1、乳腺癌的内分泌治疗青岛大学医学院附属医院青岛大学医学院附属医院周仁祥周仁祥乳腺癌在中国的发病率逐年上升，由乳腺癌在中国的发病率逐年上升，由5 5年年前前1010万分之万分之1717，增加到去年，增加到去年1010万分之万分之5252，上，上升超过三倍，还呈现生活水平越高，发病率升超过三倍，还呈现生活水平越高，发病率越高，发病年龄也由中老年妇女向青年女性越高，发病年龄也由中老年妇女向青年女性扩展，在国内，年青妇女比例较国外多，但扩展，在国内，年青妇女比例较国外多，但由于早期发现和早期治疗，死亡率却呈下降由于早期发现和早期治疗，死亡率却呈下降趋势。趋势。内分泌治疗是乳腺癌的主要治疗手段之内分泌治疗
2、是乳腺癌的主要治疗手段之一，历史上，乳腺癌的内分泌治疗常采用卵一，历史上，乳腺癌的内分泌治疗常采用卵巢切除方法，上世纪巢切除方法，上世纪7070年代，出现三苯氧胺年代，出现三苯氧胺后，内分泌治疗开始了新的转折，后，内分泌治疗开始了新的转折，19901990年出年出现芳香化酶抑制剂的推出给乳腺癌的内分泌现芳香化酶抑制剂的推出给乳腺癌的内分泌治疗进入新时代。治疗进入新时代。内分泌治疗是乳腺癌的主要治疗手段之内分泌治疗是乳腺癌的主要治疗手段之一，历史上，乳腺癌的内分泌治疗常采用卵一，历史上，乳腺癌的内分泌治疗常采用卵巢切除方法，上世纪巢切除方法，上世纪7070年代，出现三苯氧胺年代，出现三苯氧胺后，
3、内分泌治疗开始了新的转折，后，内分泌治疗开始了新的转折，19901990年出年出现芳香化酶抑制剂的推出给乳腺癌的内分泌现芳香化酶抑制剂的推出给乳腺癌的内分泌治疗进入新时代。治疗进入新时代。 相对化疗而言，内分泌治疗副反应较相对化疗而言，内分泌治疗副反应较轻，可长期服用不降低免疫功能，病人乐轻，可长期服用不降低免疫功能，病人乐于接受。于接受。乳腺癌内分泌治疗疗效与雌激素和孕激乳腺癌内分泌治疗疗效与雌激素和孕激素受体相关。素受体相关。ERER（+ +）PRPR（+ +）有效率约）有效率约60%60%，ERER（+ +）PRPR（- -）或）或ERER（- -）PRPR（+ +）有效率）有效率203
4、0%2030%；ERER和和PRPR均（均（- -）有效率低于）有效率低于10%10%。因。因此乳腺癌内分泌治疗前测定肿瘤细胞此乳腺癌内分泌治疗前测定肿瘤细胞ERER和和PRPR状态极为重要。状态极为重要。内分泌治疗的方法和药物选择为早期乳腺癌内分泌治疗的治疗方法，为早期乳腺癌内分泌治疗的治疗方法，采用手术和放射治疗二种方式，由于绝经的采用手术和放射治疗二种方式，由于绝经的妇女卵巢不产生雌激素，卵巢切除去势适用妇女卵巢不产生雌激素，卵巢切除去势适用于绝经前患者，卵巢切除后产生骨质疏松，于绝经前患者，卵巢切除后产生骨质疏松，血脂增高。心血管并发症等副作用。血脂增高。心血管并发症等副作用。 卵巢切
