1、血液净化标准操作规程血液净化标准操作规程(2019版版) 抗凝治疗是血液净化顺利进行的重要环节抗凝治疗是血液净化顺利进行的重要环节 评估血液净化治疗前患者的凝血状态评估血液净化治疗前患者的凝血状态评估患者出血性疾病发生的风险评估患者出血性疾病发生的风险评估患者临床上血栓栓塞性疾病发生的风险评估患者临床上血栓栓塞性疾病发生的风险凝血指标的检测与评估凝血指标的检测与评估 抗凝剂的选择和合理应用抗凝剂的选择和合理应用普通肝素普通肝素 低分子肝素低分子肝素 枸橼酸钠枸橼酸钠 阿加曲班阿加曲班 无抗凝剂无抗凝剂 基本概念基本概念肝素诱发的血小板减少症肝素诱发的血小板减少症(heparin induced
2、 thrombocytopenia，HIT)： 指患者使用肝素后不久或在肝素指患者使用肝素后不久或在肝素抗凝抗凝治疗治疗过程中过程中，由，由肝素诱发肝素诱发的血小板减少，简写的血小板减少，简写HIT。若同时并有血栓形成，则称为肝素诱发的若同时并有血栓形成，则称为肝素诱发的血小板减少症和血栓形成血小板减少症和血栓形成(HITT)。HIT的发病率的发病率HIT发病率：发病率：1%5%每年新发每年新发HIT患者高达患者高达60万，其中被诊断万，其中被诊断并得到正确治疗者并得到正确治疗者1.8万万 (3%)高亚玥高亚玥 (2019年年)：197例患者，例患者，HIT发生发生率率3.04%。 Syed
3、S (2009年年)：荟萃分析：荟萃分析15项研究，项研究，3818例例MHD患者，抗体阳性率患者，抗体阳性率017.4%。Yamamoto S (2019)：154例例MHD患者，患者，6例诊断为例诊断为HIT(3.9%)。肝素诱发的血小板减少症的分型肝素诱发的血小板减少症的分型根据发病机制：根据发病机制：I型：非免疫相关型：非免疫相关,又称肝素又称肝素相关相关的血小板减少的血小板减少症症(heparin associated thrombocytopenia) 发生在初次使用普通肝素治疗后的发生在初次使用普通肝素治疗后的14天。天。大剂量肝素引起血小板和纤维蛋白原结合而导大剂量肝素引起血小
4、板和纤维蛋白原结合而导致的血小板减少致的血小板减少 血小板计数一过性轻微减少，随着继续使用肝血小板计数一过性轻微减少，随着继续使用肝素，血小板计数逐渐上升素，血小板计数逐渐上升 预后多数良好，无血栓或出血等后遗症。预后多数良好，无血栓或出血等后遗症。 II型型HIT： 免疫免疫相相关性，关性，由肝素诱发。由肝素诱发。患者体内产生了针对血小板因子患者体内产生了针对血小板因子4(PF4)和和肝素形成的复合物的抗体肝素形成的复合物的抗体(H-PF4抗体抗体);多发生在肝素治疗后多发生在肝素治疗后510天天表现为明显的血小板减少表现为明显的血小板减少(3055*109/L)，持续时间较长。持续时间较长
5、。一般一般无出血无出血，发生血栓发生血栓的概率高达的概率高达30 80%，可引起四肢血管闭塞、动静脉血栓，可引起四肢血管闭塞、动静脉血栓栓塞，亦称为栓塞，亦称为HITT。需停用肝素，使用替代抗凝剂及其他治疗需停用肝素，使用替代抗凝剂及其他治疗; 临床类型临床类型:针对血清针对血清H-PF4抗体阳性的患抗体阳性的患者，根据抗体的产生、血小板减少或血者，根据抗体的产生、血小板减少或血栓形成情况，栓形成情况，HIT可分为三个类型可分为三个类型:隐性隐性HIT：患者产生患者产生H-PF4抗体，无血抗体，无血小板减少症；小板减少症；HIT：患者产生患者产生H-PF4抗体，同时伴有抗体，同时伴有血小板减少
