1、1弥漫大弥漫大B细胞淋巴瘤治疗新进展细胞淋巴瘤治疗新进展Jan.172015上海2Fisher RI et al. N Engl J Med 1993;328:1002-1006.治疗组的比例死亡3年估值有风险的患者随机治疗后的时间（年）32000年之后，年之后，R-CHOP 成为了成为了 DLBCL的标准治疗的标准治疗GELA 研究:60-80岁 NHLMInT 研究:18-60岁 DLBCL Coiffier B, et al. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts), Nov 2009; 114: 3741Pfreundschuh M,etal. Blo
2、od 2004;104:40a(abstract 157)4 利妥昔单抗时代的治疗挑战利妥昔单抗时代的治疗挑战Wyndham H etal. Haematologica 2012;97(5):758-765以以 R-DA-EPOCH 诱导的诱导的DLBCL患者的生存结果患者的生存结果 至疾病进展时间无事件生存时间总生存时间无事件生存的可能性至疾病进展时间的可能性总体生存的可能性自研究纳入后的时间（年）自研究纳入后的时间（年）自研究纳入后的时间（年）5来那度胺联合来那度胺联合R-CHOP克服初治克服初治non-GCB DLBCL的不良预后的不良预后6试验设计试验设计R2-CHOP (6 个疗程，
3、每个疗程个疗程，每个疗程 21天天):*来那度胺来那度胺 25 mg PO，第，第1-10天给药，天给药，利妥昔单抗利妥昔单抗 (375 mg/m2)、环磷酰胺、环磷酰胺(750 mg/m2)、多柔比星多柔比星 (50 mg/m2)、长春新碱、长春新碱 (1.4 mg/m2) IV，第，第1天给药天给药和泼尼松和泼尼松(100 mg/m2) PO，第，第1-5天给药天给药*每个疗程的第每个疗程的第2天给予乙二醇化非格司亭天给予乙二醇化非格司亭(6 mg SC) ，并且每天给予阿司匹林，并且每天给予阿司匹林 (81 mg PO) 资格性资格性(N = 64)-初诊为初诊为 CD20阳性阳性 的的
4、II 至至 IV期期 DLBCL -除了治疗期间接受抗凝治疗以外，无威胁生命的病史或复发性血栓形成或栓塞除了治疗期间接受抗凝治疗以外，无威胁生命的病史或复发性血栓形成或栓塞单臂，单臂，2期，开放性性研究期，开放性性研究主要研究终点：主要研究终点：EFS；次要研究终点：；次要研究终点：PFS,OS,RRGrzegorz S. Nowakowski. JCO, August 18, 20147R-CHOP匹配对照匹配对照 2004年年2月月-2010年年3月，月，Mayo 门诊淋巴瘤数据库门诊淋巴瘤数据库中符合本实验入组标准的中符合本实验入组标准的87例患者例患者 接受标准接受标准R-CHOP治疗
5、治疗 进行病理审核和免疫组化分型进行病理审核和免疫组化分型Grzegorz S. Nowakowski. JCO, August 18, 20148入组入组/排除标准排除标准入组标准入组标准 年龄18岁以上 CD20+，II-IV ，初治DLBCL患者 可测量病灶（CT显示直径1.5 cm） ECOG PS：0-2 心脏射血分数45% 中性粒细胞数1500/l，PLT100,000/l 胆红素1.5ULN，转氨酶3ULN，肌酐2ULN 排除标准排除标准 怀孕/哺乳期妇女 HIV感染 中枢神经系统浸润 移植后淋巴增殖性疾病 近6个月有心梗病史或有ESA治疗史 威胁生命的或复发的血栓事件，除非同时
6、接受抗凝治疗Grzegorz S. Nowakowski. JCO, August 18, 20149基线特征基线特征Grzegorz S. Nowakowski. JCO, August 18, 201410 可评估患者 (n = 60) 4/64例患者无法进行评估 (3例患者拒绝进行评估，1例患者在评估前死亡)缓解率，缓解率，% (PET 标准标准)15%98%2%80%ORRPDPRCR总体缓解率高达总体缓解率高达98%Grzegorz S. Nowakowski. JCO, August 18, 201411R2方案更加延长方案更加延长PFS和和OSPFS（%，24m）OS（%，24m
