1、胎儿超声结构异常的遗传学诊断胎儿超声结构异常的遗传学诊断产前诊断中心产前诊断中心沈学萍沈学萍2胎儿中枢神经系统畸形胎儿心脏结构畸形胎儿泌尿生殖系统畸形胎儿骨骼系统畸形胎儿软指标异常胎儿羊水量异常常见合并染色体异常的超声结构畸形常见合并染色体异常的超声结构畸形常见合并染色体异常的胎儿超声异常种类3胎儿心脏结构畸形胎儿心脏结构畸形 6-19的胎儿存在心脏结构异常，心脏畸形是引起新 生儿死亡的最大原因，居人类先天性缺陷首位 经胎儿超声诊断为先心的患儿，染色体异常率高达43.2%胎儿心脏结构畸形胎儿心脏结构畸形常见的合并染色体异常的心脏缺陷常见的合并染色体异常的心脏缺陷心内膜垫缺损法洛氏四联症左室流出
2、道梗阻右室流出道梗阻圆锥动脉干缺损复杂心脏畸形胎儿中枢神经系统畸形胎儿中枢神经系统畸形 胎儿中枢神经系统超声检查指南（2011）指出，经长期追踪随访，统计中枢神经系统异常的发生率高达1% 胎儿中枢神经系统的发育从胚胎第5周开始贯穿整个妊娠期，期间由于遗传或环境因素的影响均可能引起畸形的发生6胎儿中枢神经系统胎儿中枢神经系统畸形畸形常见的合并染色体异常胎儿中枢神经系统异常指征有常见的合并染色体异常胎儿中枢神经系统异常指征有 前脑无裂畸形 无脑回畸形 胼胝体发育不全或缺失 Dandy-Walker畸形 脑积水 脑膨出 多小脑回畸形等 7胎儿骨骼系统胎儿骨骼系统畸形畸形在胎儿畸形中，骨骼系统异常及肢
3、体畸形发生率约为1/500肢体畸形在新生儿中的发生率约为 6/10000胎儿骨骼/肢体异常多合并其他部位的异常，大量的研究表明：畸形部位的数量同染色体异常有较大的相关性8胎儿骨骼系统胎儿骨骼系统畸形畸形常见的合并染色体异常胎儿骨骼系统异常指征有常见的合并染色体异常胎儿骨骼系统异常指征有 长骨发育不全 软骨发育不全 致死性骨发育不全 手部发育不良 足部发育不良 脊柱畸形等 9胎儿泌尿生殖系统胎儿泌尿生殖系统畸形畸形胎儿泌尿生殖系统畸形是胎儿常见畸形中发生率较高的一种，其发生率为0.15%-0.4%研究报道，胎儿泌尿生殖系统结构畸形中检测出致病性染色体异常为7.4%-10%。单独泌尿系统畸形的染色
4、体异常率为6.1%，合并其他系统畸形时染色体异常率为8.0%10胎儿泌尿系统胎儿泌尿系统畸形畸形常见的合并染色体异常胎儿泌尿系统异常指征有常见的合并染色体异常胎儿泌尿系统异常指征有肾积水或肾盂扩张多囊性肾发育不良肾缺如肾囊肿婴儿肾异位肾等11羊水量过多或过少被认为是胎尿产生与胎儿吞咽羊水失去平衡所引起的。影响胎儿吞咽能力的疾患，包括染色体、中枢神经系统、泌尿系统、唇腭裂、先天愚型等畸形。羊水量异常为胎儿染色体异常的重要指征羊水量异常羊水量异常12软指标为非特异性声像图表现，大部分存在于正常胎儿，但在染色体异常的胎儿中发生率较高。临床上发现的一些超声软指标，在胎儿中的发生率为，一般为非特异性，可
5、以一过性存在，但在染色体异常的胎儿中发生率较正常胎儿常见，是一种结构改变，不是病理性指标，只是提示染色体异常风险性增加。超声软指标异常超声软指标异常13常见的软指标异常有常见的软指标异常有侧脑室增宽NT增厚NB缺失脉络丛囊肿心室强光点肠道强回声单脐动脉肾盂扩张等超声软指标异常超声软指标异常14为什么要关注产前超声结构异常？为什么要关注产前超声结构异常？ 结构异常儿与染色体异常有一定的相关性，并且超声检出的畸 形数目越多, 胎儿染色体异常的发生机率也越高。如何给产前超声结构异常胎儿临床建议？如何给产前超声结构异常胎儿临床建议？ 对于不明原因的、与染色体异常相关较大的超声结构异常， 建议患者选择产
6、前诊断，以确定该畸形是否由染色体异常导 致的。产前超声结构异常胎儿为什么要做临床遗传学诊断？产前超声结构异常胎儿为什么要做临床遗传学诊断？ 超声结构异常儿的遗传学诊断可明确该畸形的染色体异常类 型，可准确评估异常的来源，决定本次妊娠的弃留，为再次妊 娠提供理论依据。正确关注胎儿产前超声结构异常正确关注胎儿产前超声结构异常胎儿的产前遗传学诊断检测方法有哪些？常见的遗传学诊断技术常见的遗传学诊断技术17 习惯上又叫做基因芯片/DNA微阵列/染色体芯片，是通过固定在基质上的高密度DNA探针、利用DNA碱基互补配对原理来检测染色体上的互补序列，从而达到基因组水平检测的一种技术。染色体微阵列分析技术（染
7、色体微阵列分析技术（CMACMA）如何送检？如何送检？样本类型样本量保存运送条件羊水(孕中期）10ml（性状：淡黄、清澈）4保存、运送脐血（孕晚期）5mlEDTA抗凝管，4保存、运送死胎组织5mg(取肌肉组织)需用生理盐水漂洗干净，再置生理盐水中密封4保存、运送检测时间：检测时间：3 3周周价格：￥价格：￥41604160元元19美国妇产协会美国妇产协会ACOG 2013版指南版指南202014 CMA专家共识专家共识周*Dandy-walker畸形arrhg19 6p25.3p25.2(1,479,372-2,693,737)x1张*胎儿小脑蚓部肿块 arrhg19 Xp22.33p22.2