6、症；血小板减少症；HITT：患者产生患者产生H-PF4抗体，同时伴抗体，同时伴有血小板减少症和血栓栓塞症；有血小板减少症和血栓栓塞症；HITTHIT隐性隐性HIT血清血清H-PF4抗体阳性的患者抗体阳性的患者MHD患者抗患者抗H-PF4抗体阳性的意义抗体阳性的意义 抗抗H-PF4抗体在抗体在HIT发病中起重要作用，对发病中起重要作用，对MHD患者预后有显著影响：患者预后有显著影响：曹磊曹磊(2009): 抗抗H-PF4抗体对抗体对MHD患者血栓并患者血栓并发症、心血管事件有提示作用，与远期预后有关发症、心血管事件有提示作用，与远期预后有关Carrier M(2019): IgG特异性特异性HI
7、T抗体是预测抗体是预测MHD患者死亡的危险因素；患者死亡的危险因素；Mureebe L(2019): 抗体阳性患者死亡率高；抗体阳性患者死亡率高；Lee EY(2019): MHD患者抗患者抗H-PF4抗体阳性者，抗体阳性者，血管通路堵塞的发生率显著升高，且与接受透析血管通路堵塞的发生率显著升高，且与接受透析时间长短等无关；时间长短等无关；Asmis LM(2019): 抗抗H-PF4抗体阳性并非抗体阳性并非MHD发生心血管事件和死亡的危险因素；发生心血管事件和死亡的危险因素； 按照按照HIT起病时间与应用肝素的关系，分为起病时间与应用肝素的关系，分为三型：三型：典型典型HIT：血小板计数在肝
8、素使用后第血小板计数在肝素使用后第510天开始减少；天开始减少； 速发型速发型HIT：约约2530%的患者在肝素使用的患者在肝素使用后后24h突然出现血小板减少。这类患者体内突然出现血小板减少。这类患者体内存在既往接触过肝素后产生的抗肝素存在既往接触过肝素后产生的抗肝素-PF4抗抗体，通常在末次使用肝素体，通常在末次使用肝素3月内；月内；迟发型迟发型HIT：肝素停用几天后出现血小板减肝素停用几天后出现血小板减少。该型患者临床表现较重，抗少。该型患者临床表现较重，抗HIT抗体滴抗体滴度高。度高。HIT的发病机制的发病机制 主要包括主要包括血小板减少血小板减少和和血液高凝状态血液高凝状态二方面，二
9、方面，均与均与HIT抗体密切相关。抗体密切相关。肝素结合血小板因子肝素结合血小板因子4(PF4)，形成肝素，形成肝素-PF4复合物，导致复合物，导致PF4新的抗原表位暴露，新的抗原表位暴露，刺激机体产生新抗体刺激机体产生新抗体(H-PF4抗体抗体);肝素肝素-PF4-IgG免疫复合物的形成免疫复合物的形成;免疫复合物中免疫复合物中IgG的的Fc段与血小板表面的段与血小板表面的FcIIa受体结合，激活血小板受体结合，激活血小板;活化的血小板进一步释放活化的血小板进一步释放PF4，并释放微颗，并释放微颗粒，促进凝血反应粒，促进凝血反应;发病机制发病机制 PF4与血管内皮细胞的硫酸肝素分子结合，与血
