肝硬化的失代偿期，或肝硬化病人已做过分流术又产生肝功能不化病人已做过分流术又产生肝功能不全或屡发门全或屡发门体循环性脑病；体循环性脑病；v5、肝移
3、植前的肝移植前的“待肝期待肝期”；6、肝脏手术后的无功能或低功能状态；肝脏手术后的无功能或低功能状态；7、肝移植后，经过若干时间产生不可逆的排异或肝移植后，经过若干时间产生不可逆的排异或其他原因，又出现肝昏迷的预兆者；其他原因，又出现肝昏迷的预兆者；v8、肝功能衰竭的严重并发症，如肝肾综合症、心肝功能衰竭的严重并发症，如肝肾综合症、心衰、脓毒血症；衰、脓毒血症；9、先天性非溶血性黄疸，尤其应用于治疗先天性非溶血性黄疸，尤其应用于治疗Crigler-NajjarCrigler-Najjar综合征；综合征；10、蛋白结合药物的急性中毒。、蛋白结合药物的急性中毒。肝衰竭定义v肝衰竭是由多种因素引起肝
4、细胞严重损害，导致其合成、解毒和生物转化等功能发生严重障碍，出现以黄疸、凝血功能障碍、肝性脑病和腹水等为主要表现的一种临床综合征。 中华医学会感染病分会、肝病分会肝功能衰竭与人工肝学组中华医学会感染病分会、肝病分会肝功能衰竭与人工肝学组. . 肝功能衰竭诊疗指南肝功能衰竭诊疗指南. . 中华传染病杂志中华传染病杂志.2006.2006，2424：422422急性肝衰竭急性肝衰竭急性起病，急性起病，2周以内出现肝衰竭的临床周以内出现肝衰竭的临床表现表现亚急性肝衰竭亚急性肝衰竭起病较急，起病较急，15日日24周出现肝衰竭的周出现肝衰竭的临床表现临床表现慢加急性肝衰竭慢加急性肝衰竭 在慢性肝病基础上
5、出现急性、亚急性在慢性肝病基础上出现急性、亚急性肝衰竭临床表现肝衰竭临床表现慢性肝衰竭慢性肝衰竭在慢性肝病基础上在慢性肝病基础上,出现肝功能进行性出现肝功能进行性减退或失代偿减退或失代偿肝衰竭的治疗v既往最主要的是内科综合治疗。绝对卧床休息，所以卧床休息可以保证肝脏的血液供应，有利于肝脏的修复。v保肝降酶退黄，适当补充白蛋白或新鲜血浆，补充凝血因子，酌情使用促肝细胞生长素；纠正水电解质紊乱和酸碱平衡失调，重点在于防治并发症。内科治疗人工肝支持治疗肝移植v目前肝衰竭的内科治疗尚缺乏特效药物和手段。肝移植因为价格昂贵、供肝短缺、文化观念及技术因素的限制，还远未普及。所以人工肝治疗在肝衰竭治疗中有重
6、要的意义。临床意义遏制病程发展，促进肝脏自发恢复遏制病程发展，促进肝脏自发恢复重肝病人短期内发生大块肝细胞坏死迅速出现黄疸，出血，昏迷，感染并发症凶险、预后差，死亡率高，7080%人工肝：v迅速改善机体内环境v部分解除和缓解毒性物质对肝脏全身毒害v促进病情稳定v为肝细胞再生创造时间部分代偿衰竭肝脏的基本功能部分代偿衰竭肝脏的基本功能功能： 合成功能（蛋白，凝血因子，胆固醇等） 转化解毒功能免疫功能低下，导致感染毒性物质自由基、炎性细胞因子引起肝性昏迷，水肿减低内毒素和促炎性细胞因子水平，防止和改减低内毒素和促炎性细胞因子水平，防止和改善多脏器功能衰竭善多脏器功能衰竭肝衰竭时：内毒素血症、肿瘤坏
7、死因子、白细胞介素等促使肝细胞变性、坏死，全身炎性反应综合症（SIRS），多器官功能障碍综合症（MODS）人工肝：有效去除炎性细胞因子，改善肝衰竭，预防多脏器衰竭判断肝衰竭患者能否自然恢复的诊断方法判断肝衰竭患者能否自然恢复的诊断方法肝移植是肝衰的有效治疗手段（供体问题价格昂贵）肝衰：v病理上分为：可逆性、不可逆性v病程上分为：近期可逆、远期可逆人工肝治疗后，PTA升至40%，AFP逐步上升，全身情况改善治疗有效，不需肝移植v改善肝移植患者术前条件，顺利过渡术改善肝移植患者术前条件，顺利过渡术中的无肝期以及术后肝脏无功能期中的无肝期以及术后肝脏无功能期v及时给予人工肝辅助治疗，显著提高治及时给
8、予人工肝辅助治疗，显著提高治愈率，缩短住院时间，节省医疗费用愈率，缩短住院时间，节省医疗费用血浆置换血浆置换血浆吸附血浆吸附 血液滤过血液滤过血液透析血液透析生物装置生物装置暂时替代暂时替代肝脏功能肝脏功能 血血 液液 滤滤 过过 血血 液液 灌灌 流流 血血 浆浆 置置 换换 血血 液液 透透 析析 清清 除除 方方 法法血液净化清除物质分子量范围血液净化清除物质分子量范围不同血液净化手段清除物质各有侧重不同血液净化手段清除物质各有侧重膜孔径膜孔径0.040.05 , MW1 500D膜孔径膜孔径0.10 , MW5 000D膜孔径膜孔径0.200.60 , MW3 000 000D血液血液
