1、子宫内膜癌诊治指南子宫内膜癌诊治指南几点说明几点说明四川大学华西第二医院 彭芝兰近10 余年，子宫内膜癌基础与临床研究已有较大的进展，主要有以下方面：子宫内膜癌病因学研究，病理组织学类型与生物学行为相关研究手术病理分期确定和世界范围内的应用，使得临床研究得以更科学、合理的进行内膜癌的术前评估：应用阴道B型超声，彩超，CT，MRI肌层浸润和淋巴转移指导治疗计划的制定各类型、各期别子宫内膜癌之合宜手术治疗及术后辅助治疗选择，对复发癌、转移癌治疗、放化疗（包括激素治疗）选用均进行重新的评估；使个体化治疗得以进一步实施腹腔镜协助下经阴道子宫全切术及淋巴清扫术，对早期低危型子宫内膜癌之手术治疗较广泛开展
2、已有较多的相关与开腹手术比较的报道和生存率随访报道现就指南中几个主要部分作以下说明：前前言言1. 世界范围世界范围发病 New Cases 142000 / yrdeaths 42000 / yr(居女性全身恶性肿瘤6o 7o 位)(居妇科恶性肿瘤2o 或3o 位，20%30%女性生殖道恶性肿瘤)USA New Cases 40880 (2005)deaths 7300高发年龄：高发年龄：6570岁岁 (国际) 5861岁6065岁岁 (我国) ( 协和：57 岁)(2000)年轻患者有增加趋势 (国内外) 5 年生存率 (OSR) 80% 左右(国内尚无大宗病例统计国内尚无大宗病例统计)(F
3、rederic et al. 2005; Lancet 2005)2. 两种类型的子宫内膜癌不同分级病理类型子宫内膜癌预后差异很大，按病理及预后不同分为两种类型：型(type)：与E相关，高分化，子宫内膜样癌，多能治愈，预后好型(type)：与E无关，低分化，特殊病理类型，复发率高，早期预后也差3. 手术治疗是主要方法早期手术：不仅是分期的需要，重要的是能合理地决定：选用或不选用术后辅助治疗应选用哪一种治疗方法才有益于具有高危因素的患者晚期：缩瘤，创造放、化疗条件前言提出前言提出2 种类型的内膜癌(与与E相关；与E无关无关)、发病年龄未作更改，、发病年龄未作更改，强调手术治疗，更加规范适度高危
4、因素病史：子宫内膜癌发病与雌激素持续增高, 遗传等因素相关，病史中应重视以下高危因素肥胖、不育 (未产、延迟绝经, 52 岁以后)与垂体功能失调相关疾病：糖尿病，高血压与与雌激素增高雌激素增高有关的有关的妇科疾病妇科疾病等：等：多囊卵巢综合征，卵巢颗粒细胞瘤，多囊卵巢综合征，卵巢颗粒细胞瘤，子宫内膜增生或不典型增生史和子宫子宫内膜增生或不典型增生史和子宫肌瘤有不规则出血者肌瘤有不规则出血者有有使用外源性雌激素使用外源性雌激素史者，长期使用史者，长期使用三苯氧胺三苯氧胺 (tamoxifen)有癌家族史、多发癌及重复癌倾向者?一级血亲内膜癌患者?乳腺癌, 卵巢癌等?HNPCC：遗传性非息肉样结肠
5、癌，其Endo. Ca. 发生可能性40%60%；早于结肠癌发生50%早期发现和一级预防：1. 遗传性非息肉样结直肠癌综合征(hereditary nonpolyposis colorectal cancer) 或遗传性常染色体显性癌易感性综合征 (Lynch syndrome，是一个inherited autosomal dominant cancer susceptibility syndrome) (Aarnio, 1999)有此综合征之妇女患内膜、结直肠和卵巢有此综合征之妇女患内膜、结直肠和卵巢癌的风险增高癌的风险增高DNA 错配修复基因发生错配修复基因发生突变，重复序列出，重复序列出
6、现不稳定性现不稳定性 (Replication Error) 86% HNPCC具有此种具有此种微卫星序列不稳定性按1990年Amsterdam(Vasen1991)诊断标准诊断标准:HNPCC占结直肠癌中 1%5%年龄早45 岁，70%结肠脾曲，若未全切除，10 年后复发(45%)结肠外癌，Endo.Ca., OV.Ca. ，胃癌，小肠癌，移行细胞癌病理：低分化，印戒细胞，癌周淋巴细胞浸润研究报道：Lynch syndromeEndo.Ca. 早于结肠癌 50%40%60% lifetime riskColone.Ca. 40%60%Ova.Ca. 10%12%因此对这些具有高风险的这部分人
