1、大剂量替加环素治疗MDR菌/重症感染患者的临床诊治策略指南建议提高抗生素剂量以提高临床疗效 2003年IDSA指南推荐应用呼吸喹诺酮类治疗CAP，但并未明确剂量IDSA指南为何提高抗生素的应用剂量？ 2007年IDSA指南仍推荐呼吸喹诺酮类治疗CAP，但将左氧氟沙星的剂量提高到750mg1.Mandell LA et al. Clin Infect Dis. 2003;37(11):1405-33.2. Mandell LA et al. Clin Infect Dis. 2007;44 Suppl 2:S27-72. 大剂量应用抗生素的原因分析 抗生素对MDR菌的MIC增加，患者临床治疗结果
2、差 大剂量抗生素符合PK/PD达标要求，增加临床疗效 替加环素大剂量应用的优势 大剂量替加环素的PK/PD特点：剂量增加，血药浓度、AUC、PTA增加 替加环素对多种MDR菌保持良好的抗菌活性 替加环素大剂量治疗MDR菌/重症感染临床疗效良好 替加环素治疗MDR菌感染具有良好的安全性目录临床耐药形式严峻，全球MDR菌检呈现逐年增加趋势检出率(%)时间(年)随着广谱抗菌药物的大量使用，MDR*菌 引起的感染或医院感染呈逐年上升趋势检出率(%)N=921例我国由MDR*菌感染检出率同样呈逐年上升趋势1.Jaggi et al. Antimicrobial Resistance and Infect
3、ion Control 2012, 1:23.2.殷红莲等.检验医学与临床.2012;9(19):2422-2423,2425.时间(年)*多重耐药菌，主要指对临床使用的三类或三类以上抗菌药物同时呈现耐药的细菌MDR菌常见感染部位的分布一项回顾性研究，对某院2009年1月-2011年10月ICU多重耐药菌感染资料进行收集汇总分析，探讨ICU多重耐药菌多重感染状况，共发生83例多重耐药菌多重感染百分比(%)姚源等.中华现代护理杂志.2012;18(24):2892-2894.MDR菌感染部位以呼吸道最常见，其次为泌尿道、切口和血液不同类型肺炎的MDR菌检出率高相关呼吸道感染阳性培养(N=349)
4、的结果 中MDR检出率P0.001P0.001A. Vasudevan et al.Journal of Global Antimicrobial Resistance.2013(1)123130.一项前瞻性、观察队列研究，对2007年8月至2011年12月，对纳入758例因肺炎病情严重后入住ICU的患者，进行相关MDR菌感染风险抗菌临床治疗结果研究MDR菌的检出率(%)CAP：社区获得性肺炎；NP：院内感染肺炎；HAP：医院获得性肺炎；VAP：呼吸机相关性肺炎；HCAP：医疗保健相关性肺炎 MDR菌的菌种分布一项对某院ICU中MDR菌感染患者的回顾性分析显示，MDR菌种主要为MRSA、鲍曼不
5、动杆菌、ESBLs阳性肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌等其中，多重耐药鲍曼不动杆菌的发生率分别为21.0，35.8和46.4，呈上升趋势一项回顾性研究，对某院2009年1月-2011年10月ICU多重耐药菌感染资料进行收集汇总分析，探讨ICU多重耐药菌多重感染状况，共发生83例多重耐药菌多重感染姚源等.中华现代护理杂志.2012;18(24):2892-2894.2005年-2010年CHINET耐药监测显示：我国常见MDR菌如MRSA、产ESBL肠杆菌等的检出率高检出率(%)2005-2010年CHINET耐药监测抗生素对MDR菌(MRSA)的MIC值增加2010-2012年间，某院自痰标本分离的M
6、RSA对万古霉素的MIC值在0.5g/mL的M比例有所下降，MIC值在1g/mL和2g/mL的比例有所增加，MRSA对万古霉素的MIC值呈增高趋势MRAS所占的百分比(%)万古霉素MIC值：收集某院2010-2012年临床分离的MRSA菌株，测定MRSA万古霉素MIC值；并按不同标本来源，对菌株万古霉素MIC值进行分析，评估是否存在万古霉素MIC的改变彭俊等.中国感染控制杂志.2013;12(5):344-350.抗生素对MDR菌(产ESBL大肠埃希菌)的MIC值增加MIC90(g/mL)20.8%49.3%51.0%44.1%51.9%54.0%59.7%64.9%产ESBL大肠埃希菌的比例