5、除对小于卵巢切除对小于3535岁年轻患者疗效较差，临近岁年轻患者疗效较差，临近绝经和围绝经期的妇女去势后肿瘤复发时间晚，疗绝经和围绝经期的妇女去势后肿瘤复发时间晚，疗效较好；卵巢切除对于存在骨、软组织、淋巴结、效较好；卵巢切除对于存在骨、软组织、淋巴结、肺转移的病人效果较好；对肝、脑转移者基本无效。肺转移的病人效果较好；对肝、脑转移者基本无效。EBCTOGEBCTOG组研究表明，对组研究表明，对 50 50岁的绝经前早期乳腺癌岁的绝经前早期乳腺癌去势方法的研究，结果显示试验组与对照组的去势方法的研究，结果显示试验组与对照组的1515年年生存率分别为生存率分别为52.4%52.4%和和46.1%
6、46.1%，无病生存率分别为，无病生存率分别为45%45%和和39%39%，二组差异有显著性。放射性去势由于放，二组差异有显著性。放射性去势由于放疗后卵巢去势较慢，有时去势完全，所以治疗上使疗后卵巢去势较慢，有时去势完全，所以治疗上使用较少。用较少。卵巢去势治疗乳腺癌存在争论，三苯氧卵巢去势治疗乳腺癌存在争论，三苯氧胺能否替代卵巢切除？胺能否替代卵巢切除？不少乳腺癌病人接受化疗，可致停经，不少乳腺癌病人接受化疗，可致停经，所以卵巢切除在化疗中的作用不甚明显。预所以卵巢切除在化疗中的作用不甚明显。预防性卵巢切除多用于雌激素受体阳性，年龄防性卵巢切除多用于雌激素受体阳性，年龄在在45504550岁
7、，淋巴结广泛转移的高危患者。由岁，淋巴结广泛转移的高危患者。由于化学性去势停药可恢复，有些年轻妇女，于化学性去势停药可恢复，有些年轻妇女，更愿接受化学性去势，更愿接受化学性去势，LHRHLHRH类药物。类药物。三苯氧胺（TAM） 常用的抗雌激素内分泌药物，其机理是常用的抗雌激素内分泌药物，其机理是TAMTAM与雌激素受体竞争性结合形成与雌激素受体竞争性结合形成TAM-TAM-受体复合物，受体复合物，降低对癌细胞的活性作用，使肿瘤细胞停滞于降低对癌细胞的活性作用，使肿瘤细胞停滞于G1G1期，减少期，减少S S期细胞比例，此外期细胞比例，此外TAMTAM还具有其它作用，还具有其它作用，如影响生长因
8、子，抑制肿瘤血管新生。促进如影响生长因子，抑制肿瘤血管新生。促进IL-2IL-2的生成提高自然杀伤细胞和巨噬细胞的细胞毒作的生成提高自然杀伤细胞和巨噬细胞的细胞毒作用，用，EBCTOGEBCTOG资料证实，雌激素受体阳性的乳腺癌资料证实，雌激素受体阳性的乳腺癌术后辅助用术后辅助用TAM5TAM5年，总体可降低年，总体可降低47%47%复发率和复发率和26%26%死亡率。死亡率。 4040岁以下患者复发和死亡危险可分别降低岁以下患者复发和死亡危险可分别降低54%54%和和52%52%，不低于任何年龄组。，不低于任何年龄组。NSABP-9NSABP-9试验发试验发现现TAMTAM疗效与雌激素受体和
9、孕激素受体状态有关。疗效与雌激素受体和孕激素受体状态有关。NSABP-14NSABP-14试验不仅再次证实试验不仅再次证实TAMTAM的显著疗效，降的显著疗效，降低复发率、远处转移率和第二原发癌的发生率。低复发率、远处转移率和第二原发癌的发生率。使用使用TAM5TAM5年以上不但不能提高疗效反而降低患者年以上不但不能提高疗效反而降低患者DFSDFS、DDFSDDFS和和OSOS，还发现更多的，还发现更多的TAMTAM的各种副作的各种副作用包括子宫内膜癌的发生等。用包括子宫内膜癌的发生等。 三苯氧胺是内分泌治疗时常用药物，临三苯氧胺是内分泌治疗时常用药物，临床上大量病人的使用，积累了许多临床资料
