1、卫材固力康与内分泌骨质疏松的应用主要内容主要内容 内分泌相关疾病易继发骨质疏松，导致骨折内分泌相关疾病易继发骨质疏松，导致骨折1 骨质量下降是内分泌相关疾病继发骨质疏松的重要因素骨质量下降是内分泌相关疾病继发骨质疏松的重要因素2 维生素维生素K K2 2显著改善骨质量，有效治疗骨质疏松显著改善骨质量，有效治疗骨质疏松3 权威指南推荐维生素权威指南推荐维生素K K2 2用于治疗骨质疏松用于治疗骨质疏松4主要内容主要内容 内分泌相关疾病易继发骨质疏松，导致骨折内分泌相关疾病易继发骨质疏松，导致骨折1 骨质量下降是内分泌相关疾病继发骨质疏松的重要因素2 固力康固力康显著改善骨质量，有效治疗骨质疏松3
2、 权威指南推荐固力康用于治疗骨质疏松4T2DMT2DM继发骨质疏松症患病率高继发骨质疏松症患病率高Vigas M, et al. J Diabetes Complications. 2011 ;25(4):216-21. 30.4%9.5%0204060脊柱股骨颈T2DM继发骨质疏松患病率继发骨质疏松患病率(%)T2DM继发骨质疏松患病率继发骨质疏松患病率T2DM:2型糖尿病甲亢继发骨质疏松风险高甲亢继发骨质疏松风险高骨质疏松定义为T-score -2.5；c粗率OR ； d根据年龄，体质指数，休闲体力活动，吸烟状况，使用雌激素，月经状态，TSH水平调整后的OR值挪威HUNTS2研究，回顾性分
3、析了1995-1997年5778例未患甲状腺疾病患者和944例甲状腺疾病患者骨质疏松的情况。研究发现：甲状腺功能异常者容易继发骨质疏松，甲亢患者比甲减患者风险更高Anders Svare，et al. Eur J Endocrinol. 2009 Nov;161(5):779-86. 甲亢是骨质疏松的危险因素甲亢是骨质疏松的危险因素甲状腺功能甲状腺功能n骨质疏松骨质疏松ORcORd前臂远端BMD正常57781.001.00甲亢2521.561.35甲减4241.101.02前臂超远端BMD正常57781.001.00甲亢2521.681.48甲减4241.091.01库欣综合征继发骨质疏松发病
4、率高库欣综合征继发骨质疏松发病率高 库欣综合征（又称皮质醇增多症）继发骨质疏松的发生率为40%80% 国外报道为40%50% 国内报道为73%77% 皮质醇增多症与骨损害.见:肖建德，阎德文主编.实用骨质疏松学.第2版.北京:科学出版社,2012,439.骨质疏松骨质疏松的最大危害在于骨折，的最大危害在于骨折，并常继发再骨折并常继发再骨折 骨松性骨折的致残率和死亡率高21.钱亮,冮相保,张里援.骨质疏松性骨折的分析.中国中医骨伤科杂志.2009;17(11):71-722.中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会.中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志.2011;4(1):2-17.3.Karachalios
5、, et al. J Bone Joint Surg Br. 2004 Apr;86(3):350-358. 20%20%的骨质疏松症患者有可能发生骨质疏松性骨折120%50%0204060髋部骨折死亡率髋部骨折致残率患者比例（患者比例（%）骨松性骨折后再骨折风险大死亡率高320%30%020401年内再骨折发生率再骨折死亡率发生率（发生率（%）骨松性骨折加重骨质疏松骨松性骨折加重骨质疏松引起恶性循环引起恶性循环骨松性骨折的恶性循环骨松性骨折的恶性循环骨折患者患肢被固定制动，每周全身骨丢失的总量约占全身骨量的1% ，并以每天150-200mg的速度丢失骨钙制动后骨吸收率（转换率）短期内迅速升高
6、，骨形成受到持续抑制如果肢体制动时间长，骨质疏松将进一步加重，又易发生再骨折，形成恶性循环徐莘香, 中华创伤骨科杂志.2005,7(12):1101-1103主要内容主要内容 内分泌相关疾病易继发骨质疏松，导致骨折1 骨质量下降是内分泌相关疾病继发骨质疏松的重要因素骨质量下降是内分泌相关疾病继发骨质疏松的重要因素2 维生素K2显著改善骨质量，有效治疗骨质疏松3 权威指南推荐维生素K2用于治疗骨质疏松4骨松患者骨质量和骨密度均下降骨松患者骨质量和骨密度均下降 2000 NIH召开的骨矿会议引入了骨质量的概念，并更改了骨质疏松的定义Moris S. Clin Calcium. 2004;14(10