7、群(妇女)应早些发现和认识临床的基因诊断：MLHI, MSH2 及MSH6检测现已用于临床，Lynch syndrome家族中主要成员的筛查(男、女)，携带其中一种基因突变者结肠镜检(Colonoscopy) ：可降低结肠癌的死亡率阴道B型超声检查(Transvaginal ultrasonography / annually)内膜活检(Endometrial biopsy) (at age 2535yr) (Burke et al. 1997)口服避孕药(Taking oral contraceptives) (年青妇女)(可降低一般人群妇女患Ova.Ca., Endo.Ca.风险，对Lyn
8、ch syndrome妇女风险，有效率尚未证实)完成生育后(Child bearing complete)建议行Surgery: TAH/BSO若妇女在行Colon.Ca. 手术时(已完成生育)可考虑行预防性的TAH/BSO最重要的是对有Lynch syndrome之妇女应进行有关教育(早期Endo.Ca. 症状，进行内膜biopsy 之重要性)2. 对服用Tamoxifen 妇女的筛查及预防：服用Tamoxifen 妇女是具有Endo.Ca. 高危因素的人群Tamoxifen ：明显的降低了乳癌患者术后乳癌的复发。研究也证明了服用后可降低乳癌的发生(Fishestal 1998)但：增高了E
9、ndo.Ca. 发病风险 23 倍50 年龄RR 4.02 年 RR 2.3并与不良预后相关病理类型：67%UPSC, CCC, 混合性MMT (Magriples, 1993)分化程度低，分期晚(Bergmam, 2000)故对故对服用Tamoxifen 妇女妇女了解早期Endo.Ca.的的症状症状，阴道流血、，阴道流血、绝经后出血及行绝经后出血及行Endo. Biopsy的必要的必要TVB 可了解可了解内膜厚度，但内膜增厚多为，但内膜增厚多为内膜下囊肿形成(subendometrial cyst formation) 不一定与不一定与Ca.相关相关所以：不主张常规对无症状服用tamoxif
10、en 妇女进行TVB筛查筛查主张：有症状时行TVB检查及biopsy3. 对肥胖妇女的预防与筛查肥胖增加了Endo.Ca. 风险超重50 pounds Endo.Ca. 危险10 倍(与正常体重妇女相比)教育，告知：重视任何阴道流血、绝经后出血，及时就医, 有症状时应及时行内膜活检预防一般：口服避孕药 (oral contraceptive)维持正常体重(maintain normal weigh)Endo.Ca. 风险 (4050%, 每1 年10%)重视以上高危患者的监测，子宫内膜癌的高危个体的早期的发现和一级预防(primary prevention) 是可能进行的病理类型病理类型1.
11、按按FIGO (WHO/ISGP)子宫内膜癌病理类型：腺癌为最主要的病理类型，其中以子宫内膜样腺癌最为常见(70%80%), 其他亚型较少见, 见下表子宫内膜样癌(endometredid.Ca.)伴鳞状分化亚型(squamous differentiation)腺棘癌腺鳞癌绒毛腺型(villoglandular)分泌型(seeretory)纤毛细胞型(ciliated)其他：粘液性腺癌(mucinous adeno.Ca.)浆液性乳头状腺癌(serous adeno. Ca.)透明细胞癌(clear-cell Ca.)混合细胞腺癌(mixed adeno. Ca.)鳞状细胞癌(squamou
12、s Ca.)移行细胞癌(transition-cell Ca.)小细胞癌及未分化癌(mall cell, underentiated Ca.)2. 对、型做更多的相关的病理组织学方面的描述：型 多见认为高中分化Endo.Ca. 与E相关，若背景为子宫内膜不典型增生，预后好型 少见特殊类型及子宫内膜样腺癌低分化(G3) (10%)常与萎缩、退变的内膜共存，易复发、转移;与基因突变相关,与E无关分子生物学基因研究：type：PTENmutation 抑癌基因突变(癌基因 KRAS2激活)多为整倍体(diplaid)type：P53 mutationmutation HER-mutation HER
