1、低分子肝素之大不同低分子肝素之大不同2 2医生短信注册（会议现场）医生短信注册（会议现场）参会老师可以编辑短信注册后参与互动抽奖参会老师可以编辑短信注册后参与互动抽奖短信格式：会议代码，医院名称，科室，医生姓名短信格式：会议代码，医院名称，科室，医生姓名请编辑短信：请编辑短信： KHF*，广西医科大一附院，心内科，医生姓名，广西医科大一附院，心内科，医生姓名 发送至发送至 13817877899请核对收到确认短信，内容为请核对收到确认短信，内容为“您已经成功注册本次会议，您已经成功注册本次会议，祝您参会愉快祝您参会愉快”3 3低分子肝素低分子肝素(LMWH)是不同的是不同的权威共识权威共识美国
2、药品与食品管理局（美国药品与食品管理局（FDA）1 “FDA提醒医生和其他卫生专业人员关于LMWH应用的要点，某一特定LMWH不能与其他LMWH互换”美国胸科医师学会（美国胸科医师学会（ACCP）2 “LMWH是通过不同的方法解聚而成，因此，在一定程度上他们的药代动力学特性和抗凝活性存在差异，并且在临床应用时不可相互替代国际血管医学联盟国际血管医学联盟2006专家共识（专家共识（ICS）3 “目前欧洲和北美的管理机构认为：不同的LMWH是不同的药物制剂。LMWH各自特定的适应证需要通过临床的确认对这些药物进行治疗互换是不合适的”世界卫生组织（世界卫生组织（WHO）4 “本机构认为所有的LMWH
3、s在许多方面的确是不同的，包括：分子量、生化特性、抗Xa:IIa比等 ”1.The UAS Food and Drug Administration(FDA) alert. JAMA, 1993;270:1672.2.Hirsh J, et al.Chest 2004,126:188S-203S.3.Nicolaides AN, et al. Int Angiol, 2006, 25: 101-61.4.WHO Working Group on Biological Standardization of Unfractionated Heparin,WHO Headquarters, Gene
4、va, Switzerland, 7-8 Sep, 1999.4 4普通肝素是一个复杂的混合物普通肝素是一个复杂的混合物肝素是一类糖胺聚糖, 由糖醛酸和葡萄糖胺以14 键连接起来的重复二糖单位组成的多糖链的混合物。含1030 个二糖单位不等,分子量300030000, 平均分子量15000。肝素中包含10 种不同的单糖(4 种糖醛酸和6 种葡萄糖胺) , 从而使得肝素的整个结构变得异常复杂, 到目前为止, 肝素的精确结构还不清楚。成品肝素中, 只有三分之一的肝素分子能与AT(抗凝血酶) 结合肝素结构与功能的研究进展.高宁国等,生物工程进展1999,Vo l. 19,No. 5Chest 200
5、1; 119;64S-94S5 5普通肝素抗凝机制普通肝素抗凝机制肝素加速抗凝血酶反应依赖于一个独特的戊糖序列, 约占自然肝素链的三分之一。含戊糖序列的肝素链与A T具有高度亲和性, 并且诱导构象变化从而激活A T 。缺乏该序列的肝素对AT的亲和性低1000 倍, 并且激活能力也很弱。AT对Xa 的抑制只需要构象的变化, 因而只需戊糖序列, 而对II a 的抑制不仅需要戊糖序列, 至少还需要戊糖序列附近的13 个糖残基, 这样长度的肝素链才能作为桥梁, 使A T 与II a 都结合上形成一个三元复合体, 加速对II a 的抑制。肝素结构与功能的研究进展.高宁国等,生物工程进展1999,Vo l
6、. 19,No. 5IIaXaATIII6 6低分子肝素由普通肝素制成低分子肝素由普通肝素制成低分子肝素都是以未分级肝素（低分子肝素都是以未分级肝素（UFH）为原料，用物理、化学等方法将）为原料，用物理、化学等方法将其分解或降解所得。其分解或降解所得。低分子肝素的平均分子量约为普通肝素的三分之一。低分子肝素的平均分子量约为普通肝素的三分之一。普通肝素和低分子肝素间药代动力学普通肝素和低分子肝素间药代动力学,抗凝活性及其他生物活性不同抗凝活性及其他生物活性不同,主要主要源自两者和循环及细胞上蛋白的结合属性不同。源自两者和循环及细胞上蛋白的结合属性不同。物理：过滤物理：过滤化学：解聚化学：解聚酶学