10、，床上大量病人的使用，积累了许多临床资料，结论认为：结论认为：1 1、雌激素和孕激素受体情况与疗效密切、雌激素和孕激素受体情况与疗效密切有关，三苯氧胺在雌激素和孕激素受体都为有关，三苯氧胺在雌激素和孕激素受体都为阳性时疗效最好，相反二种受体都属阴性者阳性时疗效最好，相反二种受体都属阴性者疗效最差。疗效最差。2 2、不同服药期存活率比较，三苯氧胺服、不同服药期存活率比较，三苯氧胺服用时间为用时间为5 5年，疗效最好。年，疗效最好。 3 3、三苯氧胺疗效与年龄关系不大，绝经前、三苯氧胺疗效与年龄关系不大，绝经前后妇女均可使用。后妇女均可使用。4 4、长期服用三苯氧胺后降低对侧乳腺癌的、长期服用三苯
11、氧胺后降低对侧乳腺癌的发病率。发病率。5 5、不仅能治疗原位癌也能防止原位癌向浸、不仅能治疗原位癌也能防止原位癌向浸润癌发展。润癌发展。6 6、雌激素受体阳性患者三苯氧胺联合化疗、雌激素受体阳性患者三苯氧胺联合化疗优于单纯化疗和单用三苯氧胺。优于单纯化疗和单用三苯氧胺。7 7、长期服用三苯氧胺能降低骨折和绝经后、长期服用三苯氧胺能降低骨折和绝经后妇女的心血管病发生率，但可增加宫体癌的发生妇女的心血管病发生率，但可增加宫体癌的发生率。服药期间应注意子宫内膜的情况。率。服药期间应注意子宫内膜的情况。托瑞米芬 是三苯氧胺的诱导体，与三苯氧胺的疗是三苯氧胺的诱导体，与三苯氧胺的疗效相似，副作用也类同，
12、二药之间有交叉耐效相似，副作用也类同，二药之间有交叉耐药性，临床应用托瑞米芬并不优于三苯氧胺，药性，临床应用托瑞米芬并不优于三苯氧胺，一般用量为一般用量为60mg/d60mg/d，有效率，有效率24.1%24.1%实验室试验实验室试验托瑞米芬也有与三苯氧胺相同的刺激子宫内托瑞米芬也有与三苯氧胺相同的刺激子宫内膜上皮细胞增生作用，暗示也可能增加子宫膜上皮细胞增生作用，暗示也可能增加子宫内膜癌的发生率。但目前临床尚未见到，子内膜癌的发生率。但目前临床尚未见到，子宫内膜癌，多用于二线内分泌治疗。宫内膜癌，多用于二线内分泌治疗。 促黄体激素释放激素类似物（LHRH） 适于绝经前或围绝经期患者，适于绝经
13、前或围绝经期患者，LHRHLHRH与垂与垂体细胞膜上的相应受体结合，减少体细胞膜上的相应受体结合，减少LHLH和和FSHFSH分分泌，全面抑制卵巢功能，使绝经前妇女体内，泌，全面抑制卵巢功能，使绝经前妇女体内，雌激素水平与绝经期妇女相同。该过程停用雌激素水平与绝经期妇女相同。该过程停用LHRHLHRH后即能恢复，是一种可逆性化学卵巢去后即能恢复，是一种可逆性化学卵巢去势。势。 诺雷德和抑那通是常用的二种诺雷德和抑那通是常用的二种LHRHLHRH药物。药物。英国、法国和意大利的二项多中心研究表明，对英国、法国和意大利的二项多中心研究表明，对绝经前晚期乳腺癌患者比较外科去势与绝经前晚期乳腺癌患者比