7、):33-38.p 骨质疏松是 “一种独立的骨骼疾病, 由于骨强度的改变而易于发生骨折 ”p 骨强度代表了2 个内容, 即骨密度和骨质量 NIH研究显示：单纯增加骨密度研究显示：单纯增加骨密度，并未降低骨折风险并未降低骨折风险氟化物有效增加骨密度氟化物有效增加骨密度增加氟化物剂量，骨折风险反而增加增加氟化物剂量，骨折风险反而增加有利于治疗不利于治疗氟化物剂量部位20mg脊椎20mg非脊椎20mg脊椎20mg非脊椎骨密度骨密度骨折风险骨折风险Vestergaard P, et al. Osteoporos Int. 2008 Mar;19(3):257-2687.9%2.1%051015脊椎髋部
8、与基线相比骨密度增加率（与基线相比骨密度增加率（%）一项荟萃分析纳入了25项关于氟化物的研究，研究结果显示，氟化物能够有效增加患者骨密度，但不同剂量的氟化物剂量对骨折风险的改变不尽相同，低剂量氟化物可降低骨折风险，而增加剂量后，骨折风险反而增加。骨质量是决定骨强度的重要因素骨质量是决定骨强度的重要因素黄淑纾, 等.中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志。2012;5(4):285-291骨质量骨质量骨密度骨密度骨矿化骨矿化骨结构骨结构骨转换骨转换骨基质骨基质微伤害累积微伤害累积骨质疏松骨质疏松骨强度骨强度 BMD不能完全预测骨折风险。一 项荟萃分析结果显示， BMD仅能反映出骨强度的60 骨量的空间分布
9、、骨结构和材料性质是骨质量的一部分。骨骼抵御骨折风险的能力（骨强度）在 很大程度上受骨量的空间分布、骨结构和材料性质的影响。改善骨质量是骨质疏松治疗的目标之一改善骨质量是骨质疏松治疗的目标之一骨质量概念的提出骨质量概念的提出提示骨强度不仅取决于骨密度，还受骨质量骨质量影响可解释高吸收率的骨质疏松症骨强度降低但骨量不一定减少提示骨质疏松的治疗目标不再是单纯提高BMD，更强调改善骨质量改善骨质量、纠正骨重建、降低骨折发生率和缓解骨痛李晓佳,等. 国外医学(内分泌学分册).2001;21(3):158-160 骨质量是骨质疏松性骨折的独立因素骨质量是骨质疏松性骨折的独立因素骨质量决定了骨质量决定了T
10、2DMT2DM患者的骨折风险患者的骨折风险Iwamoto J,et al. Nutr Rev.2011 Mar;69(3):162-7.Yamamoto M, et al. J Bone Miner Res. 2009;24(4):702-9.主要内容主要内容 内分泌相关疾病易继发骨质疏松，导致骨折1 骨质量下降是内分泌相关疾病继发骨质疏松的重要因素2 维生素维生素K K2 2显著改善骨质量，有效治疗骨质疏松显著改善骨质量，有效治疗骨质疏松3 权威指南推荐维生素K2用于治疗骨质疏松4独特成骨机制，显著改善骨质量独特成骨机制，显著改善骨质量促进骨基质的形成：促进骨基质的形成：维生素K2,作为类固
11、醇及异质物受体（RXR/SXR）的配体，上调细胞外基质相关基因的转录，增加I型胶原的聚集和酶性交联，促进骨基质的形成，改善骨质量。促进骨矿盐沉积：促进骨矿盐沉积：维生素K2，作为-谷氨酸羧化酶的辅酶参与骨钙素中谷氨酸残基的羧化，使骨钙素活化，促进骨矿盐沉积，提高力学特性，改善骨质量。Alessandro Rubinacci. Am J Physiol Cell Physiol 297:C1336-C1338, 2009 Saito M, et al. Osteoporos Int.2010;21:195214.刘亚平,等.国际内分泌代谢杂志. 2007；27(Suppl):65-67 固力康对
12、固力康对1414月龄月龄WBN/WBN/KobKob大鼠骨胶原交联的影响大鼠骨胶原交联的影响晚期糖基化终末产物，晚期糖基化终末产物，AGEs3.50基线Vit K2对照 Vit K2对照2 月1.00*4 月基线Vit K2对照 Vit K2对照2 月4月 mol/mol胶原*总赖氨酰氧化酶调节的酶交联总赖氨酰氧化酶调节的酶交联胶原交联可分为两种类型：赖氨酰氧化酶介导的酶促交联和糖基化或氧化诱导的非酶交联（如AGEs介导的骨胶原交联）。酶促交联可以改善骨质量，而AGEs介导的交联会直接改变骨胶原的物理特性，引起骨基质的力学特性变化，导致骨质量下降。维生素K2在增加酶促交联的同时可抑制AGEs交
