1、妊娠期肝内胆汁淤积症妊娠期肝内胆汁淤积症临床实践与思考临床实践与思考 妊娠期肝内胆汁淤积症妊娠期肝内胆汁淤积症 妊娠期肝内胆汁淤积症（intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP）主要发生在妊娠中晚期，以皮肤瘙痒、胆汁酸和（或）转氨酶升高为主要特征，产后迅速消失或恢复正常为其临床特点。其对孕妇的影响极小，主要危及胎儿。 早产率为19%60% 胎粪污染率约为27% 死胎发生率为0.4%4.1% 目前尚无明确指标预测ICP 患者胎儿死亡的发生Williamson C， Geenes V Intrahepatic cholestasisof pregnancyJ
2、Obstet Gynecol，2014，124：120-133Ghosh S，Chaudhuri S. Intra -hepati cholestasis of pregnancy：a comprehensive review J. Indian J Dermatol，2013，58（4）：327妊娠期肝内胆汁淤积：属于肝细胞型胆汁淤积妊娠期肝内胆汁淤积：属于肝细胞型胆汁淤积1.肝内胆汁淤积症诊治专家委员会，中华临床感染病杂志. 2015年10月第8卷第5期第402-406页根据细胞学损害部位分类根据细胞学损害部位分类肝细胞型胆汁淤积肝细胞型胆汁淤积酒精性肝病，非酒精性脂肪肝病，病毒性肝炎，药
3、物性肝脏损害，重症相关IHC，全胃肠外营养性IHC，BRIC、PFIC、ICP、霍奇金病及转移性肿瘤、肉芽肿性肝炎和肉芽肿病、血管性疾病、各种原因肝硬化胆管细胞型胆汁淤积DILI、PBC、原发性PSC、继发性硬化性胆管炎（SSC）、药物性胆管病、移植物抗宿主病、获得性免疫缺陷综合征和免疫抑制相关的感染性胆管炎等混合型胆汁淤积主要疾病和病因有药物性肝病、重型病毒性肝炎及各种原因肝硬化等妊娠期肝内胆汁淤积的危险因素妊娠期肝内胆汁淤积的危险因素1.中华医学会妇产科学分会产科学组. 中华妇产科杂志.2015年第50卷第7期第481-485页2.Ozkan S, et al. World J Gastr
4、oenterol. 2015; 21(23):7134-413.Floreani A, Gervasi MT. Clin Liver Dis. 2016;20(1):177-89具有 ICP高危因素的人群其发病率明显升高加强识别 ICP 高危因素对提高该病的诊断具有临床价值ICP病史ICP风险升高多胎妊娠冬季高发慢性肝病硒和维生素D缺乏高龄产妇人工授精ICP家族史口服避孕药史20112011年第年第1 1版指南发布后，带的争议和讨论版指南发布后，带的争议和讨论 甘胆酸用于ICP的诊断和严重程度的判别合理吗? 临床上瘙痒明显、肝酶水平升高的孕妇，但是胆汁酸水平却正常，能诊断ICP吗? 什么时候需
5、要住院治疗？ ICP终止妊娠的指证？ ICP终止妊娠的时机？ 医源性早产问题？ ICP实验室指标与临床结局的相关性？ 妊娠期肝内胆汁淤积症诊疗指南2015年7月120152015版妊娠期肝内胆汁淤积指南版妊娠期肝内胆汁淤积指南 1.中华医学会妇产科学分会产科学组. 中华妇产科杂志.2015年第50卷第7期第481-485页2.Royal College of Obstetricians & Gynaecologists . Obstetric Cholestasis (Green-top Guideline No. 43). https:/www.rcog.org.uk/en/guidelin