7、：肝素酶酶学：肝素酶高亲和力戊糖结构高亲和力戊糖结构普通肝素分子量15000低分子肝素分子量5000Hirsh J, etc. Low Molecular Weight Heparins, 4th Edition7 7低分子肝素血浆蛋白结合更少低分子肝素血浆蛋白结合更少低分子肝素低分子肝素（平均分子量（平均分子量5000）普通肝素普通肝素（平均分子量（平均分子量15000）AT血浆蛋白血浆蛋白低分子肝素与AT以外的蛋白结合少于UFH剂量的量效关系更可预测药代动力学更容易掌控剂量Hirsh J, etc. Low Molecular Weight Heparins, 4th Edition8 8
8、低分子肝素与血小板和低分子肝素与血小板和PF4结合更少结合更少研究显示，肝素与血小板和研究显示，肝素与血小板和PF4的结合与糖链的长度相的结合与糖链的长度相关。糖链越长，结合越多。关。糖链越长，结合越多。低分子肝素较普通肝素大大降低了与血小板和低分子肝素较普通肝素大大降低了与血小板和PF4的结的结合，从而使肝素诱导的血小板减少症（合，从而使肝素诱导的血小板减少症（HIT）的发生率）的发生率大大降低。大大降低。 使用UFH的患者发生率为13（牛源性比猪源性肝素更常见）。 使用LMWH的患者发生率为00.8。Hirsh J, etc. Low Molecular Weight Heparins,
9、4th EditionCHEST 2009; 135:165116649 9低分子肝素与骨细胞结合更少低分子肝素与骨细胞结合更少低分子肝素更少的跟骨细胞结合，对成骨细胞和破骨细胞激活影响小，低分子肝素更少的跟骨细胞结合，对成骨细胞和破骨细胞激活影响小，从而减少骨质流失。从而减少骨质流失。1研究显示，低分子肝素显著改善研究显示，低分子肝素显著改善UFH引起的骨代谢异常。引起的骨代谢异常。21. Hirsh J, etc. Low Molecular Weight Heparins, 4th Edition2. Lai KN, HoK, Cheung RC, et al. Int J Artif
10、Organs, 2001;24(7);447-4551010Duranti E, Lipid Changes in Hemodialysis in the Course of Anticoagulation with Fraxiparine. Dialysis and Transplantation 2003;32:490-8与与UFHUFH相比，相比，速碧林速碧林显著改善血透患者血脂显著改善血透患者血脂1111从普通肝素到低分子肝素从普通肝素到低分子肝素肝素的分子量显著降低肝素的分子量显著降低使用方便性和安全性大大提高使用方便性和安全性大大提高1212低分子肝素不同的原因低分子肝素不同的原因
11、制备工艺不同制备工艺不同分子结构和分子量不同分子结构和分子量不同疗效与安全性不同疗效与安全性不同1313低分子肝素的制备方法低分子肝素的制备方法物理分离法物理分离法 主要方法有：有机溶剂沉淀法（如乙醇分级沉淀法）、凝胶过滤法、亲和层析法、离子交换层析法、超滤法 大多用于结构测定及生物活性的研究，目前尚未见到大批量生产的报道化学裂解法化学裂解法 主要有：亚硝酸控制解聚降解法、过氧化物降解法、 消除降解法、自由基催化降解法、肝素酶降解法等 不同的降解反应所得的产品的末端结构不同，从而导致其生物功能也不尽相同。1414不同低分子肝素的制备方法不同低分子肝素的制备方法低分子肝素都是以未裂解肝素（低分子