13、联，从而提高骨基质的力学特性，改善骨质量。mmol/mol 胶原固力康显著改善糖尿病固力康显著改善糖尿病大鼠大鼠的骨转换的骨转换显著改善糖尿病导致的骨吸收增强显著改善糖尿病导致的骨吸收增强显著改善糖尿病导致的成骨细胞减少显著改善糖尿病导致的成骨细胞减少研究类型：动物研究研究对象：27只雄性SD大鼠研究分组：正常对照组，糖尿病组，糖尿病+维生素K2组（维生素K230mg/kg）81012141618成骨细胞/骨表面(%)成骨细胞数量/骨表面(n/mm)*#* P0.05 与对照组相比#P0.05 与糖尿病组相比Iwamoto J, et al. Calcif Tissue Int. 2011 F
14、eb;88(2):162-8. 0123456789正常对照组糖尿病组糖尿病+侵蚀面/骨表面（%）P0.05P0.05固力康有效防止骨保护素的降低，固力康有效防止骨保护素的降低，抑制糖皮质激素引起的骨量丢失抑制糖皮质激素引起的骨量丢失*P0.001 vs .基线； # 两组间P0.05维生素维生素K K2 2有效维持血清骨保护素的有效维持血清骨保护素的水平水平自基线变化（%）GC+VK2GCGC组组 GC+VK2组组 维生素维生素K2有效维持有效维持BMD水平水平腰椎（L3)BMD（g/cm2）*P 0.01;*P 0.001 vs 基线; NS, 无显著差异一项随机、前瞻性、对照研究，纳入2
15、0例使用糖皮质激素治疗的慢性肾小球肾炎的患者，泼尼松龙起始剂量3050mg/d，此后逐渐减量。随机分成两组：GC组（n=10）：GC+VK2组（n=10），VK215mg*3次/天+GC，评估维生素K2能否防止GC引起的骨量丢失。Sasaki N et al.J Bone Miner Metab. 2005;23(1):41-7.固力康有效改善糖尿病导致的固力康有效改善糖尿病导致的骨质量下降骨质量下降 研究类型：动物研究研究类型：动物研究 研究对象：研究对象：27只雄性只雄性SD大鼠大鼠 研究分组：正常对照组，糖尿病组，糖尿病研究分组：正常对照组，糖尿病组，糖尿病+维生素维生素K2组（维生素组
16、（维生素K230mg/kg）Iwamoto J, et al. Calcif Tissue Int. 2011 Feb;88(2):162-8.0510152025骨量/组织体积%#50515253545556骨小梁厚度m*#00.511.522.533.54骨小梁数量n/mm*#050100150200250300骨小梁分离m*#正常对照组糖尿病组糖尿病+维生素K2组* p0.05 与正常对照组相比 # p0.05 与糖尿病组相比10.50.20.10.05251020OR研究研究 Vitamin K Vitamin K有效有效对照有效对照有效OR (95% CI) Sasaki et al
17、, 32 2005 Shiraki et al, 36 2000 Iwamoto et al, 29 2001 Ishida and Kawai, 26 2004 Sato et al, 33 1998 Shiraki et al, 36 2000 Sato et al, 34 2002 Ishida and Kawai, 26 2004 Sato et al, 35 20050.36 (0.02 to 5.90)0.26 (0.03 to 2.55)0.19 (0.05 to 0.75)0.37 (0.02 to 5.90)0.22 (0.08 to 0.59)0.35 (0.02 to 6
18、.00)0.39 (0.20 to 0.75)0.32 (0.07 to 1.46)0.47 (0.20 to 1.10)0.36 (0.02 to 5.90)0.26 (0.05 to 1.30)0.17 (0.05 to 0.58)0.22 (0.03 to 1.56)0.18 (0.08 to 0.41)髋部髋部 Sato et al, 33 1998 Shiraki et al, 36 2000 Sato et al, 34 2002 Ishida and Kawai, 26 2004 Sato et al, 35 2005脊椎脊椎所有非椎体所有非椎体固力康固力康有效有效预防骨折预防骨