13、- 2/new (ER )多为非整倍体(non-diplaid)诊断低分化三标准：诊断低分化三标准：50% 5mm (绝经后)内膜厚度 5mm(绝经后)宫颈管搔刮+宫腔活检分段诊刮或宫腔镜下活检观察抗炎出血高危患者诊断及辅助诊断选择流程(Pipelle Endometrial biopsy吸管活检)1. 重视经阴道重视经阴道B型超声检查型超声检查无创、准确、价廉无创、准确、价廉(按按5mm 厚度，经绝厚度，经绝后妇女后妇女阴性检测值阴性检测值：90%)2. 阴道B型检查型检查后，再选用不同方法取活检后，再选用不同方法取活检(建议建议)3. 对对MRI, CT, CA125等检测等检测：有条件疑
14、为有条件疑为晚期，对选择治疗方法有困难者，应尽可晚期，对选择治疗方法有困难者，应尽可能采用(术前对高危、低危患者的判断，术前对高危、低危患者的判断，了解肌层，宫颈管，淋巴结状况了解肌层，宫颈管，淋巴结状况)术前评估：低危组：子宫内膜样癌 G1(G12)，无淋巴长大，无宫颈及肌层受累(MRI,CT) 手术范围小，风险少高危组：非子宫内膜样癌 G3，淋巴长大可疑转移，宫颈及肌层受累(MRI,CT) 要求完全的手术分期，故对收治医院及手术范围选择有临床意义(complete staging)治疗治疗一、手术目的及术式选择方面1 目的进行全面的手术- 病理分期和术中、预后评估切除子宫及癌肿有可能转移或
15、已有转移的病灶2 术式选择依据术式选择依据术前临床分期术中探查，腹腔冲洗液细胞学检查，剖视子宫检查及冰冻切片检查结果结合患者年龄，全身健康状况，有无内科合并症等具体情况，决定术式或手术范围，并进行术中评估手术分期(Staging laparotomy)开腹、腹腔冲洗细胞学检查，探查盆腹腔；对子宫体外可疑播散处活检(冰冻切片) 经腹筋膜外子宫全切及双附件切除术剖视宫腔，确定癌肿生长部位，累及范围浸润深度，取癌组织送作冰冻切片分级G1无肌层浸润腺癌宫颈管无受累确定高危、中危、低危组，选择辅助治疗G2/ G3有肌层浸润特殊病理类型宫颈管受累最后病理手术分期不再切除淋巴结盆腔/ 腹主动脉淋巴结切除术或
16、取样二、子宫内膜癌的手术二、子宫内膜癌的手术- 病理分期步骤病理分期步骤1. 术中评估(期)剖视宫腔及术中冰冻(要求)应该作(肉眼+切片) 90%2.内膜样腺癌G1无肌层受累，宫颈管无受累(癌灶小)TAH/BSO可不再作淋巴切除或取样(转移1/2 或血清CA125显著升高者因临床期中，淋巴结转移多为组织学转移，如果无明显增大的淋巴结可进行系统淋巴结切除术，或分多区域淋巴结取样腹主动脉旁淋巴结切除腹主动脉旁淋巴结切除/ 取样范围取样范围切除范围：腹主动脉淋巴结上界：十二指肠 2 、3 段下界：腹主动脉分支处下界：腹主动脉分支处包括四组，共1520个淋巴结淋巴结若有长大应切除淋巴结若有长大应切除,
17、 若切除困难若切除困难, 可用可用FNA活检明确诊断活检明确诊断(安全、可行，明确分期要求)分期明确病变范围诊断性选择性术后治疗有转移患者疗效(高危)对镜下淋巴结转移患者生存率范围：目的分期预后，选择术后治疗按经腹，手术范围，安全，达目的，易掌握放疗(控制局部复发)临床期术后辅助治疗的选择：低危组G1，G2肌层受累1/2无淋巴结受累中危组G1.2 G3肌层受累1/2 1/2 宫外病变,淋巴转移注意：手术病理分期后，分为高危和低危二组高危和低危二组术后辅助RT：仅对c G3有益(G3 c)可提高SRa,b,G1,G2术后不用RT不用孕激素治疗期治疗期治疗1. 2006 FIGO Committe
18、e on Gyneloncol广泛子宫切除及淋巴清扫(术后可加RT)( RH + LN +/-RT)放疗加子宫及双附件切除，淋巴结取样( RT + TAH 筋膜外/ BSO Node Sampling)2. Creasmen Disaia等提出clinical stage:TAH(Extra)+ Lymphadrectomy (PVN. PAN) 为标准术式对宫颈受累判断分段诊刮误差大 (4070%) 140 例临床stage ，仅35 例(24%) 为手术病理分期期 (76% 为或)Onsrud et al 174例手术病理分期为stage，术前诊断为stage仅96 例(56%)(我们资料