12、肝素都是以未裂解肝素（UFH）为原料，用物理、）为原料，用物理、化学等方法将其分解或降解，得到的具有较低相对分子质化学等方法将其分解或降解，得到的具有较低相对分子质量（量（Mr）的组分或片段。）的组分或片段。目前目前FDA批准的三种低分子肝素的制备方法分别有：亚硝批准的三种低分子肝素的制备方法分别有：亚硝酸裂解法（那屈肝素、达肝素），酸裂解法（那屈肝素、达肝素），消除化学解聚法（依消除化学解聚法（依诺肝素），诺肝素）， 肝素酶消化法（亭扎肝素）肝素酶消化法（亭扎肝素）目前国内的低分子肝素基本以亚硝酸裂解法为主。目前国内的低分子肝素基本以亚硝酸裂解法为主。Hirsh J, et al.Chest
13、 2004,126:188S-203S.中国生化药物杂志 2004年第25卷第1期1515欧洲和中国药典针对欧洲和中国药典针对LMWH标准不同标准不同2008欧洲药典中国生化药物杂志 2004年第25卷第1期欧洲药典对各个品种的欧洲药典对各个品种的LMWH有明确的细分标准有明确的细分标准，中国药典尚未细分，中国药典尚未细分LMWH，只有一个标准。，只有一个标准。欧洲药典中对产品的质量标准项目较多，尤其对欧洲药典中对产品的质量标准项目较多，尤其对杂质控制有严格的标准。中国药典的规定比较简杂质控制有严格的标准。中国药典的规定比较简略。略。1616欧洲和中国药典对欧洲和中国药典对LMWH标准不同标准
14、不同欧洲药典中国药典分子量标准 平均MW在8000以下，小于8000的级分不少于60 达肝素56006400 依诺肝素38005000 那屈肝素36005000平均MW在8000以下，小于8000的级分不少于60抗凝活性标准抗Xa因子与抗IIa因子活性不小于1.5抗Xa因子与抗IIa因子活性不小于1.5杂质标准涵盖产品性状，亚硝酸盐含量，亚硝胺含量等标准无明确规定2008欧洲药典中国生化药物杂志 2004年第25卷第1期1717速碧林独特制备工艺速碧林独特制备工艺1818亚硝酸盐亚硝酸盐低分子肝素制品的一种常见杂质低分子肝素制品的一种常见杂质亚硝酸盐是低分子肝素制品的一种常见杂质亚硝酸盐是低分
15、子肝素制品的一种常见杂质 亚硝酸降解法是一种常见的低分子肝素制备方法 亚硝酸盐广泛应用与食品、工业生产中亚硝酸盐过量会导致带遗传毒性副产物的产生亚硝酸盐过量会导致带遗传毒性副产物的产生Kilfoy, BA，2010，Int J Cancer.Coss, A. Am J Epidemiol 2004;159(7): 693-701Huang, Y. G，Mutat Res1996， 358(1): 7-14Rogers, M. A., Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1995， 4(1): 29-36.1919研究显示研究显示那屈肝素亚硝酸盐含量低于达肝素那屈肝
16、素亚硝酸盐含量低于达肝素G. Beretta et al./Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 49 (2009) 1179-1184NO2- 亚硝酸盐NNO 亚硝胺注：亚硝酸盐是亚硝胺类化合物的前体物质。亚硝胺是强致癌物，2020制备工艺和生产标准的不同，使各种低分子制备工艺和生产标准的不同，使各种低分子肝素表现出不同的分子结构和分子量分布肝素表现出不同的分子结构和分子量分布.从从而各种低分子肝素的药代动力学特点而各种低分子肝素的药代动力学特点,抗凝疗抗凝疗效和安全性也不同。效和安全性也不同。Hirsh J, etc. Low
17、Molecular Weight Heparins, 4th Edition2121低分子肝素为什么会不同低分子肝素为什么会不同制备工艺不同制备工艺不同分子结构和分子量不同分子结构和分子量不同疗效与安全性不同疗效与安全性不同2222低分子肝素的分子结构各不相同低分子肝素的分子结构各不相同那屈肝素依诺肝素达肝素12+Ca3/2n-O3SO-HOCH2OHOOOHROROONHROORCH2ORO-OHCO2OSO3HOO2R3ONaOR1HONHHOR2HOONaOR1OR1OR1R1ONHR2RnR1 =R2 =HSO3Na ororSO3NaCH32323各种低分子肝素的平均分子量不同各种低