14、较外科去势与LHRHLHRH治疗，治疗，其效果两者相同。绝经前其效果两者相同。绝经前ERER（+ +）的乳腺癌，术）的乳腺癌，术前应用前应用LHRHLHRH有效率有效率53.8%53.8%，使一些患者为手术时，使一些患者为手术时保留乳房成为可能。这类药物还可用于男性，阻保留乳房成为可能。这类药物还可用于男性，阻断睾丸内睾丸素的合成和分泌，可治疗前列腺癌。断睾丸内睾丸素的合成和分泌，可治疗前列腺癌。该药的副作用：头晕、头痛、多汗、潮红、该药的副作用：头晕、头痛、多汗、潮红、男性乳房发育、多毛、皮疹、性欲下降、水肿等。男性乳房发育、多毛、皮疹、性欲下降、水肿等。孕激素类药物 孕激素类主要通过抑制垂
15、体前叶分泌孕激素类主要通过抑制垂体前叶分泌PRLPRL、LHLH和和FSHFSH而影响雌激素；也可抑制而影响雌激素；也可抑制ERER在细胞核在细胞核内的积聚发挥抗癌作用；孕激素可降低内的积聚发挥抗癌作用；孕激素可降低IL-6IL-6的水平。的水平。IC-6IC-6是肿瘤进展及恶病质的重要因是肿瘤进展及恶病质的重要因素，从而改善恶病质。孕激素类药物常用为素，从而改善恶病质。孕激素类药物常用为甲地孕酮（甲地孕酮（MAMA）和甲羟孕酮（）和甲羟孕酮（MPAMPA）。）。ER+ER+乳腺癌效果较好，而且乳腺癌效果较好，而且ERER受体含量越受体含量越高，疗效越好，孕酮类药物效果不及三苯氧高，疗效越好，
16、孕酮类药物效果不及三苯氧胺和芳香化酶类，孕酮类药物常在三苯氧胺胺和芳香化酶类，孕酮类药物常在三苯氧胺和芳香化酶类药物后为第二或第三线药物，和芳香化酶类药物后为第二或第三线药物，但临床上也常用于期它肿瘤患者以提高病人但临床上也常用于期它肿瘤患者以提高病人食欲，增加体重，改善一般状况，改善对化食欲，增加体重，改善一般状况，改善对化疗的耐受性。副作用阴道流血、高血糖、体疗的耐受性。副作用阴道流血、高血糖、体液潴留、肥胖等。液潴留、肥胖等。芳香化酶抑制剂 芳香化酶是细胞色素芳香化酶是细胞色素P-450P-450酶等的一种，广酶等的一种，广泛存在于卵巢、肝脏、肌肉、脂肪和肿瘤组织中，泛存在于卵巢、肝脏、
17、肌肉、脂肪和肿瘤组织中，能将雄激素转化为雌激素，众所周知，绝经后的能将雄激素转化为雌激素，众所周知，绝经后的妇女中卵巢功能退化，体内雌激素大为减少，但妇女中卵巢功能退化，体内雌激素大为减少，但在乳腺肿瘤组织中雌激素水平与绝经前妇女一样在乳腺肿瘤组织中雌激素水平与绝经前妇女一样高，主要是绝经后妇女的雌激素由芳香化酶把雄高，主要是绝经后妇女的雌激素由芳香化酶把雄激素催化而来，如果通过抑制芳香化酶，可减少激素催化而来，如果通过抑制芳香化酶，可减少体内和肿瘤组织周围及肿瘤细胞内雌激素的产生，体内和肿瘤组织周围及肿瘤细胞内雌激素的产生，从而产生对乳腺癌的治疗作用。从而产生对乳腺癌的治疗作用。 目前，芳香
18、化酶抑制剂已开发出第三代产品，目前，芳香化酶抑制剂已开发出第三代产品，特异性和选择性更高，对雌激素抑制水平更强，特异性和选择性更高，对雌激素抑制水平更强，体外试验时，来曲唑比第一代的氨基导眠能强体外试验时，来曲唑比第一代的氨基导眠能强200200倍，一般说来，各类芳香化酶抑制剂依据抑倍，一般说来，各类芳香化酶抑制剂依据抑制强度依次为来曲唑、瑞宁德、依西美坦和福美制强度依次为来曲唑、瑞宁德、依西美坦和福美坦等。在当前这类药物代替孕酮类药物，作为二坦等。在当前这类药物代替孕酮类药物，作为二线药物有报导线药物有报导20002000多例绝经后的晚期乳腺癌在多例绝经后的晚期乳腺癌在TAMTAM失效后，新