6、es-research-services/guidelines/gtg43/英国皇家妇产科学院妊娠期肝内胆汁淤积症指南（Royal College of Obstetricians & Gynaecologists， RCOG 指南）2011年4月2 我国我国20152015版指南版指南ICPICP的诊断要点的诊断要点1.中华医学会妇产科学分会产科学组. 中华妇产科杂志.2015年第50卷第7期第481-485页胆汁酸水平 总胆汁酸水平10mol/L皮肤瘙痒 出现其他原因无法解释的皮肤瘙痒： 瘙痒涉及手掌和脚掌具有ICP提示性产后恢复正常 皮肤瘙痒多在产后2448h消退 肝功能在分娩后46周恢
7、复正常肝功能异常 血清丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶水平轻、 中度升高 GGT水平也可升高 可伴血清胆红素水平升高， 以直接胆红素为主关于我国关于我国20152015版指南版指南ICPICP的诊断的诊断新版指南主要变化：(1)删除了产妇血清甘胆酸水平升高作为诊断标准 甘胆酸水平测定的试剂盒质量控制较差，检测结果不稳定，变异较大，容易导致ICP的过度诊断？ 国际上少有采用甘胆酸水平测定来诊断ICP的文献？(2)强调“ICP的排除性诊断” 2015版指南指出了，其他原因无法解释的皮肤瘙痒和 肝功能异常，应在排除皮肤和其他肝脏疾病后可疑诊 为ICP。中华医学会妇产科学分会产科学组妊娠期肝内胆汁淤积症诊
8、疗指南(2015)J中华妇产科杂志，2015，50(7)：481-485关于我国关于我国20152015版指南版指南ICPICP的诊断的诊断(3)重视“产后修复诊断” 严格地讲，妊娠期诊断的ICP都是“疑诊为ICP”。所有疑 诊为ICP的孕产妇在产后必须进行“修复诊断”。 一般情况下，皮肤瘙痒一般在分娩后2448h消退，肝功 能在产后46周恢复正常。 只有满足上述两条修复性诊断的标准后，才能最终确诊为 ICP。 为方便管理推荐产后第6周复查肝功能。若肝功能异常在 产后6周仍持续存在，则需要排除潜在的肝胆疾病。中华医学会妇产科学分会产科学组妊娠期肝内胆汁淤积症诊疗指南(2015)J中华妇产科杂志
9、，2015，50(7)：481-485关于我国关于我国20152015版指南版指南ICPICP的诊断的诊断(4)血清总胆汁酸水平升高不是诊断ICP的必须条件。 即使血清总胆汁酸水平正常，但有其他原因无法 解释的肝功能异常，也要考虑ICP的诊断。中华医学会妇产科学分会产科学组妊娠期肝内胆汁淤积症诊疗指南(2015)J中华妇产科杂志，2015，50(7)：481-485英国皇家妇产科学院：英国皇家妇产科学院：ICP诊断标准诊断标准 妊娠期不能解释的瘙痒症状 + 肝功能异常 +/ 胆汁酸水平升高，产后症状与实验室指标均恢复正常。瘙痒涉及手掌和脚掌具有提示性 肝功能试验应该采用妊娠期的参考值应该排除导
10、致瘙痒和肝功能异常的其他原因持续瘙痒但肝功正常者,每12周复查一次肝功能产后瘙痒症状消失，且肝功能异常恢复1.Royal College of Obstetricians & Gynaecologists . Obstetric Cholestasis (Green-top Guideline No. 43). https:/www.rcog.org.uk/en/guidelines-research-services/guidelines/gtg43/12转氨酶，-谷氨酰转移酶和胆红素等实验室指标在孕期正常上限比非孕期低20%筛查病毒性肝炎：HAV、HBV、HCV、EB病毒、巨细胞病毒筛查肝
11、自身免疫性疾病：慢性活动性肝炎、原发性胆汁性肝硬化建议肝功能试验应采用妊娠期参考值列举了需要排除的，导致瘙痒和肝功能异常的其他原因RCOG指南与国内指南指南与国内指南在在ICP诊断上的不同之处诊断上的不同之处1.Royal College of Obstetricians & Gynaecologists . Obstetric Cholestasis (Green-top Guideline No. 43). https:/www.rcog.org.uk/en/guidelines-research-services/guidelines/gtg43/关于皮肤瘙痒关于皮肤瘙痒 皮肤瘙痒是IC