8、(168,551-14,118,883)x1，Yq11.221q11.23(19,057,224-28,799,654)x1桂*不良孕产史arrhg19 5p15.33(113,576-457,213)x1林*胎儿心脏畸形arrhg19 4p16.3p15.2(68,345-24,794,797)x3, 18p11.32q11.2(136,227-20,662,866)x3李*羊水染色体异常，46,XN,t(6;11)arrhg19 4q35.1q35.2(186,955,024-187,670,171)x3，21q21.2(25,108,593-26,307,011)x3甄*胎儿后颅窝池增宽
9、，小脑蚓部偏小arrhg19 18p11.32q23（0-78,013,728)x3彭*羊膜束带综合症arrhg19 Yq11.223q11.23(24,987,791-28,799,654)x2佘*草莓头可能，生殖器特征不明显arrhg19 7q35q36.3(144,159,462-159,119,707)x1, 9p24.3p21.1(208,454-33,016,066)x3雷*胎儿生长受限arrhg19 Xp11.4p11.23(41,368,239-48,229,012)x1陈*胎儿淋巴水囊瘤，胸腹腔积液，双肾分离arrhg19 Xp22.33q28(168,551-155,233
10、,098)x1刘*小脑蚓部发育不良arrhg19 Yq11.23(26,238,916-27,790,025)x2李*胎儿多发异常，脉络膜囊肿，右移心 arrhg19 16q21(58,503,706-59,116,399)x1, Xp22.31(7,127,285-8,135,103)x3，Xp22.31(6,455,151-7,123,188)x3结构畸形胎儿结构畸形胎儿CMACMA检测结果汇总检测结果汇总 病例一病例一病例基本情况：孕妇信息：林*，26Y，德清钟管人，发现胎儿畸形，18W无创产前筛查提示18-三体高风险。现停经23W， 平时月经规律，周期30天，平素体健 。否认X射线、化
11、学物质接触史，夫妻双方家族无精神病、血友病、畸形儿、先天愚型儿史。既往无药物过敏史。影像学诊断结果：2016-12-31我院B超提示：1. 胎儿心脏畸形：左房左室明显小于右房右室，室间隔缺损，大动脉转位可能；2. 胎儿体重估测明显低于第十百分位合并胎儿脐动脉舒张期波形反向-考虑FGR胎儿羊水染色体核型分析胎儿羊水染色体核型分析胎儿多出一条mar染色体mar的来源？4号染色体重复详图18号染色体重复详图结果解释：Affymetrix CytoScan 750K Array基因芯片分析显示该病例在染色体4p16.3p15.2 区发生24.7MB重复，内含 94个OMIM基因，经DECIPHER、P
12、ubmed、OMIM等数据库查询，该区域的重复会出现语言发育迟缓、精神迟滞、特殊面容、骨骼肌肉异常等畸形；在染色体18p11.32q11.2区发生20.5MB重复，内含56个OMIM基因，该区域的重复会出现智力障碍、发育延迟、行为困难、心血管畸形等。建议父母双方进行染色体核型分析芯片结果：arrhg19 4p16.3p15.2(68,345-24,794,797)x3, 18p11.32q11.2(136,227-20,662,866)x3,胎儿羊水胎儿羊水CMACMA检测检测母亲核型父亲核型46,XX46,XY,t(4;18)遗传咨询：该胎儿异常染色体来源于父亲，为易位型18三体综合征。其中
13、，衍生的18号染色体由4号和18号染色体重组而成。因此，该胎儿是一例Wolf-Hirschhorn综合征合并Edward综合征。双亲染色体核型分析双亲染色体核型分析Wolf-Hirschhom SyndromeWolf-Hirschhom Syndrome(WHSWolf-Hirschhom Syndrome(WHS综合征综合征) )：又称希腊头盔综合征，为4号染色体短臂p16.3片段部分缺失，发病率为1/50000 该综合征以特殊面容（希腊头盔面容）、生长发育迟缓为主要特征，同时伴有先天性心脏病、智力低下、肌张力减退、癫痫、骨骼畸形等 病例二病例二病例基本情况：孕妇信息：周*，31y， 湖州