7、）R2-CHOP5978R-CHOP5265R2-CHOPR2-CHOPR-CHOPR-CHOPGrzegorz S. Nowakowski. JCO, August 18, 201412R2方案能够更好改善方案能够更好改善non-GCB组的组的PFSR-CHOPR2-CHOPPFS（%，24m）GCBnon-GCBR-CHOP6428R2-CHOP5960Grzegorz S. Nowakowski. JCO, August 18, 201413R2方案能够更好改善方案能够更好改善non-GCB组的组的OSOS（%，24m）GCBnon-GCBR-CHOP7446R2-CHOP7583R-C
8、HOPR2-CHOPGrzegorz S. Nowakowski. JCO, August 18, 201414不良事件可控不良事件可控3级级4级级5级级非血液毒性25%2个1个血液学毒性94%77%持续时间短，继发性发热和出血事件低Grzegorz S. Nowakowski. JCO, August 18, 201415讨论讨论 初始治疗方案的改善可以依靠联合新的作用机制的药物而非化疗强度的增加 来那度胺（25 mg qd，d1-10）联合R-CHOP显示出良好的疗效与安全性 联合来那度胺的疗效获益在non-GCB亚型中更为突出Grzegorz S. Nowakowski. JCO, Au
9、gust 18, 201416Czuczman MS, et al. A Phase 2/3 Multicenter, Randomized Study Comparing the Efficacy and Safety of Lenalidomide Versus Investigators Choice in Relapsed/Refractory DLBCL. Oral presentation at: Annual Meeting and Exposition of the American Society of Hematology 2014; December 6-9; San F
10、rancisco, CA. Abstract 628.2014 ASH一项一项2/3期多中心，随机比较来那度胺和研究者期多中心，随机比较来那度胺和研究者选择的单药方案治疗复发选择的单药方案治疗复发/难治弥漫大难治弥漫大B细胞淋巴细胞淋巴瘤的疗效与安全性研究瘤的疗效与安全性研究17目的与方法目的与方法 DLC-001: 2/3期, 多中心, 随机比较来那度胺单药和研究者选择治疗复发/难治弥漫大B细胞淋巴瘤的研究 分层: GCB vs non-GCB 疗效终点 主要终点: ORR 探索性终点: PFS, OS, 基于GEP的亚组分析 试验终点 2期: 确定最敏感的DLBCL的亚型(P 0.15 支
11、持来那度胺) 3期: 前瞻性随机比较来那度胺和研究者的选择治疗特定亚型的PFSCzuczman MS, et al. A Phase 2/3 Multicenter, Randomized Study Comparing the Efficacy and Safety of Lenalidomide Versus Investigators Choice in Relapsed/Refractory DLBCL. Oral presentation at: Annual Meeting and Exposition of the American Society of Hematology 2
12、014; December 6-9; San Francisco, CA. Abstract 628.18试验设计试验设计 发生疾病进展，研究者选择（IC）组患者可以跨组接受来那度胺的治疗 IC组29例患者由于疾病进展接受了来那度胺的治疗 治疗至疾病进展或不可耐受的毒性Czuczman MS, et al. A Phase 2/3 Multicenter, Randomized Study Comparing the Efficacy and Safety of Lenalidomide Versus Investigators Choice in Relapsed/Refractory DL
13、BCL. Oral presentation at: Annual Meeting and Exposition of the American Society of Hematology 2014; December 6-9; San Francisco, CA. Abstract 628.19 DLBCL 亚型分析亚型分析 免疫组化免疫组化 Eligibility selection GCB vs non-GCB 应用Hans标准检测福尔马林固定的淋巴结组织1 基于CD10，BCL6和MUM1的表达1 在两个中心病例实验室进行 90% 一致性 基因表达谱基因表达谱 探索性分析 GCB vs