7、Yang Q,et al.Int J Antimicrob Agents. 2010 Dec;36(6):507-12. SMART耐药检测显示：头孢他啶、阿米卡星等对大肠埃希菌(大部分为产ESBL株)的MIC值呈逐年增加趋势MIC值增高，增加治疗失败风险倾向低MIC值倾向高MIC值治疗失败风险比Falagas ME, et al.Antimicrob Agents Chemother. 2012 Aug;56(8):4214-22. 一项对13项研究共1469例G-菌感染患者进行的Meta分析显示，当G-菌MIC值较高时，增加治疗失败风险(尤其是非发酵G-菌感染，RR：5.54;95%CI，
8、2.72-11.27)碳青霉烯(亚胺培南、美罗培南)对肠杆菌科细菌MIC增高，死亡率显著增加，也是导致患者死亡的重要危险因素Daikos GL,et al.Antimicrob Agents Chemother.2009;53(5)：18681873.MIC值增高，增加患者死亡率和死亡风险OR(95%CI):3.69(1.18-11.57)P=0.02患者比例(%)碳青霉烯类MIC值HR95%CI:1.08-7.41 P=0.03595%CI:1.26-6.39 P=0.01295%CI:0.44-25.05 P=0.242一项前瞻性观察性研究，观察血行感染中肺炎克雷伯菌产VIM株对临床结果的
9、影响，研究共纳入162例患者MIC值升高，增加全因死亡风险Meta分析显示：G-菌感染患者，MIC值升高，将增加全因死亡风险，尤其是在非发酵G-菌感染患者中死亡率更高(RR:2.39;95%CI:1.19-4.81)倾向低MIC值倾向高MIC值全因死亡风险比Falagas ME, et al.Antimicrob Agents Chemother. 2012 Aug;56(8):4214-22. 微生物预期相应率(%)MIC值增高，影响抗生素对致病菌的清除效果抗生素(替加环素)对致病菌(葡萄球菌和链球菌) 的MIC值0.25mg/L时，致病菌的预期相应率达94%以上，MIC值越高，致病菌的响应
10、情况越差MIC(mg/L)一项群体药代动力学研究，以确定替加环素对葡萄球菌和链球菌的药物敏感性折点，共纳入9999例患者Ambrose PG,et al.Diagnostic Microbiology and Infectious Disease.2009;63 155159. 大剂量应用抗生素的原因分析 抗生素对MDR菌的MIC增加，患者临床治疗结果差 大剂量抗生素符合PK/PD达标要求，增加临床疗效 替加环素大剂量应用的优势 大剂量替加环素的PK/PD特点：剂量增加，血药浓度、AUC、PTA增加 替加环素对多种MDR菌保持良好的抗菌活性 替加环素大剂量治疗MDR菌/重症感染临床疗效良好 替
11、加环素治疗MDR菌感染具有良好的安全性目录重症患者的PK/PD特征发生变化，需加大剂量以达到足够的负荷剂量抗菌药物的负荷剂量(loading dose，LD)=V(分布容积)Cp(血药浓度)，重症患者的V和Cp均受到影响McKenzie C.J Antimicrob Chemother 2011; 66 Suppl 2: ii25ii31脓毒血症患者中，亲水性药物的V将随着微血管渗透性的变化和随之而来的体内水分的变化而改变，将导致V值预估值更大，因此需要更大的LD亲脂性药物对脂肪组织更具亲和力，因此肥胖患者应用亲脂性药物时，可能需要比预期值更高剂量的来实现目标血药浓度重症患者分布容积V的变化各