14、菱湖人，发现胎儿异常（胎儿颅内改变），停经24+5W， 平时月经规律，周期30天，平素体健 。否认X射线，化学物质接触史，夫妻双方家族无精神病、血友病、畸形儿、先天愚型儿史。既往无药物过敏史。影像学诊断结果：2016-2-3浙北医馆B超提示胎儿小脑蚓部未显示，后颅窝池前后径增宽2016-2-3我院MRI 提示胎儿双侧侧脑室后角稍饱满，左侧最宽处约10.8MM，右侧最宽处约10.5MM，后颅窝池增宽，最宽处约11.3MM，第四脑室呈囊状增宽，与扩大的后颅窝池相连，脑桥及延髓稍受压向前轻度移位，小脑天幕轻度抬高，小脑上蚓部可见，小脑下蚓部未见确切显示。结果解释：Affymetrix CytoSca
15、n 750K Array基因芯片分析显示该病例在染色体6p25.3p25.2 区发生1.2MB片段缺失，内含FOXC1等2 个OMIM基因。经DECIPHER、OMIM、Pubmed等数据库查询，有文献报道，包含FOXC1基因的6p25.3片段的缺失与小脑、后颅窝畸形相关，包括小脑蚓部发育不全，小脑延髓池扩大和Dandy-Walker 畸形。双亲验证均正常，该胎儿异常染色体为新发突变。芯片结果：arrhg19 6p25.3p25.2(1,479,372-2,693,737)x1胎儿羊水胎儿羊水CMACMA检测检测病例三病例三病例基本情况：孕妇信息：桂*，26岁，孕2产1，第一胎出生后因喂养困难
16、、肌张力低下，半岁时在上海复旦大学附属儿科医院就诊，患儿基因芯片检测结果提示染色体15q11.2-q13缺失，诊断为PWS综合征，2岁时死亡。 此次妊娠孕20周，B超显示胎儿未见异常。5号染色体缺失详图检测结果: arrhg19 5p15.33(113,576-457,213)x1结果解释：Affymetrix CytoScan 750K Array基因芯片分析显示该病例在染色体5p15.33 区发生344KB 片段缺失，内含 4 个OMIM基因。经DECIPHER、OMIM、PUBMED等数据库查询，为临床意义不明确。胎儿羊水胎儿羊水CMACMA检测检测检测结果: arrhg19 5p15.
17、33(113,576-457,540)x1结果解释：Affymetrix CytoScan 750K Array基因芯片分析显示该病例在染色体5p15.33区域发生344 Kb 片段缺失，内含4个OMIM基因。经DECIPHER、OMIM、PubMed等数据库查询，为临床意义不明确。胎儿异常染色体遗传自母亲。母亲5号染色体缺失详图父亲CMA未见异常对于VOUS的结果，需要验证父母双方存在同样染色体异常的可能性，从而判断胎儿异常来源，及后期临床可能存在的表型。双亲双亲CMA验证验证病例四病例四病例基本情况：孕妇姓名：佘*，26y，湖州人，发现胎儿异常（胎儿双侧侧脑室扩张），停经26+5W， 平时
18、月经规律，周期30天，平素体健 。否认X射线，化学物质接触史，夫妻双方家族无精神病、血友病、畸形儿、先天愚型儿史。既往无药物过敏史。影像学诊断结果：2016-6-30我院B超提示：胎儿发育异常：草霉头可能，左侧侧脑室轻度增宽，外生殖器特征不典型2016-7-19我院MRI 提示：胎儿头颅额部比枕部稍窄，胎儿双侧侧脑室稍增宽。9号染色体重复详图7号染色体缺失详图号染色体缺失详图 结果解释：Affymetrix CytoScan 750K Array基因芯片分析显示该病例在染色体7q35q36.3 区发生14.9MB片段缺失，内含TPK1、CNTNAP2等59个OMIM基因；在染色体9p24.3p
19、21.1发生32.8MB片段重复，内含DOCK8、SMARCA2等89个OMIM基因。经Pubmed、OMIM等数据库查询，7q35q36.3片段缺失与前脑无裂畸形、小头畸形、异常面容、严重智力障碍、癫痫、身材矮小、阴茎阴囊移位、尺骨缺如相关。9p24.3p21.1片段重复与中枢神经系统与骨骼系统发育不良、精神运动发育迟滞相关。建议父母双方进行染色体核型分析芯片结果： arrhg19 7q35q36.3(144,159,462-159,119,707)x1, 9p24.3p21.1(208,454-33,016,066)x3胎儿胎儿脐血脐血CMACMA检测检测46,XX46,XY,t(7;9)遗传咨询：该胎儿异常染色体来源于父亲。理论上，该母亲再次妊娠，后代出现完全正常胚胎的概率是1/18，与母亲同样为携带者的概率是1/18，其余8/9胚胎则为不同类型的染色体缺失或重复等不平衡异常，会出现早期流产、畸形、死胎、死产等妊娠结局。同时，也为下次妊娠进行植入前诊断/产前诊断提供了遗传学依据。双亲染色体核型分析双亲染色体核型分析2022-4-8THANKS谢谢聆听
