1、思瑞康思瑞康作用机制与作用机制与临床使用的安全性临床使用的安全性 北京大学精神卫生中心北京大学精神卫生中心声声 明明l 在中国，喹硫平已被批准用于精神分裂症和双相情感障碍躁狂发作的治疗l 本片包含的部分信息可能超出喹硫平的适应症范围。展示这部分资料的目的在于分享科学信息，而非提供临床建议思瑞康的药理作用机制思瑞康的药理作用机制 l 思瑞康是一种非典型抗精神病药，目前已被批准用于治疗精神分裂症、双相躁狂和双相抑郁（双相抑郁目前在中国还未获得批准）l 思瑞康的广谱临床疗效主要归因于喹硫平及其主要活性代谢产物-去甲喹硫平的药理作用l 临床前研究证明喹硫平和去甲喹硫与多个神经靶点发生相互作用喹硫平和去
2、甲喹硫平喹硫平和去甲喹硫平( (活性代谢产物活性代谢产物) )NNSNOONNSN喹硫平喹硫平去甲喹硫平去甲喹硫平N-去甲基化去甲基化CYP3A4DeVane, CL et al 2001去甲喹硫平的血药浓度去甲喹硫平的血药浓度 思瑞康即释片400 mg 思瑞康缓释片400 mg AstraZeneca Data on file0500100015002000250004812162024时间(h)血浆浓度 纳摩 喹硫平喹硫平 去甲喹硫平去甲喹硫平 0500100015002000250004812162024时间(h)血浆浓度 纳摩 喹硫平喹硫平去甲喹硫平去甲喹硫平 思瑞康的单胺作用机制思瑞
3、康的单胺作用机制多巴胺多巴胺去甲肾上腺素去甲肾上腺素5-5-羟色胺羟色胺喹硫平和去甲喹硫平与其它抗精神病药对受体的亲和力比较喹硫平和去甲喹硫平与其它抗精神病药对受体的亲和力比较AstraZeneca Data on File亲和指数亲和指数K Ki i ( (nMnM) )喹硫喹硫平平去甲喹硫去甲喹硫平平奥氮平奥氮平利培酮利培酮齐拉西酮齐拉西酮阿立哌唑阿立哌唑D256591.30.160.160.03NET10,0002910,00036003401200SERT10,00010,00010,00010,00010,00014005-HT2A2950.511.50.320.745-HT2C28
4、0076128.90.33335-HT1A180057010,0001506.2125-HT1A Emax8990447365喹硫平和去甲喹硫平与抗抑郁药对受体的亲和力比较喹硫平和去甲喹硫平与抗抑郁药对受体的亲和力比较AstraZeneca Data on File亲和指数亲和指数KiKi ( (nMnM) )i 去甲喹硫平去甲喹硫平度洛西汀度洛西汀 米帕明米帕明地昔帕明地昔帕明米安舍林米安舍林D2565659592502501401401001003535NET10,00010,0002929242458580.120.12150150SERT10,00010,00010,00010,000
5、0.020.020.360.36424210,00010,0005-HT2A29295 510,00010,0003503504804801.31.35-HT2C280028007676300030003303306306301.41.45-HT1A1800180057057010,00010,000760760730730230023005-HT1A Emax898990904 44 44 49898喹硫平喹硫平多巴胺介导作用多巴胺介导作用l D2受体拮抗已被证明是抗精神病作用和抗躁狂作用的主要作用机制l 喹硫平和去甲喹硫平在体外对D2受体有中度亲和力（分别为 Kis=56 nM 和 59
6、nM ）l 喹硫平通过对5HT1A受体的部分激动作用，促进前额叶皮质的多巴胺释放Freedman 2003; Bloom 1995; Ichikawa 2003; Yatham 2005; Kapur 2000; Farde 1992; AstraZeneca Data on File多巴胺介导作用多巴胺介导作用l 去甲喹硫平通过阻断去甲肾上腺素转运体（NET），促进前额叶皮质的多巴胺释放l PET研究证明喹硫平400-800mg/d对D2受体有低到中度的占有l 人体临床研究证明喹硫平对D2受体占有率较低，这也支持其EPS发生率极低和对催乳素的影响极少的临床特点Freedman 2003; B