14、 ABC 新鲜冰冻的淋巴结组织 Affymetrix U133 Plus 2.0 微阵列基因芯片1. Hans CP, et al. Blood. 2004;103:275-82.Czuczman MS, et al. A Phase 2/3 Multicenter, Randomized Study Comparing the Efficacy and Safety of Lenalidomide Versus Investigators Choice in Relapsed/Refractory DLBCL. Oral presentation at: Annual Meeting and
15、 Exposition of the American Society of Hematology 2014; December 6-9; San Francisco, CA. Abstract 628.ABC, activated B-cell-like; BCCA, BC Cancer Agency; BCL6, B-cell lymphoma 6; CHU, Centre Hospitalier Universitaire; NCI, National Cancer Institute.20基线特征均衡基线特征均衡 ITT 人群人群: 107 人人 mITT 人群人群: 102 人人弥漫
16、大弥漫大B细胞淋巴瘤患者的诊断和细胞淋巴瘤患者的诊断和亚型分析由中心病例实验室确定，亚型分析由中心病例实验室确定，这些患者已接受一种以上方案的治这些患者已接受一种以上方案的治疗疗 弥漫大弥漫大B细胞淋巴瘤亚型的人口细胞淋巴瘤亚型的人口学资料与总人群类似学资料与总人群类似Czuczman MS, et al. A Phase 2/3 Multicenter, Randomized Study Comparing the Efficacy and Safety of Lenalidomide Versus Investigators Choice in Relapsed/Refractory DL
17、BCL. Oral presentation at: Annual Meeting and Exposition of the American Society of Hematology 2014; December 6-9; San Francisco, CA. Abstract 628.基线特征基线特征 LENICmITT 人群人群n = 51n = 51中位年龄中位年龄, 岁岁6965男性男性, n (%)30 (58.8)31 (60.8)接受接受3种以上方案抗肿瘤治疗的种以上方案抗肿瘤治疗的患者患者, n (%)25 (49.0)32 (62.7)既往移植患者既往移植患者, n (
18、%)13 (25.5)17 (33.3)ITT populationn = 52n = 55Top 5 既往方案既往方案, n (%)R-CHOP (like)41 (78.9)47 (85.5)R-ICE11 (21.2)16 (29.1)R-DHAP9 (17.3)11 (20.0)R-GemOx4 (7.7)5 (9.1)Other7 (13.5)5 (9.1)ASCT13 (25)19 (35)21 所有患者所有患者GCB (IHC)Non-GCB (IHC)GCB (GEP)ABC (GEP) LEN(N = 51) IC (N = 51) LEN(n = 23) IC(n = 25
19、) LEN(n = 28) IC(n = 26) LEN(n = 14) IC(n = 16) LEN(n = 11) IC(n = 16) ORR, %28122612291221134619P value0.0790.2790.1790.6420.206中位中位 PFS, 周周13.67.910.19.015.17.113.27.182.06.2HR 0.640.820.500.770.44P value0.0410.5500.0210.5060.105中位中位 OS, 周周31.024.630.024.932.320.430.020.1108.418.6HR 0.911.230.701.