19、一代芳香化酶与甲地孕酮对比研失效后，新一代芳香化酶与甲地孕酮对比研究结果，其中每一种芳香化酶抑制剂均优于甲地究结果，其中每一种芳香化酶抑制剂均优于甲地孕酮，总生存期明显延长，如来曲唑的中位缓解孕酮，总生存期明显延长，如来曲唑的中位缓解期长于期长于3333个月，而甲地孕酮，仅为个月，而甲地孕酮，仅为1818个月。个月。 AR/BC2AR/BC2试验比较，来曲唑和甲地孕酮，试验比较，来曲唑和甲地孕酮，在在551551名辅助治疗或名辅助治疗或TAMTAM治疗后有进展的晚期治疗后有进展的晚期乳腺癌患者中发现来曲唑在客观有效率、客乳腺癌患者中发现来曲唑在客观有效率、客观有效持续时间、临床受益时间等均优于
20、甲观有效持续时间、临床受益时间等均优于甲地孕酮，有内脏转移的病人服用来曲唑的疗地孕酮，有内脏转移的病人服用来曲唑的疗效是甲地孕酮的二倍，而且来曲唑比甲地孕效是甲地孕酮的二倍，而且来曲唑比甲地孕酮耐受性更好些。所以芳香化酶抑制剂是酮耐受性更好些。所以芳香化酶抑制剂是TAMTAM失败后二线药物，取代孕酮类药物。失败后二线药物，取代孕酮类药物。 这类芳香化酶抑制剂中来曲唑是芳香化这类芳香化酶抑制剂中来曲唑是芳香化酶的抑制剂，对芳香化酶的作用是可逆的。酶的抑制剂，对芳香化酶的作用是可逆的。而依西美坦与芳香化酶永久结合，属不可逆而依西美坦与芳香化酶永久结合，属不可逆的抑制剂，其疗效也优于甲地孕酮，据报导
21、的抑制剂，其疗效也优于甲地孕酮，据报导依西美坦与甲地孕酮比较研究，依西美坦的依西美坦与甲地孕酮比较研究，依西美坦的客观有效率客观有效率15%15%，甲地孕酮，甲地孕酮12.4%12.4%，临床获益，临床获益率分别为率分别为36.3%36.3%和和33.3%33.3%，疾病进展时间和总，疾病进展时间和总生存率方面都显著优于甲地孕酮。生存率方面都显著优于甲地孕酮。芳香化酶抑制剂的副作用，乏力、头芳香化酶抑制剂的副作用，乏力、头痛、潮热、腹泻、恶心、皮疹等，偶有白痛、潮热、腹泻、恶心、皮疹等，偶有白细胞或血小板减少和永久性肾上腺皮质功细胞或血小板减少和永久性肾上腺皮质功能减退。不会象能减退。不会象T
22、AMTAM有发生子宫内膜癌的危有发生子宫内膜癌的危险。险。 乳腺癌内分泌治疗的选择内分泌治疗是乳腺癌患者术后，尤其内分泌治疗是乳腺癌患者术后，尤其ERER（+ +）PRPR（+ +）患者的重要手段，绝经前的妇女雌激素主要来）患者的重要手段，绝经前的妇女雌激素主要来源是卵巢分泌。因此，对这些病人如源是卵巢分泌。因此，对这些病人如ERER（+ +）患者采）患者采用三苯氧胺以阻断体内雌激素与用三苯氧胺以阻断体内雌激素与ERER的结合，绝经前的结合，绝经前妇女妇女45504550岁的有高危病人考虑使用卵巢切除；绝岁的有高危病人考虑使用卵巢切除；绝经后和经后和3535岁年轻妇女不考虑卵巢切除，国外年轻妇