19、折( (荟萃分析荟萃分析) )Sarah Cockayne,et al.: ARCH. INTERN. MED., 166, (2006)荷兰研究：荷兰研究：固力康与固力康与T2DMT2DM发病风险呈负相关发病风险呈负相关调整后的年龄、性别和腰围多变量调整*多变量调整0.96 0.91-1.02 0.95 0.91-1.01 0.93 0.87-1.00 0.038Beulens JW,et al.Diabetes Care.2010 ;33(8):1699-705. *调整年龄，性别，腰围，吸烟状况，体力活动，高血压，教育，饮酒和总能量的摄入。 调整混杂因素以及饱和脂肪，多不饱和脂肪，单不饱
20、和脂肪，蛋白质，纤维，钙，维生素C和维生素E的能量摄入。7% HR 95%CI P值值 相对风险相对风险VKVK2 2更好更好荷兰的一项前瞻性队列研究，对38094名受试者随访10.3年结果显示，维生素K2的摄入T2DM风险呈直线负相关(P = 0.038),每增加10 g维生素K2，T2DM风险降低7%。VK2 10g/d固力康固力康显著改善糖代谢显著改善糖代谢研究类型：动物研究研究类型：动物研究研究对象：研究对象：27只雄性只雄性SD大鼠大鼠研究分组：正常对照组，糖尿病组，糖尿病研究分组：正常对照组，糖尿病组，糖尿病+维生素维生素K2组（维生素组（维生素K230mg/kg）05010015
21、0200250300正常对照组糖尿病组糖尿病+维生素K2组血清血糖（mg/dl）P0.05P0.05Iwamoto J, et al. Calcif Tissue Int. 2011 Feb;88(2):162-8. 维生素维生素K K2 2通过骨钙素代谢，显著改善胰岛素敏感性通过骨钙素代谢，显著改善胰岛素敏感性9.61605101520羧化骨钙素（cOC)ng/mlChoi HJ,et al. Diabetes Care. 2011 September; 34(9): e147.4.46.602468胰岛素敏感指2266302507001400210028003500葡萄糖入组入组：42例健
22、康男性志愿者治疗治疗：给予VK2（四烯甲萘醌 30mg）或安慰剂tid.,治疗4周评估评估：维生素K2通过骨代谢改善细胞功能和胰岛素敏感性的作用结果：结果：*葡萄糖处置指数：胰岛素敏感度和胰岛素分泌的乘积，是考虑了胰岛素敏感性的胰岛素分泌功能指数 P=0.01P=0.01P=0.01安慰剂（n=15）VK2（n=18）Vitamin K2 Supplementation Improves Insulin Sensitivity via Osteocalcin Metabolism: A Placebo-Controlled Trial主要内容主要内容 内分泌相关疾病易继发骨质疏松，导致骨折1
23、骨质量下降是内分泌相关疾病继发骨质疏松的重要因素2 维生素K2显著改善骨质量，有效治疗骨质疏松3 权威指南推荐维生素权威指南推荐维生素K K2 2用于治疗骨质疏松用于治疗骨质疏松4WHOWHO骨质疏松的预防和管理骨质疏松的预防和管理WHOWHO推荐推荐维生素维生素K2K2用于骨质疏松症的治疗，可用于骨质疏松症的治疗，可有效改善骨密度、预防椎体骨折，循证评价级有效改善骨密度、预防椎体骨折，循证评价级别为别为B B。Prevention And Management Of Osteoporosis. Who Technical Report Series . 2003;921:1-16426指南推
24、荐指南推荐VKVK2 2用于治疗骨质疏松症用于治疗骨质疏松症A级：有效，B级：一些正面的证据，C级：轻微有效或没有证据 骨粗鬆症予防治療2011年版 日本指南 2011版通用名商品名骨密度椎体骨折非椎体骨折髋部骨折VDAlfarol、OnealfaRocaltrolEdirolVK2glakay双膦酸盐DidronelBonalon、FosamaxActonelBonoteo、RecalbonSERMEvista、Viviant PTHForteo27指南推荐指南推荐VKVK2 2用于治疗骨质疏松症用于治疗骨质疏松症 中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会,中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志. 2011, 4(1), 2-17