12、类抗生素的MIC值差异巨大，对重症患者进行初始治疗时致病菌及耐药性未明确：对于浓度依赖型抗生素，初始大剂量应用能达到最大的抗菌效果(氨基糖苷类初始大剂量应用能降低死亡率)对于时间依赖型抗生素，初始大剂量应用能保证较佳的组织渗透性重症患者所需血药浓度Cp因此，初始大剂量应用抗菌药物对治疗重症患者有利临床研究表明治疗重症患者，提高给药剂量疗效更佳左氧氟沙星大剂量治疗ICU中HAP患者，细菌清除率高于常规剂量组，且显效时间和疗程短于后者，治愈速度更快P0.05细菌清除率(%)时间(天)P0.01P0.05一项对2007年9月-2008年12月入住某院ICU符合HAP诊断的84例患者进行的研究，评价高
13、剂量左氧氟沙星在ICU治疗HAP的疗效与安全性，高剂量组共50例给予左氧氟沙星注射液500mg静脉滴注，1次/16 h；常规剂量组给予左氧氟沙星注射液500mg静脉滴注，1次/24 h，观察两组疗效及不良反应尹辛大等.中国感染控制杂志.2010;9(1):28-30. 替加环素作为新一代甘氨酰环素类抗生素，广谱覆盖常见的G-、G+及厌氧菌，有学者应用大剂量替加环素，能有效清除MDR菌Cunha BA.J Clin Microbiol. 2009 May;47(5)1613.为何可应用大剂量替加环素治疗MDR菌/重症感染患者？ 大剂量应用抗生素的原因分析 抗生素对MDR菌的MIC增加，患者临床治
14、疗结果差 大剂量抗生素符合PK/PD达标要求，增加临床疗效 替加环素大剂量应用的优势 大剂量替加环素的PK/PD特点：剂量增加，血药浓度、AUC、PTA增加 替加环素对多种MDR菌保持良好的抗菌活性 替加环素大剂量治疗MDR菌/重症感染临床疗效良好 替加环素治疗MDR菌感染具有良好的安全性目录替加环素剂量越大，血药浓度越高替加环素100mg与75mg相比，血药浓度升高 Ramirez J,et al.Antimicrob Agents Chemother. 2012 Feb;56(2):1065-72.2008年12月-2011年6月间进行的一项全球性、临床2期、多中心、随机双盲研究，比较大剂
15、量替加环素与亚胺培南/西司他丁治疗HAP患者的疗效和安全性，研究最终共纳入105例患者。替加环素给药方案：首剂150mg，然后75mg，q12h或首剂200mg，然后100mg，q12h时间(h)替加环素血药浓度(ng/ml)替加环素的剂量与Cmax和AUC呈线性关系Muralidharan G,et al.Antimicrob Agents Chemother. 2005 Jan;49(1):220-9.替加环素单剂剂量(mg）替加环素单剂剂量(mg）一项在健康受试者中进行的临床I期、随机、双盲、空白对照研究，研究对象接受剂量在12.5-300mg之间的单剂替加环素，测定替加环素的药代动力学
16、参数随着替加环素单剂剂量的增加，Cmax及AUC也随之增加，呈线性关系替加环素剂量提高，PTA*也随之升高治疗cSSSI*患者：MIC=0.5mg/L，50mg，q12h给药和100mg，q12h给药的PTA值分别为0%和67.98%*PTA：目标达成率；cSSSI：复杂性皮肤感染；cIAI：复杂性腹腔感染cSSSI患者cIAI患者治疗cIAI*患者：MIC=1mg/L，50mg，q12h给药和100mg，q12h给药的PTA值分别为12.93%和96.6%一项药代动力学研究，评估目前常用的替加环素剂量PK/PD特性Xie J,et al.Int J Infect Dis. 2013 Oct
17、24. pii: S1201-9712(13)00300-7. 大剂量应用抗生素的原因分析 抗生素对MDR菌的MIC增加，患者临床治疗结果差 大剂量抗生素符合PK/PD达标要求，增加临床疗效 替加环素大剂量应用的优势 大剂量替加环素的PK/PD特点：剂量增加，血药浓度、AUC、PTA增加 替加环素对多种MDR菌保持良好的抗菌活性 替加环素大剂量治疗MDR菌/重症感染临床疗效良好 替加环素治疗MDR菌感染具有良好的安全性目录国外研究显示，2004-2012年间，MRSA对替加环素的敏感率达99.82%替加环素对MRSA保持高敏感性n=12n=595n=11746MRSA对替加环素的敏感率(%)一