12、P特征性的临床表现，这种瘙痒具有典型的特点。 有研究显示，23的健康孕妇会出现瘙痒症状，其中仅有1.6的孕妇发生ICP 。 瘙痒是早期发现ICP重要的临床线索，但是不能单凭瘙痒症状就诊断ICP。 对以瘙痒为原因就诊的孕妇，必须仔细询问病史并进行身体检查，排除其他潜在的皮肤疾病及肝胆疾病 。 Arthur C，Mahomed KAust N Z J Obstet Gynaeeol，2014，54(3)：263-267关于肝功能异常关于肝功能异常 孕产妇血清肝功能异常和(或)总胆汁酸水平的变化是ICP 的重要表现和可靠的诊断依据。但皮肤瘙痒症状的发生与 肝功能异常之间的关系尚不清楚。 Kenyon
13、等 研究结果表明，有瘙痒症状的孕妇，平均经过4.5周以后才出现血清总胆汁酸水平、丙氨酸转氨酶或谷氨酰转移酶(GGT)水平升高。 对瘙痒持续存在、肝功能正常的孕妇，建议每1-2周复查肝功能。 Kenyon AP，Piercy CN，Girling J，et alBJOG，2001，108(11)：1 190-1 192关于肝功能异常关于肝功能异常 ICP导致的肝功能损害，一般表现为丙氨酸转氨酶、天冬 氨酸转氨酶水平轻至中度升高，为正常水平的210倍。 部分ICP患者血清总胆红素水平轻至中度升高，但很少超 过100umolL. 血清总胆汁酸水平是诊断ICP的敏感指标，但是值得注意 的是，有约20的
14、孕产妇发病时血清总胆汁酸水平仍处于 正常水平。 血清总胆汁酸水平变化并不是一个绝对敏感的指标，还要 结合肝酶水平的变化综合考虑，以提高ICP的正确诊断率。 王晓东，姚强，彭冰，等中华肝脏病杂志，2007，15(4)：291-293 Kenyon AP，Piercy CN，Girling J，et alBJOG，2001，108(11)：1 190-1 192关于关于ICPICP的分度的分度1.中华医学会妇产科学分会产科学组. 中华妇产科杂志.2015年第50卷第7期第481-485页ICP的分度有助于临床监护和管理。常用的指标包括瘙痒程度和起病时间、 血清总胆汁酸、 肝酶、胆红素水平，但是其中
15、没有一项指标能单独预测不良围产结局的发生。比较一致的观点认为，总胆汁酸水平与总胆汁酸水平与与胎儿预后不良相与胎儿预后不良相对密切。对密切。轻度血清总胆汁酸 1040mol/L临床症状以皮肤瘙痒为主， 无明显其他症状重度血清总胆汁酸 40 mol/L瘙痒严重伴其他情况，如多胎妊娠、妊娠期高血压、复发性ICP、曾因ICP致围产儿死亡早发型ICP总胆汁酸超过总胆汁酸超过40mol/L，围产儿并发症，围产儿并发症风险显著升高风险显著升高1.Glantz A, et al. Hepatology. 2004 Aug;40(2):467-74血清胆汁酸每增加血清胆汁酸每增加1mmol/L胎儿发生并发症的可
16、能性就增加胎儿发生并发症的可能性就增加12%ICP患者血清胆汁酸每达到40mol/L后Glantz A, et al. Hepatology. 2004 Aug;40(2):467-74关于关于ICPICP胎儿突然死亡推测胎儿突然死亡推测 胆汁酸引起胎盘绒毛血管的严重收缩，导致胎儿 急性缺氧及突然死亡。 胆汁酸可引起胎儿心律失常致心脏骤停 。 但没有证实胆汁酸就是导致ICP胎儿死亡的唯一原 因。 ICP症状程度及生化指标水平与死胎的关系也不确切。 Williamson C， Geenes V Intrahepatic cholestasis of pregnancyJObstet Gyneco