9、透析液透析液弥散弥散SMW-SMMW-SPB-S血液透析Hemodialysis(HD)原理：原理：利用某些中、小分子物质可以通过半透膜的特性，借助膜两侧的浓度梯度及膜两侧的压力梯度将血液中的毒素和小分子物质清除至体外。血液滤过Hemofiltration(HF)血液血液滤过液滤过液对流对流SMW-SMMW-SPB-S原理原理: :将血液送入血液灌流器，与活性炭或树脂等充分接触，利用吸附剂特殊的空隙结构将血液中的毒性物质吸附并清除。吸附物质：吸附物质：v吸附清除中分子量有毒物质-胆酸、胆红素、细胞因子、硫醇、酚类、药物或毒物灌灌流流器器补液补液29Bloodor PlasmaSMW-SMMW-
10、SPB-SYSorbent活性炭灌流活性炭无条件吸附中分子物质吸附神经毒素 - 肝性脑病30Bloodor PlasmaSMW-SMMW-SPB-SSorbent离子树脂灌流离子树脂具有特异性吸附作用吸附胆红素 - 高胆红素血症HA型血液灌流器型血液灌流器血浆灌流治疗血浆置换（血浆置换（Plasma exchange PE）v原理：原理：将患者的血液引出体外，经过膜式血浆分离方法将血浆分离出来弃去，然后补充等量的新鲜冷冻血浆或人血白蛋白等置换液，清除患者体内的各种代谢毒素和致病因子。BloodPlasmaConvectionSMW-SMMW-SPB-S大分子物质大分子物质蛋白结合毒素蛋白结合毒
11、素脂溶性脂溶性分布容积小分布容积小水溶性物质清除率低水溶性物质清除率低分布容积广分布容积广根据对流原理滤出血细胞以外血浆区物质根据对流原理滤出血细胞以外血浆区物质血浆置换 Plasma exchange0 0500500100010001500150020002000250025003000300035003500400040001 12 23 34 45 56 67 78 89 91010置换血浆总量置换血浆总量血浆置换量效时间函数y = V x20406080120 140 160 180 200100实际置换血浆量实际置换血浆量y = V + Vax (0 a 1)20003000ml最
12、佳PE治疗置换量 （性价比最佳）分子吸附再循环装置（分子吸附再循环装置（MARSMARS）v19971997年，德国罗斯托克大学的两位科学家年，德国罗斯托克大学的两位科学家-Jan Stange -Jan Stange 和和Steffen Steffen MitzerMitzer根据蛋白质分子配位原理，研制出了一种新型的人工肝根据蛋白质分子配位原理，研制出了一种新型的人工肝MARSMARS，该系统一经推出立即引起关注。该系统一经推出立即引起关注。v治疗原理治疗原理应用现有的透析技术，模拟肝脏解毒过程，通过MARS膜（模拟肝细胞膜）和白蛋白透析（模拟肝脏解毒过程）选择性地有效清除体内代谢毒素的过
13、程。 v特点特点 有效清除蛋白结合毒素和水溶性毒素纠正水、电解质、酸碱失衡MARS 人工肝脏支持治疗人工肝脏支持治疗diaFLUX dialyzer血液循环血液循环透析液循环透析液循环白蛋白循环白蛋白循环MARSFLUX透析器透析器diaMARS AC250 吸附器吸附器 （活性（活性碳型）碳型）diaMARS IE250 吸附器吸附器 （离（离子交换型）子交换型）常见并发症1、继发感染、继发感染血管插管感染： 局部皮肤感染、蜂窝组织炎、败血症血源性感染： 丙肝、疟疾、艾滋病2、出血、出血插管时出血：误伤动脉拔管时出血消化道出血颅内出血3、凝血、凝血灌流器凝血：跨膜压（）上升留置管凝血：血流不