18、分子肝素的平均分子量不同低分子肝素平均分子量速碧林36005000道尔顿克赛35005500道尔顿法安明56006400道尔顿*立迈青8000道尔顿万脉舒8000道尔顿博璞青36005000道尔顿齐征7500道尔顿道尔顿)速碧林速碧林的分子量的分子量7500道尔顿的长链的比例最少道尔顿的长链的比例最少: 7500 道尔顿道尔顿 (%)Fareed et al. Semin Thromb Hemost 1996; 22(1):77-912525分子量的不同会带来什么样的差异？分子量的不同会带来什么样的差异？2626含有与AT高亲和力戊糖结构的多糖 (18糖，即5400道尔顿)含有高亲合力戊糖结构
19、的多糖(5糖,约1800道尔顿,5400抗Xa抗IIa或无抗凝活性IIaII纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白外源性途径内源性途径XaChest 2001; 119;64S-94S低分子量肝素,是各种糖胺分子的混合物, 具有较强的抗Xa 作用和较弱的抗IIa 作用, 其体外特性常以抗Xa/IIa 值表示。抗凝血因子IIa的分子在血浆中迅速消失,低分子肝素药代动力学参数(半衰期等)是根据血浆中抗凝血因子Xa活性的改变来进行的。2828低分子肝素，共性与个性低分子肝素，共性与个性共性:o 都是混和物,较UFH糖链更短，平均分子量更低;o 主要通过肾脏清除,与AT(抗凝血酶)以外的血浆蛋白和血小板结合得更少
20、o 药代动力学可预测性更强,个体差异更小,不需常规监测.个性:o 低分子肝素间的抗凝活性差异源于不同的分子结构及分子量构成Hirsh J, etc. Low Molecular Weight Heparins, 4th Edition药物说明书生物利用度达峰时间单位包装剂量WHO抗Xa单位那屈肝素近 100%2.25-4.5小时0.3ml(2850IU) 3075IU anti-Xa依诺肝素近 100%3-5小时0.4ml(40mg)4000IU anti-Xa达肝素876%4小时0.2ml(16mg)2500IU anti-Xa2929低分子肝素为什么会不同低分子肝素为什么会不同制备工艺不同
21、制备工艺不同分子结构分子量不同分子结构分子量不同疗效与安全性不同疗效与安全性不同3030与其它与其它LMWH相比相比速碧林速碧林抗凝活性最高抗凝活性最高3131速碧林速碧林抗抗a因子因子0.5IU/L患者百分数患者百分数明显高于达肝素明显高于达肝素 邱朝辉等.老年医学与保健.2008; 14(4): 207-211 研究设计：本研究采用前瞻性、随机、双盲、单中心设计，76例入选的ACS患者随机分为依诺肝素组（1mg/kg）、那屈肝素组（0.01mg/kg）和达肝素组（120IU/kg）,每12小时皮下注射一次，至少使用48小时后行冠状动脉造影或PCI，所有手术在末次注射LMWH后8小时内完成，
22、术中不追加LMWH或UFH，比较三药的抗凝活性3232不同不同LMWHLMWH的血小板活化情况的血小板活化情况研究证实在多种研究证实在多种LMWHLMWH中：那屈肝素与血小板活化作用最小，中：那屈肝素与血小板活化作用最小，与血小板相互作用少则出血少与血小板相互作用少则出血少0 0101020203030404050506060707080809090那屈肝素那屈肝素依诺肝素依诺肝素达肝素达肝素UFHUFH血小板活化血小板活化 (%)(%)Fareed et al. Ann NY Acad Sci 1989;556:333-353达肝素比其他达肝素比其他LMWHLMWH接近接近UFHUFH（兔模
23、型研究结果）3333不同不同LMWH的出血时间不同的出血时间不同出血时间（秒）Fareed et al. Ann NY Acad Sci 1989;556:333-353（兔模型研究结果）3434Simonneau G et al. Journal of Thrombosis and Haemostasis, 4: 1693-1700(%)7.3%11.5%p=0.012，NNH*=2402468101214依诺肝素 40 mg那屈肝素 0.3 mLFX140研究中研究中,主要出血事件的比较主要出血事件的比较在肿瘤手术患者在肿瘤手术患者VTE的预防研究中，的预防研究中，与依诺肝素相比，速碧林与