10、管内皮细胞的硫酸肝素分子结合，并被并被HIT抗体识别，导致内皮细胞活化，抗体识别，导致内皮细胞活化，并进一步释放组织因子，参与抗体介导并进一步释放组织因子，参与抗体介导的内皮细胞损伤，进一步增加血栓形成的内皮细胞损伤，进一步增加血栓形成的风险。的风险。HIT抗体可以活化单核细胞和中性粒细抗体可以活化单核细胞和中性粒细胞，表达组织因子。胞，表达组织因子。I型型 (非免疫反应非免疫反应 ) :肝素分子上的阴电荷和血小板结合后，肝素分子上的阴电荷和血小板结合后， 导致血小板被激活和消耗；导致血小板被激活和消耗； II型型 (免疫介导免疫介导):肝素诱发的血小板减少症肝素诱发的血小板减少症(Hepar
11、in-induced Thrombocytopenia，HIT)肝素肝素/PF4复合物复合物PF4 IgG肝素肝素/PF4/IgG复合物复合物 血管内皮表面的硫血管内皮表面的硫酸肝素分子结合酸肝素分子结合 血管内皮广泛损伤血管内皮广泛损伤 内内凝血系统凝血系统 血栓血栓肝素诱发的血小板减少及血栓肝素诱发的血小板减少及血栓症（症（HITTS） 激活血小板激活血小板 发生发生HIT的危险因素的危险因素肝素的来源和种类：肝素的来源和种类： * 来自牛肺的普通肝素来自牛肺的普通肝素来自猪肠来自猪肠 * 普通肝素普通肝素低分子肝素低分子肝素不同患者人群：不同患者人群： 外科手术后外科手术后内科用药内科用
12、药产科产科连续使用肝素的时间：连续使用肝素的时间： 每天使用肝素超过每天使用肝素超过514d性别：性别： 女性女性男性男性肝素诱发的血小板减少症肝素诱发的血小板减少症的临床表现的临床表现患者在接受肝素类制剂治疗后患者在接受肝素类制剂治疗后510日内出日内出现血小板计数显著下降现血小板计数显著下降(下降下降50%)，或绝，或绝对计数降至对计数降至100*109/L以下；以下；血小板计数降低，但血小板计数降低，但出血少见出血少见血透患者反复出现动静脉内瘘、静脉留置血透患者反复出现动静脉内瘘、静脉留置血透导管等部位血栓栓塞；血透导管等部位血栓栓塞；并发其他部位血栓，如深静脉血栓栓塞、并发其他部位血栓
13、，如深静脉血栓栓塞、肺栓塞、心肌梗死、脑梗死和肢体动脉栓肺栓塞、心肌梗死、脑梗死和肢体动脉栓塞，严重者危及生命；塞，严重者危及生命； 主要包括主要包括血小板计数血小板计数和和血清学检查血清学检查方法方法二大类：二大类：血小板计数血小板计数：监测血小板计数对于及早：监测血小板计数对于及早发现和诊断发现和诊断HIT至关重要。至关重要。HIT的实验室检查的实验室检查实验室检查实验室检查 血清学检查方法血清学检查方法：包括：包括功能检测法功能检测法和和免疫检免疫检测法测法，两种方法诊断，两种方法诊断HIT的敏感性均较高。的敏感性均较高。 功能检测法功能检测法： 包括包括14C-血清素释放试验血清素释放
14、试验(5-羟色胺释放试羟色胺释放试验，验，SRA)和和肝素诱导的血小板聚集实验肝素诱导的血小板聚集实验(HIPA)，用于检测能够激活血小板并直接引，用于检测能够激活血小板并直接引起临床上血小板减少的抗体。起临床上血小板减少的抗体。特异性高，诊断特异性高，诊断HIT的金标准。的金标准。耗时长、对实验设备和技术要求高，限制了耗时长、对实验设备和技术要求高，限制了其广泛应用。其广泛应用。HIT的实验室检查的实验室检查 免疫检测法：免疫检测法：包括包括酶联免疫吸附法酶联免疫吸附法(ELISA)和和快速颗粒胶免疫法快速颗粒胶免疫法(PaGIA)检测抗肝素检测抗肝素-PF4复合物抗体或抗复合物抗体或抗PF