7、loom 1995; Ichikawa 2003; Yatham 2005; Kapur 2000; Farde 1992; AstraZeneca Data on FileMcIntyre et al 2007; Nyberg et al 2007.对D2受体的占有呈剂量依赖关系( (猴; 纹状体; 喹硫平 0.5, 1.5, 3.0, and 9.0 mg/kg)多巴胺D2受体的拮抗作用400 mg喹硫平喹硫平9 小时后小时后3 小时后小时后2 小时后小时后64%D2 占有率占有率57%D2 占有率占有率24 小时后小时后20%D2 占有率占有率0%D2 占有率占有率喹硫平短暂结合喹硫平短
8、暂结合D D2 2 受体受体Kapur et al. Arch Gen Psychiatry. 2000;57:553.450 mg喹硫平喹硫平喹硫平中度占有喹硫平中度占有D D2 2受体受体020406080100传统抗精神病药 利培酮奥氮平氯氮平喹硫平D D2 2 受体占有率受体占有率% %Farde et al. 1992; Nyberg et al. 1995, 1996; Nordstrm et al. 1995; Kapur et al. 1998, 2000. 部分激动部分激动5-HT5-HT1A1A调节多巴胺和调节多巴胺和5-HTl 去甲喹硫平和喹硫平都能拮抗5-HT1A 受体
9、（亲和力分别为570 nM 和 1800 nMl 去甲喹硫平和喹硫平对5-HT受体有部分拮抗作用，突触前膜5-HT自身受体脱敏，抑制作用减弱，激活5-HT1A 受体l 激活5-HT1A 受体是前额叶皮质多巴胺释放的作用机制之一AstraZeneca Data on File; Yatham et al 2005.5-5-羟色胺介导作用羟色胺介导作用5HT2A 受体拮抗喹硫平和去甲喹硫平都是5HT2A受体强拮抗剂（Kis=29 和 5 nM）5-HT2A 拮抗与睡眠节律、认知和增强额叶的多巴胺神经传递有关PET 研究证明喹硫平在治疗剂量时对5-HT2A受体占有率较高AstraZeneca Dat
10、a on File, Levsen 2004, Kapur 2000, Dekeyne et al 2008l5-HT 可以通过与5-HT2A受体结合抑制DA及NE的释放 l5-HT2A 受体的拮抗使得大脑皮质的DA及NE的释放脱抑制，从而导致NA及DA的功能增强5-HT2A 拮抗作用:DA, dopamine; NA, noradrenaline; GABA, -aminobutyric acid5-5-羟色胺介导作用羟色胺介导作用5HT2C 受体拮抗去甲喹硫平是一种5HT2C受体中度抑制剂（Ki=76 nM）而喹硫平对5HT2C受体仅有低亲和力（Ki=2800 nM）研究5HT2A受体的P
11、ET结果也同时发现喹硫平在治疗剂量范围内对5HT2C受体占有率较高在动物模型研究中，选择性拮抗5HT2C证明有抗抑郁和抗焦虑作用AstraZeneca Data on File, Levsen 2004, Kapur 2000, Dekeyne et al 2008去甲肾上腺素的介导作用去甲肾上腺素的介导作用l 思瑞康通过抑制NE再摄取，增强NE的传递l 大鼠前额叶皮质的微透析研究表明：去甲喹硫平提高细胞外DA和NE水平，但不提高5-HT水平l 去甲喹硫平对NE 转运体有高度亲和力(Ki=29nM)，功能性抑制NET，抑制NE的再摄取l PET研究证明喹硫平300mg/d能抑制NET功能l 其
12、它抗精神病药并未证明在治疗剂量时抑制NE再摄取，但抗抑郁药和喹硫平相仿，在治疗剂量时抑制NE再摄取AstraZeneca Data on File 与三环类抗抑郁药相似，去甲喹硫平对NET有高度亲和力，可抑制NE再摄取 临床应用剂量范围内，其他非典型抗精神病药不能对NET产生功能性抑制Goldstein et al 2007;2.Rogoz et al 2002;3.Goldstein et al 2000;4.Grossman et al 1999;5.Elhwuegi et al 2004;6.Tarzi et al 2002;7.Yatham et al 1999;8.Idzikowsk