23、岁年轻妇女不考虑卵巢切除，国外年轻妇女更愿接受化学性女更愿接受化学性“卵巢切除卵巢切除”即用促黄体激素释即用促黄体激素释放素类似物（放素类似物（LHRHLHRH），），LHRHLHRH可使妇女体内雌激素水可使妇女体内雌激素水平达到绝经后水平，常用为诺雷德和抑那通，每平达到绝经后水平，常用为诺雷德和抑那通，每2828天注射天注射1 1次，对绝经前晚期乳腺癌患者疗效肯定，副次，对绝经前晚期乳腺癌患者疗效肯定，副作用不大，停止治疗卵巢功能可恢复，为绝经前晚作用不大，停止治疗卵巢功能可恢复，为绝经前晚期乳腺癌患者乐于接受，但价格较贵是限制应用因期乳腺癌患者乐于接受，但价格较贵是限制应用因素。素。绝经后
24、乳腺癌当前多采用三苯氧胺（绝经后乳腺癌当前多采用三苯氧胺（TAMTAM）多）多项试验证实项试验证实TAMTAM服服5 5年后使年后使1010年内死亡危险下降了一年内死亡危险下降了一半，是公认的标准治疗方法，来曲唑的出现动摇了半，是公认的标准治疗方法，来曲唑的出现动摇了TAMTAM的地位，的地位，PD25PD25号试验来自号试验来自2929个国家的个国家的201201个中心个中心选择选择939939例患有局部晚期乳腺癌或转移性乳腺癌的绝例患有局部晚期乳腺癌或转移性乳腺癌的绝经后妇女，试验证明中位至病情进展时间：来曲唑经后妇女，试验证明中位至病情进展时间：来曲唑9.49.4个月，个月，TAM6.0
25、TAM6.0个月，个月，P P值值0.00010.0001，中位至失败时，中位至失败时间：来曲唑间：来曲唑9.19.1个月，个月，TAM5.8TAM5.8个月，个月，P P值值0.00010.0001；客；客观有效人数：来曲唑观有效人数：来曲唑137137例（例（30%30%），），TAM92TAM92例例(20%)(20%)，P P值值0.00060.0006；临床受益人数；临床受益人数221221例例(49%)(49%)，TAM178TAM178例例（38%38%），），P P值值0.00010.0001，均优于，均优于TAMTAM。 该试验初步结果证实晚期乳腺癌的绝经后该试验初步结果证实
26、晚期乳腺癌的绝经后妇女来曲唑是一种高度有效的内分泌治疗方法。妇女来曲唑是一种高度有效的内分泌治疗方法。芳香化酶抑制剂还有瑞宁德，兰他隆等，由于近芳香化酶抑制剂还有瑞宁德，兰他隆等，由于近年的大型临床试验芳香化酶的治疗价值突出，副年的大型临床试验芳香化酶的治疗价值突出，副作用较小有冲击一线三苯氧胺地位。药物价格也作用较小有冲击一线三苯氧胺地位。药物价格也是应考虑的因素之一。是应考虑的因素之一。三苯氧胺一线治疗失败后，考虑孕酮类药三苯氧胺一线治疗失败后，考虑孕酮类药物，绝经后妇女还可选用芳香化酶类药物，进而物，绝经后妇女还可选用芳香化酶类药物，进而可用雄激素或雌激素类内分泌药物。可用雄激素或雌激素
27、类内分泌药物。内分泌药物的联合治疗 不同的内分泌药物抗肿瘤的机理上不不同的内分泌药物抗肿瘤的机理上不同，从多途径阻断雌激素，理论上采用联同，从多途径阻断雌激素，理论上采用联合治疗有其合理性，但联合内分泌治疗在合治疗有其合理性，但联合内分泌治疗在临床报告结论不一，尚难得出肯定的结论。临床报告结论不一，尚难得出肯定的结论。 常用以下联合：常用以下联合：三苯氧胺三苯氧胺芳香化酶抑制剂的联合芳香化酶抑制剂的联合：美：美国肿瘤学会（国肿瘤学会（ASCOASCO）报告：）报告：MA-17MA-17试验对试验对51875187例早期乳腺癌患者均已服例早期乳腺癌患者均已服TAM5TAM5年，随机分为年，随机分