15、4与与其他聚合离子复合物的抗体。其他聚合离子复合物的抗体。酶联免疫吸附法酶联免疫吸附法(ELISA)：应用最广泛，：应用最广泛，可以分为同时检测可以分为同时检测IgG，IgA和和IgM的多的多抗体试剂盒及抗体试剂盒及IgG特异性试剂盒。特异性试剂盒。快速颗粒胶免疫法快速颗粒胶免疫法(PaGIA)：优点是实验：优点是实验简单、耗时短，实验结果肉眼可以判断。简单、耗时短，实验结果肉眼可以判断。 特点：灵敏度高，特异性较低特点：灵敏度高，特异性较低 抗体的滴度比单纯阳性抗体的滴度比单纯阳性/阴性意义更大阴性意义更大 PaGIA法阴性结果可以排除法阴性结果可以排除HIT。血液净化标准操作规程血液净化标
16、准操作规程(2019版版)中有关中有关HIT的诊断标准的诊断标准应用肝素类制剂治疗后应用肝素类制剂治疗后510日内血小板日内血小板下降下降50%以上，或降至以上，或降至100*109/L以下；以下；合并血栓、栓塞性疾病合并血栓、栓塞性疾病(深静脉最常见深静脉最常见)以以及及HIT抗体阳性可以临床诊断抗体阳性可以临床诊断HIT；停用肝素停用肝素57日后，血小板计数可恢复至日后，血小板计数可恢复至正常，则更支持正常，则更支持HIT的诊断。的诊断。 肝素诱发的血小板减少症的诊断肝素诱发的血小板减少症的诊断 根据根据临床表现临床表现和和实验室检查实验室检查：使用肝素治疗前常规测定血小板计数使用肝素治疗
17、前常规测定血小板计数使用肝素后出现血小板计数下降超过使用肝素后出现血小板计数下降超过50%，或绝对值低于，或绝对值低于100*109/L者；者；p积极寻找血小板减少的原因，除外非药积极寻找血小板减少的原因，除外非药物诱发的血小板减少物诱发的血小板减少(脾亢、病毒感染、脾亢、病毒感染、缺铁、叶酸缺乏等缺铁、叶酸缺乏等)；使用肝素使用肝素514d出现新发血栓事件出现新发血栓事件(动、动、静脉血栓形成或栓塞静脉血栓形成或栓塞)、肝素注射部位出、肝素注射部位出现皮肤损害或坏死等；现皮肤损害或坏死等；p血透患者出现血透患者出现动静脉内瘘、静脉留置血透动静脉内瘘、静脉留置血透导管导管等部位等部位血栓栓塞血
18、栓栓塞，应注意，应注意HIT的可能的可能p可表现为深静脉血栓栓塞、肺栓塞、心肌可表现为深静脉血栓栓塞、肺栓塞、心肌梗死、脑梗死和肢体动脉栓塞。梗死、脑梗死和肢体动脉栓塞。有条件时，怀疑有条件时，怀疑HIT者检测抗肝素者检测抗肝素-PF4抗体；抗体；HIT的诊断：的诊断：”4T”临床评分系统临床评分系统-12分分1分分0分分血小板减少血小板减少Thrombocytopenia血小板计数降低血小板计数降低50%,或最低值介或最低值介于于20100*109/L之间之间血小板计数降低血小板计数降低介于介于3050%之之间或最低值介于间或最低值介于1019*109/L之之间间血小板计数降血小板计数降低低
19、30%,或最或最低值低值10d或或时间不能确定，时间不能确定，或或30100d之内之内再次接触肝素的再次接触肝素的第第1d血小板计数减血小板计数减少，但是近少，但是近4d之内无使用肝之内无使用肝素素Warkentin TE, Circulation 2019,110:e454HIT的诊断：的诊断：”4T”临床评分系统临床评分系统-22分分1分分0分分血栓形成或其血栓形成或其他后遗症他后遗症Thrombosis or other sequelae明确的明确的新血栓新血栓形成、形成、皮肤坏死，或静脉注皮肤坏死，或静脉注射负荷剂量普通肝素射负荷剂量普通肝素后出现急性全身反应后出现急性全身反应血栓形成
