1、文库专用1l引言引言l原料药制备工艺研究及评价要点原料药制备工艺研究及评价要点l化学原料药的中试放大化学原料药的中试放大 文库专用2v药品研发现状v我国药品注册较为普遍的现象v已有国家药品标准的审评思路文库专用3l核心内容主要有：1.工艺路线的选择2.起始原料、试剂、有机溶剂的要求3.中间体质量控制的研究4.工艺的优化与放大5.工艺数据的积累和分析文库专用46. 杂质分析7. 产品的精制8.三废处理方案9. 工艺的综合分析文库专用5l技术评价要素理论依据文献依据试验依据文库专用61.起始原料选择的一般原则质量稳定、可控，应有来源、标准和供货商的质检报告，根据工艺路线的要求建立内控标准。对由起始
2、原料引入的杂质、异构体，必要时应进行相关的质量研究并提供质控方法；对于具有手性中心的起始原料，应制订作为杂质的对映异构体或非对映异构体的限度，同时应对该原料在制备过程可能引入的杂质有一定的了解。文库专用7vFDA的要求：a.原料药的重要结构组件b.有商业来源c.其名称、化学结构、理化性质和杂质情况在化学文献中均有明确描述d.其获取方法是众所周知的（主要指从动植物提取的起始原料及半合成抗生素）。文库专用82. 溶剂、试剂的选择 一般来说应选毒性较低的试剂；有机溶剂的选择一般避免使用一类溶剂，控制使用二类溶剂。 一类溶剂：苯、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、1，1-二氯乙烯、1，1，1-三氯乙烷二类溶
3、剂：乙腈、氯仿、氯苯、甲醇、四氢呋喃等27种溶剂三类溶剂：丙酮、乙醇、乙酸、乙酸乙酯等27种溶剂四类溶剂：尚无足够的毒理学资料文库专用9v 关键中间体，对终产品的质量和安全性有一定影响，需进行质量控制。v一般中间体，质量要求相对简单。v新结构的中间体，需进行结构确证，质量研究。文库专用10v中试规模的工艺是连接实验室研究和工业化生产的重要部分，评价原料药制备工艺可行性、真实性的关键，需要说明的是中试规模的设备、流程应与工业化生产一致。v工艺优化过程是一个动态的过程，应注意反应条件、原料、试剂的种类、规格变化前后产品质量的比较。文库专用11l贯穿药物研发的整个过程l数据积累应考虑的内容：对工艺有
4、重要影响的参数、投料量、产品收率及质量检验结果，并说明样品的批号、生产日期、制备地点、用途等。l参考表格文库专用12生产时间： 生产地点： 包装：批号工艺参数投料量 产品重量收率 质 检外观熔点沸点晶型有关物质含量结晶水结晶溶剂其它 文库专用13l 应考虑的要点起始原料引入的 杂质异构体副反应产物溶剂、试剂、中间体的残留痕迹量催化剂无机杂质文库专用14l纯度的要求l晶型的要求l有机溶剂的使用l操作简便文库专用15l环境保护l劳动保护l三废处理方案文库专用16l自我评价文库专用17l中试小型生产模拟试验l进行中试的条件l中试要实现的目标l中试的内容l小结文库专用18v小试到工业生产必不可少的环节
5、v在模型化的生产设备上基本完成由小试向生产操作规程的过渡v确保按操作规程能始终如一地生产出预定预定质量标准地产品文库专用19v产品的合成路线已确定v小试的工艺考察已完成v对成品的精制、结晶、分离、干燥的方法及要求已确定v小试的35批稳定性试验说明该小试工艺可行、稳定v必要的材质腐蚀性试验已经完成v已建立原料、中间体、产品的质控方法和质量标准文库专用20l制订产品的生产工艺规程(草案)证明各个化学单元反应的工艺条件及操作过程，在使用规定原辅料的条件下在模型的设备上能生产出预定质量标准的产品，且具有良好的重现性和可靠性产品的原材料单耗等技术经济指标能为市场所接受三废处理方案及措施能为环保部门所接受
6、安全、防火、防爆等措施能为公安、消防部门所接受提供的劳动安全防护措施能为卫生职业病防治部门接受文库专用21v流程图v工艺过程和控制的描述详细的工艺操作方法每步反应中所使用起始原料和中间体的质量标准设备类型母液套用，试剂、溶煤、辅料、中间体、原料等的回收操作方法文库专用22 确定放大系数 考虑因素：品种大小、预计的市场容量及生产规模难点：反应物浓度波动范围大，工艺与设备尚有诸多不确定因素；特殊反应的要求，单元反应的放大系数？终产品批量： 小剂量品种达到单剂量的10000倍以上 大剂量品种的终产品产量达到公斤级，如头孢类 单元反应体积不小于20立升 文库专用23v按小试对各步单元反应及单元操作的内