18、项对替加环素的综述，对替加环素近期临床研究、目前微生物耐药形势及药动学/药效学进行调查分析Stein GE, Babinchak T.Diagn Microbiol Infect Dis. 2013 Apr;75(4):331-6.替加环素对鲍曼不动杆菌保持高敏感性鲍曼不动杆菌对替加环素敏感率高，2005-2009期间始终96%SENTRY研究于2005-2009年期间于北美洲、欧洲、拉丁美洲和亚太地区共收集5127株不动杆菌株，采用肉汤稀释法进行其对抗生素的敏感性研究，敏感率折点使用CLSI标准，替加环素折点使用FDA标准Mendes RE,et al.Diagn Microbiol Inf
19、ect Dis.2010 Nov;68(3):307-311.敏感率(%)(年)替加环素对其他常见耐药菌保持高敏感性依据美国FDA的MIC判断标准得出替加环素对常见耐药菌抗菌活性达96%以上Chen YH et al. Antimicrob Agents Chemother. 2012;56(3):1452-7*PRSP:耐青霉素肺炎链球菌替加环素的抗菌活性(%)2006-2010年，一项于台湾开展的前瞻性耐药监测研究，共收集7793株菌株，旨在对替加环素等常见抗菌药物的耐药监测替加环素对VRE*具有高敏感性VRE对替加环素的敏感率为100%来自2004年TEST耐药监测，对11个国家40个研
20、究中心的4659株革兰阴性菌监测耐药情况Hoban DJ et al.DiagnMicrobiol Infect Dis.2005;52(3):215-227*VRE：耐万古霉素肠球菌；对替加环素的敏感率(%)替加环素对其他类型的金黄色葡萄球菌耐药株同样具有较高敏感性n=2679n=2n=329对替加环素敏感率(%)对苯唑西林耐药、万古霉素耐药、四环素耐药的金黄色葡萄球菌，对替加环素的敏感率在98%以上一项综述性研究，总结替加环素的体外和体内药理学和药代动力学特性，及其临床疗效和耐受性Doan TL,et al.Clin Ther. 2006 Aug;28(8):1079-106.替加环素对其
21、他类型的肠杆菌属耐药株同样具有较高敏感性n=38n=1843n=354对替加环素敏感率(%)对氨基糖苷类、碳青霉烯类、氟喹诺酮类、四环素耐药的肠杆菌属细菌，对替加环素的敏感率在88%以上一项综述性研究，总结替加环素的体外和体内药理学和药代动力学特性，及其临床疗效和耐受性Doan TL,et al.Clin Ther. 2006 Aug;28(8):1079-106.产头孢菌素酶-内酰胺酶菌株n=83n=107碳青霉烯类耐药株氨基糖苷类类耐药株氟喹诺酮类耐药株四环素类耐药株 大剂量应用抗生素的原因分析 抗生素对MDR菌的MIC增加，患者临床治疗结果差 大剂量抗生素符合PK/PD达标要求，增加临床
22、疗效 替加环素大剂量应用的优势 大剂量替加环素的PK/PD特点：剂量增加，血药浓度、AUC、PTA增加 替加环素对多种MDR菌保持良好的抗菌活性 替加环素大剂量治疗MDR菌/重症感染临床疗效良好 替加环素治疗MDR菌感染具有良好的安全性目录大剂量替加环素有效清除MDR菌替加环素初始剂量血药浓度(g/ml)尿药浓度(g/ml)100mga，iv1.50.3200mgb，iv3.00.6400mgc，iv6.01.2Cunha BA.J Clin Microbiol. 2009 May;47(5):1613.a 维持剂量，50mg，iv，q12hb 维持剂量，100mg，iv，q12hc 维持剂量