20、进展血栓形成进展或再发，皮肤或再发，皮肤红斑，或可疑红斑，或可疑的血栓形成的血栓形成无无其他引起血小其他引起血小板减少的原因板减少的原因Other cause forthrombocytopenia无证据无证据可能可能明确明确“4T”临床评分系统：总分临床评分系统：总分08分。分。68分为分为HIT高风险，高风险，45分为中度风险，分为中度风险，03分为低风险分为低风险”4T”评分低风险者评分低风险者(03分分)：HIT概率概率很低；很低；”4T”评分中度风险者评分中度风险者(45分分)：抗体阴：抗体阴性者诊断性者诊断HIT的概率为的概率为0.6%，抗体阳性，抗体阳性者，诊断者，诊断HIT的概
21、率达的概率达58.2%；”4T”评分高度风险者评分高度风险者(68分分)：抗体阴：抗体阴性者诊断为性者诊断为HIT的概率为的概率为16%，抗体阳，抗体阳性者诊断为性者诊断为HIT的概率为的概率为98%；HIT的诊断：的诊断：”4T”临床评分临床评分MHD患者并发患者并发HIT，临床上如何处理临床上如何处理?HIT的治疗的治疗卫生部卫生部血液净化标准操作规程血液净化标准操作规程(2019版版)有关有关HIT的治疗：的治疗：停用肝素类制剂，并给予抗血小板、抗凝停用肝素类制剂，并给予抗血小板、抗凝或促纤溶治疗，预防血栓形成；或促纤溶治疗，预防血栓形成；发生发生HIT后，一般禁止再使用肝素类制剂。后，
22、一般禁止再使用肝素类制剂。在在HIT发生后发生后100天内，再次应用肝素或低天内，再次应用肝素或低分子肝素可诱发伴有全身过敏反应的急发分子肝素可诱发伴有全身过敏反应的急发性性HIT。推荐选择阿加曲班或枸橼酸钠作为抗凝药推荐选择阿加曲班或枸橼酸钠作为抗凝药物，或行无抗凝剂透析。物，或行无抗凝剂透析。HIT的治疗的治疗目前推荐的目前推荐的HIT治疗有六个措施：治疗有六个措施：停用一切形式的肝素：停用一切形式的肝素：不仅停用静脉、皮不仅停用静脉、皮下注射肝素，还应避免使用一切肝素包被下注射肝素，还应避免使用一切肝素包被的器械、封管所用肝素、肝素化的透析液。的器械、封管所用肝素、肝素化的透析液。避免使
23、用肝素的时间通常需要抗肝素避免使用肝素的时间通常需要抗肝素-PF4抗体转阴或更长的时间。抗体转阴或更长的时间。不能用低分子肝素代替普通肝素不能用低分子肝素代替普通肝素：抗：抗H-PF4抗体与低分子肝素存在交叉反应。抗体与低分子肝素存在交叉反应。1. 监测血小板计数，直至血小板计数恢复正监测血小板计数，直至血小板计数恢复正常常2. 系统抗凝系统抗凝：更换血液净化的抗凝方法：更换血液净化的抗凝方法改用直接凝血酶抑制剂和肝素样物质：改用直接凝血酶抑制剂和肝素样物质：阿加曲班阿加曲班(asgatroban)、来匹卢定、来匹卢定(lepirudin)、达那普利、达那普利(danaparoid)、比伐卢定