24、依诺肝素相比，速碧林的出血事件发生率更低的出血事件发生率更低n多中心、随机、双盲试验，1288例患者接受结直肠肿瘤手术n那屈肝素 0.3 mL (2850 IU) od vs. 依诺肝素 40 mg (4000 IU) qd, 36*NNH: number needed to harm, 预防1 例不良事件的发生，需要治疗的总例数35351.4%1 DVT; 0 PE(%)0.2%0.51.01.5p 0.055 DVT;5 PE依诺肝素 40 mg那屈肝素 0.3 mLFX140研究中，临床的症状性VTE发生率n多中心、随机、双盲试验，1288例患者接受结直肠肿瘤手术n那屈肝素 0.3 mL
25、 (2850 IU) od vs. 依诺肝素 40 mg (4000 IU) qd, 在肿瘤手术患者在肿瘤手术患者VTE的预防研究中，的预防研究中，与依诺肝素相比速碧林与依诺肝素相比速碧林的症状性的症状性VTE发生率更低发生率更低Simonneau G et al. Journal of Thrombosis and Haemostasis, 4: 1693-1700速碧林速碧林是唯一被证实较是唯一被证实较UFH，显著降低普外科手术后显著降低普外科手术后VTE的低分子肝素的低分子肝素等同于UFH较UFH，无症状DVT风险的降低N=29175个研究N=292111个研究N=276410个研究N=
26、49197个研究P=0.70P=0.55P=0.29P=0.02相对风险值小于1（并且P值小于0.05），提示该低分子肝素较UFH更有效。Mismetti P et al. Meta-analysis of low molecular weight heparin in the prevention of venous thromboembolism in general surgery. Br J Surg 2001;88:913-30. 3737速碧林速碧林在注射部位的局部耐受性最佳在注射部位的局部耐受性最佳Current therapeutic research Vol.51.No.3.
27、March 19926050403020100%血肿血肿肿胀肿胀水肿水肿疼痛疼痛灼热灼热瘙痒瘙痒P0.05P0.01图图1. 体征和症状出现的频率体征和症状出现的频率 速碧林速碧林0.3ml依诺肝素依诺肝素20mg依诺肝素依诺肝素40mg3838Thrombosis research (2008) 122: 293-298产品患者人数治疗方案研究结果依诺肝素612040mg/天，治疗7.5个月BMD大大降低依诺肝素1640mg/天，治疗6个月14%患者BMD下降10%依诺肝素vs.那屈肝素42例依诺肝素15例那屈肝素1mg/kg/天，治疗2年15000IU/天，治疗3个月股骨BMD下降4.8%
28、，腰椎BMD下降3.8%股骨BMD下降1.35%，腰椎BMD下降1.2%达肝素vs,对照组55例达肝素20例对照组5000IU/天，治疗3442周腰椎BMD下降4.2%腰椎BMD下降3.6%长期应用低分子肝素治疗引起的骨密度下降的临床研究BMD: 骨密度与常用低分子肝素相比，接受那屈肝素与常用低分子肝素相比，接受那屈肝素 （速碧林（速碧林）治疗患者骨密度下降少）治疗患者骨密度下降少3939M. Petitou J.C.LormeauJean Choay 1923-1993速碧林速碧林 世界首创的低分子肝素世界首创的低分子肝素1976年由法国CHOAY研究所发明了全球第一个LMWH（低分子肝素）