7、容物所进行的腐蚀试验和对传热的要求，选定各单元反应使用的反应釜的材质，如搪玻璃（氢氟酸、强碱）不锈钢v反应釜或单元操作所需的热传导的要求，选择相应的加热剂或冷却剂的类型v按放大系数确定相应设备的容量，选定反应釜和各单元操作的设备的型号文库专用24按反应的均相、非均相等反应物料的性质和反应特点及小试工艺考察中对反应液混合要求的认知，初步选择搅拌的类型和转速，并通过中试考察搅拌对反应的影响确定搅拌的型号及转速（推进式、涡轮式、浆式、锚式、框式、螺式)文库专用25l对热敏反应或对升温、降温时间要求苛刻的反应按中试实际情况，如反应釜釜体传热面积不能满足工艺要求时，则需用反应釜内置排管或蛇管的方式来调整
8、传热面，使其尽可能满足相关工艺的要求。文库专用26l原则：设备能满足工艺实施要求，得到的中间体、产品能符合相应的质量标准l这部分设备选择将在收率、晶型、有机溶媒残留等方面对质量产生较多影响。文库专用27l凡在质量标准中对晶型有要求的产品，对中试时产品精制结晶工序的搅拌型号、温控方式、结晶速率，乃至结晶釜底部的几何形状等都应进行研究与验证，以确保中试产品的晶型与质量标准相一致。确保小试样品-中试样品在晶型上的一致性。文库专用28l凡含结晶水或结晶溶媒的化学原料药，对中试时产品的干燥方式及与干燥相关的工艺参数进行研究与验证，以确保中试产品所含结晶水或结晶溶媒与质量标准相一致。确保小试样品-中试样品
9、所含结晶水或结晶溶媒的一致性。文库专用29l中试过程中由于中间体、产品的产量比小试有几十到上百倍的增加，因此对干燥条件（包括干燥温度、时间、干燥设备内部的温度均匀性）进行考察是必要的。文库专用30l确定原料的来源、品牌、规格和质量标准；尤其注意同一原料不同来源时的质量一致性。文库专用31l将小试工艺过程及工艺参数在上述条件下投料考察确定各步反应对传热和传质的要求和对搅拌的选型； 确定各单元反应的设备及要求。掌握各步反应在中试的各工艺参数下收率、质量的变化规律，修订并确定在中试设备条件下各步反应最佳工艺参数的适用范围，必要时修正或调整相关的工艺规程，观察各操作单元中副反应及有关物质的变化情况。文
10、库专用32l在中试已确定的设备、工艺过程及工艺参数下进行35批中试的稳定性试验，进一步验证该工艺在选定设备条件下的可靠性和重现性。l最终确定各步反应的工艺控制参数。l证明该工艺在上述条件下可始终如一地生产出合乎质量标准和质量特性地产品。文库专用33l对3-5批稳定性试验的数据，每批按每个单元反应或每个设备体系进行物料衡算，对物料衡算中出现的不平衡去向作出合理解释。l对各步中间体、产品进行技术经济指标的计算和分析，按每步反应的收率及物料衡算表计算出每步反应的原材料消耗定额。按消耗定额对工艺水平的高低、耗材的合理性及存在的问题进行评估。文库专用34l用示意图的形式表示生产过程中各物料及设备的流向、
11、衔接关系，定性地表示出由原料变成产品的工艺路线和程序并图示反应釜的搅拌类型等；l表示各单元反应及单元操作的主要设备、操作条件和工艺参数已基本确定，各设备之间的连接顺序及所需的载能介质的流向等都已确定；l设备一览表：岗位名称、设备名称、材质、冷热、压力搅拌等相关要求。设备容量：中试/生产。lFDA要求在流程图中应有过程控制及控制点的表述。文库专用35l对中试在各个阶段出现的中间体/产品的有关物质、含量、晶型、溶残等质量波动的情况进行分析和总结，列出每个单元反应或单元操作中影响质量状况的关键工艺参数。l设定每个单元反应/单元操作的质量控制点，并按中试的实际情况调整中间体/产品的质量控制方法。文库专
12、用36l含反应方程式、物料配比、投料量、工艺操作过程、工艺参数的控制范围（加料时间、升/降温速度、温度、压力、PH等）、反应终点控制方法、后处理方法及收率。并指出关键反应及关键控制点；母液套用；溶媒及中间体回收使用方法。文库专用37l母液回收l副产物的利用或处理l三废排放量及处理方案，尤其对剧毒、易燃、易爆的废弃物应提出具体的处理方法。文库专用38l设备热负荷l制冷量的要求文库专用39文库专用40l中试放大是产品在正式被批准投料前的最重要的一次模型化的生产实践。它不但为原料药的生产报批/新药审批提供了最主要的实验数据，也为产品投产前的GMP认证打下了基础。l通过中试所形成的产品工艺规程应该是“能证实任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能导致预期结果的有文件证明的活动”。l中试放大也为政府部门对产品的投产进行审批和验收提供了有关消防、环保、职业病防治的数据与文件。文库专用411.原料药制备工艺研究和常见问题分析药品技术评价讲习班（第三期）讲义2.化学原料药的中试放大药品技术评价讲习班（第三期）讲义3.化学药物有机溶剂残留量研究技术指导原则（第二稿）， 20044.已有国家标准药品的审评思路药品技术审评论坛文库专用42