14、畅深静脉血栓形成：4、过敏、过敏血浆过敏：皮肤瘙痒、皮疹 过敏性休克、喉头水肿肝素过敏：畏寒、发热、气管痉挛代血浆及白蛋白等药物过敏鱼精蛋白过敏5、低血压、低血压突发性低血压：治疗初期渐发性低血压常见原因有效血容量减少：血液流速过快出血：内出血、外出血过敏心源性休克血液灌流综合症6、电解质紊乱、电解质紊乱低钙血症：常见低钾血症高钾血症：破膜、溶血7、溶血、溶血透析液配方不当：渗透压过低膜损伤：滤膜、血泵、管道异型输血：血红蛋白尿、血压下降8、空气栓塞、空气栓塞临床表现： 少量空气缓慢进入血液时可溶解入血或由肺呼出，不产生任何症状。 一次进入5毫升以上的空气：头昏、心率加快；刺激性咳嗽、呼吸困难
15、；恐惧感，心前区不适；严重时可出现抽搐、意识不清，甚至心跳骤停。原因：管道接头不紧，管帽密封不严；血路管道或膜破裂；空气捕捉器失灵；治疗操作失误并发症的处理1.继发感染继发感染v针对治疗后发生的感染，除及时送各种标本培养，以明确病原菌外。处理原则包括：v(1)留置插管处皮肤换药，局部严重感染者需拔管后对侧重置插管。v(2)合理应用抗菌药物，以控制感染。v(3)适当的选用一些免疫增强剂。2.出血出血 (1)误损伤血管：可拔出针头或留置管，局部压迫。 (2)肝素用量过多：减少肝素用量或无肝素法治疗，必要时，选用鱼精蛋白中和肝素。 (3)血小板下降：常发生于血液灌流时，改用血浆灌流，少量多次输入血小
16、板和新鲜血浆。 (4)凝血功能障碍：根据出血量及部位，可停止人工肝治疗，并全身应用止血剂、输新鲜血。3.凝血凝血（1）灌流器凝血：等渗盐水冲洗，加大肝素用量或更换灌流器等。（2）留置管凝血：肝素浓度不够或用量不足。故在留置管封管时，肝素用量要适当大些。（3）深静脉血栓形成：及时行下肢深静脉超检查，确定有无血栓形成。如形成血栓，应立即拔除导管，抬高患肢，并予相应处理。4.过敏过敏v(1)发生率较高，出现症状后可减慢人工肝治疗，应用息斯敏、葡萄糖酸钙等治疗。 v(2)如症状严重，可停止输注过敏血浆或药物，中止人工肝治疗。加用地塞米松治疗，并迅速开放静脉通路输注大量液体，恢复血容量，同时予以吸氧、吸
17、痰。若呼吸道阻塞，应立即静注肾上腺素，必要时做气管切开或插管治疗。 5.低血压低血压v针对原因而采取不同的治疗方法：v严重贫血患者应在术前补充新鲜血液。v血容量不足者，治疗初时，静脉快速推入50%葡萄糖40毫升，或快速静滴100200毫升液体，同时减慢治疗速度。v过敏所致者，抗过敏治疗。v如上述方法仍无效，可快速滴入升压药物，同时中止人工肝治疗。 6.电解质紊乱电解质紊乱v密切监测电解质变化，及时纠正。7.溶血溶血v立即停止人工肝治疗的血泵，夹住血路管道。v根据溶血的原因予以排除，如系膜破裂，调换新的分离膜，如系异型血浆置换，即需中止异型血浆的再输入。v有高钾者需根据情况予相应处理。8.空气栓
18、塞空气栓塞v予吸氧，头胸放低并左侧卧位使空气停留在右心房，缓慢进入肺内；v症状严重者需快速补液、输血，必要时应用脱水剂和肾上腺糖皮质激素，并中止人工肝治疗。v同时，应立即排除空气进入血流的原因。生物型人工肝v是将同种和异种供体的全肝、肝组织片、肝细胞悬是将同种和异种供体的全肝、肝组织片、肝细胞悬液、培养肝细胞、肝细胞微粒及特定的肝细胞酶等液、培养肝细胞、肝细胞微粒及特定的肝细胞酶等与生物合成材料相结合，组装成某种形式的人工肝与生物合成材料相结合，组装成某种形式的人工肝装置。装置。早期的生物人工肝装置早期的生物人工肝装置v1 1、 交叉循环交叉循环 是在健康人和狒狒与患者之间进是在健康人和狒狒与
19、患者之间进 行交叉循环。行交叉循环。这种方法对供体有极大的危害，而狒狒又可将人猿这种方法对供体有极大的危害，而狒狒又可将人猿病毒传给受体，同时由于引起血小板减少、凝血酶病毒传给受体，同时由于引起血小板减少、凝血酶原时间延长及其它原因可致严重出血。原时间延长及其它原因可致严重出血。v2 2、 离体肝脏灌流离体肝脏灌流 利用异种动物如猪、狒狒、小牛、猴的肝脏以利用异种动物如猪、狒狒、小牛、猴的肝脏以及及3636小时内死于非肝脏疾病患者的尸体肝脏，进行小时内死于非肝脏疾病患者的尸体肝脏，进行体外整个肝脏血液灌流（即体外循环）以代替已衰体外整个肝脏血液灌流（即体外循环）以代替已衰竭的肝脏起治疗作用竭的肝脏起治疗作用体外生物人工肝支持系统体外生物人工肝支持系统v由培养的肝细胞来提供肝功能衰竭患者的肝功能是由培养的肝细胞来提供肝功能衰竭患者的肝功能是最好的方法。最好的方法。