17、l，2014，124：120-133母体胆汁酸水平升高母体胆汁酸水平升高是是ICP预后不良的重要病理生理基础预后不良的重要病理生理基础1.肖丽,等. 临床军医杂志 .2015年第43卷第10期第1098-1100页2.贾小燕, 等. 中国实用妇科与产科杂志. 2013年第29期第6卷第464-467页3.Ozkan S, et al. World J Gastroenterol. 2015 Jun 21;21(23):7134-414.Dixon PH, Williamson C. Clin Res Hepatol Gastroenterol. 2016. pii: S2210-7401(15
18、)00299-5胎儿孕妇母体胆汁酸维生素K吸收障碍胎儿血清胆汁酸升高胎盘绒毛静脉收缩胎儿急性缺氧维生素K吸收障碍前列腺素释放颅内出血心肌损伤肺损伤ARDS*胎死宫内羊水粪染激发早产产后出血*ARDS：acute respiratory distress syndrome 急性呼吸窘迫综合征关于关于ICPICP的胎儿监护的胎儿监护 常规的胎儿监护方法难以预测ICP胎儿的预后。 没有任何一种胎儿监测方法能够预防ICP胎儿的死亡。 使用无应激试验(NST)、脐血流监测和超声检查等了解ICP胎儿宫内状况，价值有限。 但在临床实践中还是普遍在应用这些监护手段。 需明确的是胎儿监护只是提示暂时安全，不能预
19、测随后的胎儿不良事件。中华医学会妇产科学分会产科学组妊娠期肝内胆汁淤积症诊疗指南(2015)J中华妇产科杂志，2015，50(7)：481-485英国皇家妇产科学院：英国皇家妇产科学院：ICP的产前监测的产前监测1.Royal College of Obstetricians & Gynaecologists . Obstetric Cholestasis (Green-top Guideline No. 43). https:/www.rcog.org.uk/en/guidelines-research-services/guidelines/gtg43/生化结果不能单独用来预测围产儿不良结
20、局没有任何产前胎儿监护的方法能被推荐用于胎儿死亡的预测使用超声和胎心监护预防胎儿死亡是不可靠的在生产过程中应提供持续的胎心监护一旦确诊为ICP，每周监测肝功能直至分娩在分娩10天之后，再进行肝功能的检测注： 基于指南制定小组的临床经验做出的最佳临床实践的推荐；B, D 推荐级别关于关于ICPICP的孕期筛查的孕期筛查1.中华医学会妇产科学分会产科学组. 中华妇产科杂志.2015年第50卷第7期第481-485页 产前检查应常规询问有无皮肤瘙痒，有瘙痒者即测定并动态监测胆汁酸水平变化 有ICP高危因素者，孕2830周时测定总胆汁酸水平和肝酶水平，测定结果正常者于34周后复查。总胆汁酸水平正常，但
21、存在无法解释的肝功能异常也应密切随访，每12周复查1次 无瘙痒症状者及非ICP高危孕妇，孕3234周常规测定总胆汁酸水平和肝酶水平 ICP 高发区 如出现皮肤瘙痒、 黄疸、肝酶和胆红素水平升高， 应测定血清胆汁酸水平非ICP高发区 关于关于ICPICP门诊管理门诊管理 门诊治疗：妊娠39周的轻度ICP；(2)妊娠36周的重度ICP；(3)ICP伴有先兆早产者；(4)伴有产科并发症或有其他情况需立即终止 妊娠者。问题：妊娠36周的重度ICP？中华医学会妇产科学分会产科学组妊娠期肝内胆汁淤积症诊疗指南(2015)J中华妇产科杂志，2015，50(7)：481-485关于关于ICPICP终止妊娠的时