28、为二组，安慰组和来曲唑组，平均随访二组，安慰组和来曲唑组，平均随访2.52.5年后，年后，来曲唑组降低总复发率来曲唑组降低总复发率42%42%，显著降低远处转，显著降低远处转移移40%40%，对淋巴结阳性患者显著降低死亡率，对淋巴结阳性患者显著降低死亡率39%39%，因结果良好提前停止该试验，鉴于上述，因结果良好提前停止该试验，鉴于上述研究有的国家批准乳腺癌服研究有的国家批准乳腺癌服TAM5TAM5年后再服来年后再服来曲唑以降低乳腺癌复发危险。曲唑以降低乳腺癌复发危险。LHRHLHRH与与TAMTAM联合：联合：JonalJonal对对318318例绝经前和例绝经前和围绝经期的晚期乳腺癌戈舍瑞
29、林和戈舍瑞林围绝经期的晚期乳腺癌戈舍瑞林和戈舍瑞林+TAM+TAM组的比较，结果联合组在延迟病变进展组的比较，结果联合组在延迟病变进展时间上稍有优势（时间上稍有优势（P=0.03P=0.03）但总体生存率无）但总体生存率无明显差异（明显差异（P=0.25P=0.25）, ,其中其中115115例骨转移患者例骨转移患者推迟病变进展时间和生存率有显著差异。推迟病变进展时间和生存率有显著差异。EORTCEORTC对对1088110881例晚期绝经前患者进行观察比例晚期绝经前患者进行观察比单药（单药（LHRHLHRH）效果好）效果好P=0.02P=0.02。LHRHLHRH与芳香化酶抑制剂联合：与芳香
30、化酶抑制剂联合：国内张志国内张志强报导诺雷德联合瑞宁德治疗绝经前复发转强报导诺雷德联合瑞宁德治疗绝经前复发转移性乳腺癌的临床研究，移性乳腺癌的临床研究，2222例中例中PR5PR5例有效率例有效率22.7%22.7%，临床获益率，临床获益率13%13%占占59.1%59.1%，诺雷德联合，诺雷德联合瑞宁德对绝经前晚期乳腺癌疗效肯定，不良瑞宁德对绝经前晚期乳腺癌疗效肯定，不良反应轻，是乳腺癌内分泌治疗中一种有效联反应轻，是乳腺癌内分泌治疗中一种有效联合，但试验未比较单用诺雷德的效果。合，但试验未比较单用诺雷德的效果。 内分泌与化疗联合：内分泌与化疗联合：治疗乳腺癌时应考虑到治疗乳腺癌时应考虑到化
31、疗抑制卵巢功能的作用，在应用化疗抑制卵巢功能的作用，在应用CMFCMF、ACAC或或CAFCAF方案时方案时2/32/3的患者出现闭经和去势作用，尤其的患者出现闭经和去势作用，尤其4545岁以上妇女闭经率更高，化疗去势后的内分泌岁以上妇女闭经率更高，化疗去势后的内分泌治疗效果不明显或难以判断内分泌的作用，有报治疗效果不明显或难以判断内分泌的作用，有报导应用导应用CMFCMF化疗闭经后的患者，其无病生存率优化疗闭经后的患者，其无病生存率优于无闭经者。于无闭经者。EBCTBGEBCTBG的研究表明，乳腺癌患者的研究表明，乳腺癌患者5050岁组联合化疗附加岁组联合化疗附加TAMTAM治疗，较单用化疗