29、，并在1978年获得专利，这就是那屈肝素（速碧林 ）。LMWH（低分子肝素）的问世堪称抗凝治疗里程碑式的重大发现，并产生深远的影响。4040无菌的生产车间无菌的生产车间严格控制的生产质量严格控制的生产质量4141速碧林速碧林丰富的临床使用经验丰富的临床使用经验超过超过25年年的全球临床使用经验的全球临床使用经验超过超过15年年的中国临床使用经验的中国临床使用经验4242超过200万中国患者使用过速碧林 ！IMS China Hospital Audit4343速碧林速碧林丰富的循证医学证据丰富的循证医学证据心内科Gurfinkel研究，1995FRAX.I.S研究，1999骨科Blanchar
30、d研究，1999 Yoo研究，1997 KANT研究，2008关于下肢创伤后石膏绷带固定患者的研究，1993肾内科P.LEBON研究，1995Stefoni研究，2002妇科Cyrkowicz研究，2002血管外科Prandoni研究，2004Lopez-Beret研究，2001呼吸科Fraisse研究，2000肿瘤科Marassi研究，1993MALT研究，2005FX140研究，2006PROTECHT研究，20094444总总 结结不同的低分子肝素是不同的不同的低分子肝素是不同的 不同低分子肝素的制备方式是不同的 低分子肝素是一种混合物，不同低分子肝素分子结构平均分子量不同，进而其疗效与
31、安全性也会有不同速碧林速碧林拥有丰富的询证医学证据和临床应用实践，临床拥有丰富的询证医学证据和临床应用实践，临床上最可信赖的低分子肝素上最可信赖的低分子肝素4545速碧林用法用量速碧林用法用量 适应症 用量 用法 VTE治疗性用药对已经形成VTE的治疗每次注射剂量85IU；依据患者体重范围，按0.1/10kg.见表2每日2次注射；间隔12小时不稳定性心绞痛和非Q波性心肌梗塞初始 86IU抗 Xa因子/kg通过一次性经脉推注和皮下注射给药。见表3每日2次注射；间隔12小时；治疗时间一般在6天左右达到临床稳定4646表2 对已经形成VTE的治疗 体重（kg)每次速碧林40-490.4ml50-59
32、0.5ml60-690.6ml70-790.7ml80-890.8ml90-990.9ml1001.0ml表3 治疗不稳定性心绞痛和非Q波性心肌梗塞体重（kg)注射剂量初始的一次经脉推注皮下注射（每12h)500.4ml0.4ml50-590.5ml0.5ml60-690.6ml0.6ml70-790.7ml0.7ml80-890.8ml0.8ml90-990.9ml0.9ml1001.0ml1.0ml速碧林用法用量速碧林用法用量4747速碧林速碧林独特的安全套装注射器独特的安全套装注射器有效保护医护人员有效保护医护人员咔哒声咔哒声妥善保护妥善保护4848葛兰素史克葛兰素史克 - - 心血管产
33、品心血管产品磺达肝癸钠磺达肝癸钠第一个第一个XaXa因子抑制剂因子抑制剂, ,开创抗凝药物新一代开创抗凝药物新一代2.5mg/2.5mg/支支 165165元元/ /支支 首创的低分子肝素钙注射液首创的低分子肝素钙注射液 0.4ml:4100IU0.4ml:4100IU / /支支 63 63元元/ /支支在外科手术中，用于静脉血栓形成中度或高度危险的情况，预防静脉血栓栓塞在外科手术中，用于静脉血栓形成中度或高度危险的情况，预防静脉血栓栓塞性疾病；治疗已形成的深静脉血栓；联合阿司匹林用于不稳定性心绞痛和非性疾病；治疗已形成的深静脉血栓；联合阿司匹林用于不稳定性心绞痛和非Q Q波性心肌梗塞急性期的治疗；在血液透析中预防体外循环中的血凝块形成。波性心肌梗塞急性期的治疗；在血液透析中预防体外循环中的血凝块形成。拉西地平拉西地平 第三代钙离子拮抗剂第三代钙离子拮抗剂 4mg4mg* *7 7片片/ /盒盒 29.829.8元元/ /盒盒 安立生坦片安立生坦片 5mg5mg* *3030片片/ /盒盒适用于治疗有适用于治疗有WHO IIWHO II级或级或IIIIII级症状的级症状的 肺动脉高压患者，用肺动脉高压患者，用以改善运动能力和延缓临床恶化以改善运动能力和延缓临床恶化 Volibris凡瑞克 ambrisentan4949