22、机终止妊娠的时机(1)轻度ICP：孕3839周左右终止妊娠；(2)重度ICP：孕3437周终止妊娠，根据治疗反应、 有无胎儿窘迫、双胎或合并其他母体并发症等因 素综合考虑。 大样本观察发现，孕37周以后是重度ICP胎儿死亡的危险 时间，因此，2015版ICP诊疗指南推荐重度ICP终止妊娠的 时机为孕3437周 。中华医学会妇产科学分会产科学组妊娠期肝内胆汁淤积症诊疗指南(2015)J中华妇产科杂志，2015，50(7)：481-485关于终止妊娠的方法关于终止妊娠的方法 阴道分娩 (1)轻度ICP； (2)无其他产科剖宫产指征者； (3)孕周40周。 剖宫产 (1)重度ICP； (2)既往有I
23、CP病史并存在与之相关的死胎、死产、新生儿窒息或死亡史； (3)胎盘功能严重下降或高度怀疑胎儿窘迫； (4)合并双胎或多胎、重度子痫前期等； (5)存在其他阴道分娩禁忌者中华医学会妇产科学分会产科学组妊娠期肝内胆汁淤积症诊疗指南(2015)J中华妇产科杂志，2015，50(7)：481-485阴道分娩管理阴道分娩管理 全程胎心监护：强调产程初期常规OCT或CST检查 有条件的医院可行胎儿血氧饱和度监测 活跃早期人工破膜 减少第二产程阻力 产程过程中剖宫产指证放松中华医学会妇产科学分会产科学组妊娠期肝内胆汁淤积症诊疗指南(2015)J中华妇产科杂志，2015，50(7)：481-485关于药物治
24、疗关于药物治疗 至今尚无一种药物能完全治愈ICP 趋势：联合用药（仍不能治愈ICP） 降胆酸、护肝延长孕周，改善妊娠结局。降胆酸药物降胆酸药物1. S-腺苷蛋氨酸 剂量：静脉滴注每日1g，口服500mg 每日2次； 大剂量：每日15002000mg。 缓解皮肤瘙痒、降低血清学指标、延长孕周、改善母儿预后 胎儿安全性：尚未发现SAMe存在对胎儿的毒副作用和对新生儿远期的不良影响。 Binder T，Salaj P，Zima T，et alJ Perinat Med，2006，34(5)：383-391 王 雯, 姚琦玮. 肝脏, 2006, 11(5):367-368 中华医学会妇产科学分会产科
25、学组妊娠期肝内胆汁淤积症诊疗指南(2015)J中华妇产科杂志，2015，50(7)：481-485SAMe 三大作用机制三大作用机制1.思美泰产品说明书，H201402612.Teodoro B, et al. Am J Clin Nutr 2002; 76(suppl): 1151S7SSAMe 机制终产物作用降胆酸药物降胆酸药物2熊脱氧胆酸 剂量：15mg/kg/d。分34次口服； 常规剂量疗效不佳，而又未出现明显副反应时，可加大剂量为1.52.0g/d。 胎儿安全性：动物试验证明，UDCA在羊水和脐血中的蓄积 量很低，对胚胎和出生的幼仔无直接损害，也未发现UDCA对人类胎儿的毒副作用和造
26、成围产儿远期不良影响的报道，妊娠中晚期使用安全性良好。 Glantz A，Reilly SJ，Benthin L，et alHepatology，2008，47(2)：544-551 Sentilhes L，Bacq YJ Gynecol Obstet Biol Reprod(Paris)，2008，37(2)：118-126 Smolarczyk R，Grymowicz M，Sienko J，et a1Gynecol Endocrinol，2009，25(7)：475-476中华医学会妇产科学分会产科学组妊娠期肝内胆汁淤积症诊疗指南(2015)J中华妇产科杂志，2015，50(7)：481-485.UDCAUDCA作用机制作用机制1.肝内胆汁淤积症诊治专家委员会，中华临床感染病杂志. 2015年第8卷第5期第402-406页保护受损胆管细胞免遭胆汁酸的毒性作用刺激已减弱的胆汁排泌功能激活疏水性胆汁酸的作用抑制肝细胞凋亡UDCA被指南推荐用于胆管细胞型IHC2015年肝内胆汁淤积专家共识降胆酸药物降胆酸药物3降胆酸药物的联合治疗 文献报道方案多样，但样本量小。 相对优选的方案：UDCA+SAMe