32、复发治疗，较单用化疗复发危险性降低危险性降低40%40%，死亡降低，死亡降低39%39%，较单用，较单用TAMTAM复发复发和死亡危险分别降低和死亡危险分别降低25%25%和和21%5021%50岁较单用化岁较单用化疗进一步降低疗进一步降低19%19%和和11%11%。所以一般地说如先用足。所以一般地说如先用足量量6 6周期化疗，然后再用内分泌治疗效果会更好周期化疗，然后再用内分泌治疗效果会更好些。些。化疗与内分泌联合时，多数人认为化疗与内分泌联合时，多数人认为TAMTAM可可能使肿瘤细胞滞留于能使肿瘤细胞滞留于G1G1期，降低化疗敏感性，期，降低化疗敏感性，多数医生认为化疗与内分泌联合用不要
33、同时多数医生认为化疗与内分泌联合用不要同时使用，一般先足量化疗然后内分泌治疗。使用，一般先足量化疗然后内分泌治疗。内分泌药物预防乳腺癌的作用内分泌药物预防乳腺癌的作用雌激素是乳腺癌主要致病因素，抗雌激素药物雌激素是乳腺癌主要致病因素，抗雌激素药物TAMTAM在乳腺癌治疗中的地位也被广泛接受，在乳腺癌治疗中的地位也被广泛接受，TAMTAM治疗治疗乳腺癌中还发现该药降低对侧乳腺癌发病率，乳腺乳腺癌中还发现该药降低对侧乳腺癌发病率，乳腺癌与其它肿瘤不同在于它的发生发展与雌激素息息癌与其它肿瘤不同在于它的发生发展与雌激素息息相关，理论上可以认为只需用内分泌药物干预雌激相关，理论上可以认为只需用内分泌药
34、物干预雌激素就可影响乳腺癌的发生发展。素就可影响乳腺癌的发生发展。EBCTCGEBCTCG中早期乳腺中早期乳腺癌中接受癌中接受TAM5TAM5年患者对侧乳腺癌的发生率减少年患者对侧乳腺癌的发生率减少47%47%，还发现，原发灶还发现，原发灶ERER阳性或阴性二者在对侧乳腺癌减阳性或阴性二者在对侧乳腺癌减少率相同。这说明不论原发灶少率相同。这说明不论原发灶ERER情况如何情况如何TAMTAM都能都能降低对侧乳腺癌发生率。降低对侧乳腺癌发生率。一些国家试验健康妇女的预防作用，美一些国家试验健康妇女的预防作用，美国的国的BCPTBCPT试验对有患乳腺癌高危因素的健康试验对有患乳腺癌高危因素的健康妇女
35、进行试验，服用妇女进行试验，服用TAM5TAM5年结果年结果TAMTAM组浸润性组浸润性癌减少癌减少49%49%，原位癌减少，近，原位癌减少，近50%50%，小叶原位，小叶原位癌或不典型增生的妇女分别降低癌或不典型增生的妇女分别降低56%56%和和86%86%，该试验还降低，骨折发生率和增加子宫内膜该试验还降低，骨折发生率和增加子宫内膜癌和心血管病发生率，尽管癌和心血管病发生率，尽管TAMTAM有些毒副作用，有些毒副作用，仍然可考虑为预防性药物。仍然可考虑为预防性药物。内分泌治疗在乳腺癌治疗中具有举足轻内分泌治疗在乳腺癌治疗中具有举足轻重的地位，无论早期，晚期甚至高危人群预重的地位，无论早期，晚期甚至高危人群预防等方面都能发挥作用。然而内分泌治疗时防等方面都能发挥作用。然而内分泌治疗时间长，毒副作用也应密切注意，尤其间长，毒副作用也应密切注意，尤其TAMTAM诱发诱发子宫内膜癌危险更应提示警惕，及早发现及子宫内膜癌危险更应提示警惕，及早发现及时治疗。时治疗。