23、，200mg，iv，q12h应用替加环素200mg(iv)，随后100mg(iv)，q24h，应可以清除大多数MDR KP/AB*菌然而MDR KP/AB菌的MIC值相对较高，需应用替加环素400mg(iv)，随后200mg(iv)，q24h才能持续有效*KP/AB：肺炎克雷伯菌/鲍曼不动杆菌大剂量替加环素具有与大剂量多西环素类似的浓度依赖型药代动力学特点对MDR需氧G-菌引起的菌血症，大剂量替加环素可优化浓度依赖型杀菌效果对于尿路感染，大剂量替加环素尿药浓度高(见下表)大剂量替加环素是当其他药物对MDR KP/AB，尿路感染/尿脓毒症无效时的一种有效治疗手段 百分比(%)治疗重症患者，大剂量
24、替加环素疗效更优治疗重症感染患者，大剂量替加环素的细菌清除率(主要为MDR鲍曼不动杆菌和肺炎克雷伯菌)和临床治愈率高于常规剂量2009年6月-2012年5月间进行的一项研究，观察应用大剂量替加环素治疗ICU重症感染患者疗效是否更优，研究共纳入100例重症感染患者。MDR鲍曼不动杆菌和肺炎克雷伯菌是主要致病菌Crit Care. 2013;17 Suppl 2P1-545.治疗HAP患者，大剂量替加环素临床疗效优于亚胺培南/西司他丁 Ramirez J,et al.Antimicrob Agents Chemother. 2012 Feb;56(2):1065-72.治愈率(%)注：CE人群：临
25、床评价人群；c-mITT人群：意向治疗人群；ME人群：微生物学疗效评价人群n=23n=20n=24n=36n=35n=34n=13n=10n=152008年12月-2011年6月间进行的一项全球性、临床2期、多中心、随机双盲研究，比较大剂量替加环素与亚胺培南/西司他丁治疗HAP患者的疗效和安全性，研究最终共纳入105例患者。替加环素给药方案：首剂150mg，然后75mg，q12h或首剂200mg，然后100mg，q12h替加环素大剂量应用治疗HAP患者，临床治愈率高于亚胺培南/西司他丁，且100mg组优于75mg组治疗cSSSI患者，替加环素剂量加大对治疗有益n=46n=45n=55n=54随
26、访时临床结果百分比(%)Postier RG, Clin Ther. 2004 May;26(5):704-14.一项多中心、随机、开放性研究，比较应用2种不同剂量的替加环素治疗cSSSI住院患者的临床疗效和安全性，研究共纳入160例患者治疗cSSSI住院患者，替加环素50mg组的细菌清除率及临床治愈率均优于25mg组，加大剂量对治疗有益 大剂量应用抗生素的原因分析 抗生素对MDR菌的MIC增加，患者临床治疗结果差 大剂量抗生素符合PK/PD达标要求，增加临床疗效 替加环素大剂量应用的优势 大剂量替加环素的PK/PD特点：剂量增加，血药浓度、AUC、PTA增加 替加环素对多种MDR菌保持良好的
27、抗菌活性 替加环素大剂量治疗MDR菌/重症感染临床疗效良好 替加环素治疗MDR菌感染具有良好的安全性目录重症患者应用大剂量抗生素，需重点考虑安全性有学者建议初始应用大剂量抗生素治疗危重患者，但同时需考虑某些抗生素的剂量提高带来的不良反应风险例如大剂量青霉素可能引发癫痫并具有中枢神经系统毒性，尤其是对肾衰竭患者快速给药时更易发生McKenzie C.J Antimicrob Chemother 2011; 66 Suppl 2: ii25ii31常规剂量的替加环素不良反应发生情况1383例患者接受至少1剂替加环素(100mg，iv，而后50mg，iv，q12h)治疗后，发生率5%的不良反应主要为
28、胃肠道不良反应，如恶心、呕吐、腹泻等局部注射反应发生率(%)一项综述性研究，总结替加环素的体外和体内药理学和药代动力学特性，及其临床疗效和耐受性Doan TL,et al.Clin Ther. 2006 Aug;28(8):1079-106.替加环素大剂量治疗MDR菌感染具有良好的安全性Cunha BA.J Clin Microbiol. 2009 May;47(5):1613.应用常规剂量时，若替加环素给药速度太快或量不足，可能发生恶心、呕吐应用大剂量替加环素：初始一次性应用200mg(iv)，随后100mg(iv)，q12h成功治疗了数例MDR KP/AB*感染患者，未发生任何副作用初始剂