13、i et al 1986;9.Marek et al 2003;10.Bymaster et al.2002;11.Kinney et al 2000;12.Yatham et al 2005;13.Sprouse et al 2001.D2NET去甲喹硫平与其他非典型抗精神病药去甲喹硫平与其他非典型抗精神病药对对NETNET的亲和力比较的亲和力比较AstraZeneca data on file0.010.111010010001041055HT2A对对D2D2受体亲和力（受体亲和力（KiKi) )喹硫平喹硫平去甲喹硫平去甲喹硫平奥氮平奥氮平氯氮平氯氮平利培酮利培酮齐拉西酮齐拉西酮阿立哌唑阿
14、立哌唑齐哌西酮对NET的绝对亲和力高(Ki=44 nM)，但是它在最高的临床剂量，对多巴胺2受体有最高亲和力时，对NET的亲和力可忽略，所以不会产生功能性抑制。思瑞康：广谱的临床药理学特性思瑞康：广谱的临床药理学特性l喹硫平和去甲喹硫平的药理学作用不仅限于对多巴胺、5-羟色胺和去甲肾上腺素的作用l喹硫平与其他神经递质的相互作用可能也有助于思瑞康的临床疗效 l喹硫平有可能影响谷氨酸，-氨基丁酸，组胺和毒蕈碱样胆碱能受体通路l喹硫平有可能影响炎性因子和氧化应激网络及其他细胞内信号传导通路McIntyre 2007; Jensen 2007较低的迟发性运动较低的迟发性运动障碍风险障碍风险较少的运动功
15、能较少的运动功能不良反应不良反应 较少心境恶劣较少心境恶劣认知功能认知功能改善改善阴性症状阴性症状改善改善锥体外系症状低风险锥体外系症状低风险的优势的优势依从性改善依从性改善Jibson & Tandon 1998 锥体外系症状的低风险锥体外系症状的低风险纹状体纹状体D2受体受体占有率占有率预测锥体外系风险预测锥体外系风险Kasper et al 1999氯氮平氯氮平“思瑞康思瑞康”利培酮利培酮 3 mg (n=5) 奥氮平奥氮平 18 mg (n=6) 利培酮利培酮 8 mg (n=6) 氟哌啶醇氟哌啶醇 13 mg (n=6) 020406080100D2 受体结合率受体结合率 (%)锥体
16、锥体外系外系症状症状(n=3)(n=4) 600 mg475 mg锥体外系症状锥体外系症状长期治疗长期治疗的的变化变化Kasper et al 2004*p0.001 相比基线时，从第相比基线时，从第4周到第周到第4年；年；第第0个星期个星期n=674；平均；平均“思瑞康思瑞康”剂量剂量472.4 毫克毫克/日日-5-4-3-2-10时间（年）时间（年）12304*短期的锥体外系症状优势短期的锥体外系症状优势 长期的锥体外系症状优势长期的锥体外系症状优势 改善改善*p=0.001“思瑞康思瑞康”比利培酮的锥体外系症状更比利培酮的锥体外系症状更少少第第 8周周时时LSM改改变变（LOCF）AIM
17、S0-0.1-0.2-0.3-0.4-0.5-0.6SAS0-0.1-0.2-0.3-0.4-0.5BARS0-0.02-0.04-0.06-0.08-0.10*Zhong et al 2003“思瑞康思瑞康” (n=328)利培酮利培酮 (n=320)奥氮平处方信息奥氮平处方信息, 1998*p0.05 相比安慰剂相比安慰剂05101520253035静坐不能静坐不能帕金森综合征帕金森综合征任何锥体外系症状任何锥体外系症状患者百分患者百分比（）比（）*安慰剂安慰剂 (n=68)奥氮平奥氮平 2.5-7.5 毫克毫克/日日 (n=65)奥氮平奥氮平 7.5-12.5 毫克毫克/日日 (n=64
18、)奥氮平奥氮平 12.5-17.5 毫克毫克/日日 (n=69)*奥氮平的锥体外系症状与剂量相关奥氮平的锥体外系症状与剂量相关ESRS评分评分平均平均最大最大改变改变01231 mg(n=229) 4 mg(n=227)8 mg(n=230)12 mg(n=226)16 mg(n=224)10 mg(n=226)利培酮利培酮氟哌啶醇氟哌啶醇*Owens 1994; Peuskens 1995 *p0.05 相比相比1 or 4 毫克毫克/日日 利培酮利培酮p0.05 相比相比1, 4, 8 or 12 毫克毫克/日日 利培酮利培酮利培酮的锥体外系症状与剂量相关利培酮的锥体外系症状与剂量相关“思