20、120.47P value0.6730.5260.2530.7670.144与与IC相比，来那度胺可改善所有相比，来那度胺可改善所有DLBCL患者的患者的ORR、PFS和和OS，这种改善在，这种改善在non-GCB亚型中更显著亚型中更显著 29 例患者由于疾病进展从IC组跨组接受来那度胺治疗1 PR (3.4%), 5 SD (17.2%), 22 PD/death (75.9%), 1 unknownCzuczman MS, et al. A Phase 2/3 Multicenter, Randomized Study Comparing the Efficacy and Safety o
21、f Lenalidomide Versus Investigators Choice in Relapsed/Refractory DLBCL. Oral presentation at: Annual Meeting and Exposition of the American Society of Hematology 2014; December 6-9; San Francisco, CA.HR, hazard ratio; wks, weeks.22 来那度胺单药较来那度胺单药较IC可更好改善可更好改善PFSCzuczman MS, et al. A Phase 2/3 Multic
22、enter, Randomized Study Comparing the Efficacy and Safety of Lenalidomide Versus Investigators Choice in Relapsed/Refractory DLBCL. Oral presentation at: Annual Meeting and Exposition of the American Society of Hematology 2014; December 6-9; San Francisco, CA. Abstract 628.CI, confidence interval.23
23、来那度胺单药较来那度胺单药较IC可更好改善可更好改善Non-GCB亚组亚组PFSCzuczman MS, et al. A Phase 2/3 Multicenter, Randomized Study Comparing the Efficacy and Safety of Lenalidomide Versus Investigators Choice in Relapsed/Refractory DLBCL. Oral presentation at: Annual Meeting and Exposition of the American Society of Hematology
24、2014; December 6-9; San Francisco, CA. Abstract 628.Control = IC.24来那度胺单药较来那度胺单药较IC具有更好改善具有更好改善OS趋势趋势Czuczman MS, et al. A Phase 2/3 Multicenter, Randomized Study Comparing the Efficacy and Safety of Lenalidomide Versus Investigators Choice in Relapsed/Refractory DLBCL. Oral presentation at: Annual
25、Meeting and Exposition of the American Society of Hematology 2014; December 6-9; San Francisco, CA. Abstract 628.25来那度胺单药具有更好改善来那度胺单药具有更好改善Non-GCB亚组亚组OS趋势趋势Czuczman MS, et al. A Phase 2/3 Multicenter, Randomized Study Comparing the Efficacy and Safety of Lenalidomide Versus Investigators Choice in R
26、elapsed/Refractory DLBCL. Oral presentation at: Annual Meeting and Exposition of the American Society of Hematology 2014; December 6-9; San Francisco, CA. Abstract 628.Control = IC.26来那度胺较来那度胺较IC组安全性较好且可控组安全性较好且可控Czuczman MS, et al. A Phase 2/3 Multicenter, Randomized Study Comparing the Efficacy an
27、d Safety of Lenalidomide Versus Investigators Choice in Relapsed/Refractory DLBCL. Oral presentation at: Annual Meeting and Exposition of the American Society of Hematology 2014; December 6-9; San Francisco, CA. Abstract 628.TEAE, treatment-emergent adverse event; WBC, white blood cell.Grade 3/4 TEA
28、Es in 5%, n (%)LEN(n = 54)IC(n = 55)血液学血液学中性粒细胞减少中性粒细胞减少23 (42.6)14 (25.5)贫血贫血10 (18.5)17 (30.9)血小板减少血小板减少9 (16.7)14 (25.5)白细胞减少白细胞减少2 (3.7)7 (12.7)非血液学非血液学败血症败血症1 (1.9)3 (5.5)蜂窝组织炎蜂窝组织炎0 (0.0)4 (7.3)呼吸困难呼吸困难3 (5.6)1 (1.8)腹痛腹痛1 (1.9)3 (5.5)低钾低钾3 (5.6)2 (3.6)高钙高钙2 (3.7)3 (5.5)血糖升高血糖升高0 (0.0)3 (5.5)乏力乏力2 (3.7)3 (5.5)无力无力1 (1.9)4 (7.3)白细胞数降低白细胞数降低0 (0.0)4 (7.3)27结论结论 来那度胺单药可有效治疗接受过大量治疗的DLBCL 与IC相比，来那度胺可改善所有DLBCL患者的ORR、PFS和OS，这种改善在non-GCB亚型中更显著 来那度胺治疗non-GCB /ABC亚型值得进一步研究28来那度胺治疗来那度胺治疗non-GCB DLBCL作用机制探讨作用机制探讨Yibin Yang. Cancer Cell. 2012 June 12; 21(6): 723737.29谢谢！谢谢！