24、比伐卢定(bivalirudin) 。枸橼酸钠抗凝枸橼酸钠抗凝无肝素透析无肝素透析阿加曲班阿加曲班(asgatroban)： HD、HDF患者，一般首剂量患者，一般首剂量250g/kg，追加剂量追加剂量2g/(kgmin)，或，或2g/(kgmin)持续滤器前输注；持续滤器前输注； CRRT患者给予患者给予12g/(kgmin)持续滤器持续滤器前输注；前输注； 血液净化治疗结束前血液净化治疗结束前2030分钟停止追加。分钟停止追加。 依据患者血浆部分活化凝血酶原时间的监依据患者血浆部分活化凝血酶原时间的监测来调整剂量测来调整剂量血液净化标准操作规程血液净化标准操作规程(2019版版)3.预防血
25、栓形成：预防血栓形成：给予抗血小板、抗凝或促纤溶治疗，预防血栓给予抗血小板、抗凝或促纤溶治疗，预防血栓形成。形成。HIT治疗时间难以确定，抗凝治疗至少治疗时间难以确定，抗凝治疗至少持续持续23月。月。高度怀疑高度怀疑HIT时，如果尚未使用华法林，时，如果尚未使用华法林，不推不推荐立即荐立即使用使用华法林华法林来预防血栓形成：华法林可来预防血栓形成：华法林可能加重血栓形成，引起肢体坏疽、皮肤坏死。能加重血栓形成，引起肢体坏疽、皮肤坏死。如使用华法林治疗如使用华法林治疗HIT相关的深静脉血栓，需相关的深静脉血栓，需在血小板计数恢复正常后方可使用。在血小板计数恢复正常后方可使用。如果如果在诊断如果如
26、果在诊断HIT之前已经使用华法林，一之前已经使用华法林，一旦诊断旦诊断HIT后，需用后，需用VitK拮抗华法林，以降低拮抗华法林，以降低微血管血栓及皮肤坏死的风险。微血管血栓及皮肤坏死的风险。 4.完善血清学检查：完善血清学检查：需明确，无论使用何需明确，无论使用何种检测方法，实验室检查结果不应用于种检测方法，实验室检查结果不应用于指导制定最初的治疗方案，仅用于证实指导制定最初的治疗方案，仅用于证实HIT的临床诊断并指导后续治疗；的临床诊断并指导后续治疗；5.监测患者是否存在深静脉血栓：监测患者是否存在深静脉血栓：采取相采取相应的预防和治疗措施；应的预防和治疗措施；6.避免预防性输血小板避免预
27、防性输血小板: HIT患者出血情况少见，输血小板可能患者出血情况少见，输血小板可能加重高凝状态、增加血栓形成的风险加重高凝状态、增加血栓形成的风险 如果患者确实存在明显出血，或需行手如果患者确实存在明显出血，或需行手术，可以适当治疗性输血小板。术，可以适当治疗性输血小板。HIT的预防的预防控制肝素的使用时间，可能的话，连续控制肝素的使用时间，可能的话，连续使用肝素小于使用肝素小于5天天;有条件时，血透过程中使用有条件时，血透过程中使用低分子肝素低分子肝素代替普通肝素代替普通肝素选择来源于选择来源于牛肺的普通肝素牛肺的普通肝素在开始使用肝素的在开始使用肝素的414天，每隔一天，天，每隔一天，监测
28、血小板计数监测血小板计数，以尽早发现血小板计，以尽早发现血小板计数的变化数的变化使用肝素前仔细询问既往使用肝素的病使用肝素前仔细询问既往使用肝素的病史，有无血栓形成史。史，有无血栓形成史。小小 结结高度重视高度重视MHD患者患者HIT的风险，尤其是的风险，尤其是II型型HIT；对于临床高度怀疑对于临床高度怀疑HIT的患者，应停用所的患者，应停用所有肝素制剂，更换抗凝方法，进行相应的有肝素制剂，更换抗凝方法，进行相应的实验室检查，仔细监测血栓事件，实验室检查，仔细监测血栓事件，避免预避免预防性输注血小板防性输注血小板；诊断诊断HIT并记录，进行实验室评价，监测并记录，进行实验室评价，监测血小板计数的恢复；血小板计数的恢复；对患者进行肝素对患者进行肝素“过敏过敏”教育；教育；