19、瑞康思瑞康”的低的低锥体外系症状锥体外系症状肌张力障碍肌张力障碍静坐不能静坐不能帕金森综合征帕金森综合征所有的锥体所有的锥体外系症状外系症状发生锥体发生锥体外系不良外系不良反应的患反应的患者百分比者百分比（）（）Hellewell et al 1998p=不显著不显著四项为期四项为期6周的急性精神分裂症患者临床试验的合并数据周的急性精神分裂症患者临床试验的合并数据“思瑞康思瑞康” (n=510) 安慰剂安慰剂 (n=206)乳腺癌乳腺癌催乳素升高的不良后果催乳素升高的不良后果生育能力低下生育能力低下骨质疏松骨质疏松乳房增大乳房增大闭经闭经乳漏乳漏催乳素催乳素水平升高水平升高心血管疾病心血管疾病
20、性功能障碍性功能障碍Halbreich et al 2003“思瑞康思瑞康” (毫克毫克/日日)Arvanitis et al 1997安慰剂安慰剂75150300600750氟哌啶醇氟哌啶醇12 毫克毫克/日日*p0.01 相比安慰剂相比安慰剂从基从基线至线至终点终点时的时的催乳催乳素水素水平平( g/L)的平的平均改均改变变“思瑞康思瑞康”对催乳素的影响与安慰剂相当对催乳素的影响与安慰剂相当50-5201510*治疗差异治疗差异: p 0.001抗精神病药对体重的影响抗精神病药对体重的影响基线起至基线起至研究结束研究结束的平均体的平均体重改变重改变（磅）（磅）Lieberman 2005抗
21、精神病药物引起的性功能障碍抗精神病药物引起的性功能障碍*p0.05; *p0.001 相比相比“思瑞康思瑞康”结构式问卷；精神分裂症病人的结构式问卷；精神分裂症病人的6周转归周转归Knegtering et al 2002患患者者百百分分比比（）*传统抗精神病药传统抗精神病药氯氮平氯氮平利培酮利培酮奥氮平奥氮平“思瑞康思瑞康”“思瑞康思瑞康”长期用药良好的体重状况长期用药良好的体重状况a 超过超过26周或以上周或以上平均模式剂量平均模式剂量 467 毫克毫克/日日Brecher et al 2005基线时的体重指数基线时的体重指数 (kg/m2)(n=325)(n=189)(n=121)平均体
22、重平均体重改变改变a （公斤）（公斤）-20-15-10-50510总体总体18.518.5 to 2525 to 30(n=26)(n=661)1520“思瑞康思瑞康”引起的引起的嗜睡嗜睡评估了治疗的前评估了治疗的前100天；持续时间超过天；持续时间超过100天的病人被整合到第天的病人被整合到第100天的数据点；没有反应消失日期记录的病人，天的数据点；没有反应消失日期记录的病人，将这一日算为最后一次的治疗日将这一日算为最后一次的治疗日病人百分比病人百分比（）（）1102030405060708090持续时间（天）持续时间（天）中位持续时间中位持续时间8天天Goldstein et al 20
23、05抗精神病药物对抗精神病药物对QTc的影响的影响aPfizer study 54 基线校正基线校正评估了最高日剂量评估了最高日剂量0510152025303540齐拉西酮齐拉西酮160 mg利培酮利培酮16 mg奥氮平奥氮平20 mg“思瑞康思瑞康”750 mg硫利达嗪硫利达嗪300 mg氟哌啶醇氟哌啶醇15 mg (n=24) (n=25) (n=27) (n=27) (n=31) (n=30)相比基线时相比基线时的平均的平均QTc改变改变a（毫秒）（毫秒）aPfizer study 54，美国食品和药品监督管理局精神药物顾问委员会，美国食品和药品监督管理局精神药物顾问委员会，2000年年
24、7月月19日日喹硫平治疗老年抑郁患者不良反应喹硫平治疗老年抑郁患者不良反应总数（比例）总数（比例）安慰剂安慰剂(n=172)喹硫平喹硫平50-300mg/d(n=166)总数总数4 (2.3)12 (7.2)静坐不能静坐不能2 (1.2)3 (1.8)运动障碍运动障碍1 (0.6)1 (0.6)锥体外系锥体外系1 (0.6)6 (3.6)肌肉强直肌肉强直1 (0.6)0不安不安01 (0.6)震颤震颤1 (0.6)1 (0.6)喹硫平对喹硫平对老年老年患者代谢的改变患者代谢的改变小小 结结 思瑞康独特的作用机制既能全面控制精神分思瑞康独特的作用机制既能全面控制精神分裂症的症状裂症的症状，不良反应，不良反应又很低又很低 思瑞康思瑞康 是唯一具有对是唯一具有对NETNET有较高抑制作用的有较高抑制作用的非典型非典型抗精神病药，具有抗抑郁的作用抗精神病药，具有抗抑郁的作用 思瑞康思瑞康在全剂量范围在全剂量范围催乳素水平催乳素水平与安慰剂与安慰剂相相似似，EPSEPS更更少，体重增加不明显，对糖脂代谢少，体重增加不明显，对糖脂代谢和和QTcQTc影响不明显影响不明显