19、：60%70% 期误差 )临床期中25% (1/4) 有子宫外病变(期)，而临床期中70%可为期或期及以上病变。故不主张对临床期患者广泛性子宫切除，以行筋膜外子宫全切或次广泛切除为好，若确诊为期可补充放射治疗。临床、期治疗综合治疗(手术, 放射, 化疗, 激素)：为主部分可首选手术(附件受累)，盆腹腔可切除转移癌灶 Endo.Ca. 附件转移(510%)手术要求手术要求1. 首次手术治疗(cytoreductive surgery)争取仅镜下残留灶Post-OP pelvic RT.2. 首次手术治疗后：残留灶 1cmRT + Chemo T. (TP. CAP. CA. AP) 3. 晚期无
20、法手术或无法胜任手术Chemotherapy +/-RT.，激素治疗激素治疗和化疗：期患者：术后辅助性孕激素治疗对生存无益，目前多不使用化疗愈来愈受到重视(RT不能解决远处转移复发)1 多用于特殊病理类型：癌瘤分化差，PR、ER阴性患者或为晚期复发癌的辅助治疗常用药物有DDP 、5-Fu 、CTX和ADM等(单一药物的有效率为25 37 ，目前单一用药已被联合用药取代 )2 常用的联合化疗方案：常用的联合化疗方案：经临床观察，有效率可达40%60%疗程根据患者病情、全身状况和术后是否放疗等确定，一般可应用36个疗程，间隔34 周AP方案：ADM 5060 mg/m2+DDP/m2TAP：TAX
21、 160 mg/m2, ADM40 mg/m2, DDP 50 mg/m2CAP：CTX 500 mg/m2, ADM50 mg/m2, DDP50 mg/m2AP与TAP：后者优于前者34% VS 57%缓解率但TAP毒性明显(2006)激素治疗三苯氧胺(Tamoxifen) ：非甾体类抗E药物撤E作用，竞争ER 抗E作用低浓度 PR 细胞浆ER结合 细胞核 ER组织对E反应用法：20 mg/日14 天(PR)MPA治疗甲孕酮：MPA, provera(medroxyprogesterone acetale)100400 mg/日7 天，显效后4001000 mg/月维持(200mg/日)甲
22、地孕酮：MA (megestral acetate)4080 mg/日氯地孕酮：(chlormadinone acetale)40 mg/日特例特例1 子宫切除术后诊断为子宫内膜癌：应根据术后对与子宫外播散相关的高危因素，如组织分级，肌层浸润深度，病理类型等制定进一步治疗方案G1或G2，浅肌层浸润，无脉管受累，不需要进一步治疗 (TAH/BSO)G3，深肌层浸润, 脉管受累, 特殊病理类型等, 均应再次手术完成分期及切除附件, 亦可根据情况采用盆腔外照射代替手术2 年轻妇女内膜癌的诊治注意与内膜重度不典型增生鉴别，有无与雌激素相关疾病存在若确诊为癌若确诊为癌, 可选用全子宫及附件切除术全子宫及
23、附件切除术若癌的病理诊断不能肯定若癌的病理诊断不能肯定，应由患者自己决定是否进行保守治疗，应充分咨询，了解风险，签署必要的医疗文件后，采用大剂量孕激素治疗治疗后3 个月行全面诊刮评估疗效(2006 FIGO)高分化子宫内膜癌，肌层无受累者，强烈要求保留生育，有条件随访，可以考虑孕激素治疗。因尚有争议，肌层受累判断有难度，风险大。总的报道例数太少(个案，10 例以下多)，文章质量不高，资料不全；有复发及转移或合并OV.Ca.报道(有条件的医疗机构可以酌情探索)3 不宜手术治疗的患者过度肥胖，严重心肺疾病，高龄不宜手术患者可采用腔内照射，其治愈率高于70%若有预后不良之高危因素存在，可加用盆腔外照射G1有全麻禁忌不宜放疗者，可选用大剂量激素治疗复发率： 国外：35%内膜癌：34%UPSC ：41% (Martinez 2003)协和：19902000，206 例 12 例 5.8%、：SR 80%、：64% 70%望有助临床诊治；应用中进一步探讨提高