29、量200mg(iv)，400ml给药，随后200mg(iv)，q12h，200ml给药，未发生恶心、呕吐治疗MDR KP/AB引起的尿路感染/尿脓毒症，初始一次性应用400mg(iv)，500ml给药，随后200mg(i.v.)，q12h，300ml给药，未发生恶心、呕吐*KP/AB：肺炎克雷伯菌/鲍曼不动杆菌替加环素与其他药物间相互作用少权威杂志 Clin Infect Dis曾刊登一篇有关替加环素的文章明确指出：替加环素不是细胞色素P450酶的诱导剂，也不干扰常见的细胞色素P450酶。由此可见，海正力星与其他药物间相互作用很少Stein GE et al.Clinical Infectio
30、us Diseases.2006;43(4):518-24替加环素肝肾双通道代谢重症感染患者常合并肝、肾、心功能不全等，用药时需考虑药物对肝、肾功能的影响及药物输注的补液量部分患者还可能接受透析治疗，用药时需考虑透析对药物代谢的影响，从而调整给药剂量替加环素肝肾双通道代谢，用于肾功能不全及血液透析患者，无需调整给药剂量；单次最低补液量50ml即可1.替加环素说明书2.Peterson LR et al. Int J Antimicrob Agents. 2008;32 Suppl 4:S215-222.排泄肝肾双通道排泄途径，约有59%通过胆汁/粪便排泄消除，33%经尿液排泄总剂量的22%以替
31、加环素原型经尿液排泄代谢产物没有任何活性胆汁/粪便尿其他替加环素组织分布广泛，肺部组织穿透力强替加环素说明书* 受试者手术前接受单剂100mg替加环素静脉滴注；多剂替加环素用药数据并未评估*健康志愿者接受替加环素首剂100mg静脉滴注，随后每12小时接受50mg替加环素静脉滴注首剂给予替加环素的体外血浆蛋白结合率范围大约为71%-89%。海正力星的稳态分布容积平均为500-700L(7-9L/kg)，提示替加环素组织分布广泛，其分部超过其血浆容积替加环素可广泛分布到全身各组织，其在肺组织中浓度是血清浓度的3.7倍肺组织*穿透率3.7倍肺泡细胞*穿透率78倍替加环素在组织和体液中的分布高于血清浓
32、度组织或体液胆汁胆囊结肠肺部骨关节液脑脊液局部AUC0-24(mgh/L或mgh/kg)2815/1787119.99/65.9617.30/9.839.19/8.022.05/1.261.68/1.580.460/0.426血清AUC0-24(mgh/L)5.24/4.865.24/4.866.58/5.464.48/3.994.95/4.495.35/4.864.18/3.59AUC0-24比值(部位：血清）537/36823/142.6/1.82.0/2.00.41/0.280.31/0.320.11/0.12静脉注射单剂替加环素100mg后，替加环素在胆汁、胆囊、结肠和肺部中的组织/体
33、液浓度，高于血清浓度一项开放性、单中心药代动力学研究，观察替加环素在组织中的分布浓度等，研究共纳入104例成人受试者Rodvold KA, et al.J Antimicrob Chemother. 2006 Dec;58(6):1221-9.大剂量应用抗生素的其他优势专家指出：大剂量、短疗程应用抗生素除了提高临床疗效外，还具有经济学优势中国医师协会急诊医师分会.中国急救医学杂志.2011;31(10):865-871.小结大剂量应用抗生素的原因：细菌耐药增加，MIC值增加，增加死亡率，影响细菌清除重症患者的PK/PD特征发生变化，需加大剂量以达到足够的负荷剂量临床研究证实治疗重症患者，应用大剂量抗生素增加临床疗效替加环素大剂量的应用优势：PK/PD特点：替加环素的血药浓度、Cmax、AUC和PTA随剂量增加而增加抗MDR菌活性：替加环素对常见MDR菌如MRSA、鲍曼不动杆菌、产ESBL肠杆菌等保持高度敏感性临床疗效：替加环素大剂量治疗重症患者、HAP患者，临床疗效优于常规剂量或亚胺培南/西司他丁重症患者的PK/PD特征发生变化，需加大剂量以达到足够的负荷剂量组织分布及浓度：替加环素组织分布广泛，组织浓度高于血清浓度
