1、儿童用药的安全性问题儿童用药的安全性问题药物的不良反应1儿童药物不良反应现状与原因分析20-3岁婴幼儿专用的感冒药-Motrin艾畅3药品不良反应的定义正常剂量的药物用于预防、诊断、治疗疾病或调节生理机能时出现的有害的、与用药目的无关的反应。(WHO定义)药物用于防治疾病而引起的可以察觉到的有害的或不利的反应，这预示着继续给药会有危险，需要预防或特定治疗措施，或减少剂量，乃至停药。(Edwards IR)是指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应(SFDA)。药物不良反应分类Edwards IR， 药物不良反应：定义、诊断与管理，药物不良反应杂志 2001年第2期93页
2、王荣乐，北京儿童节医院药物不良反应123例分析，中国实验方剂学杂志，2010年4月16卷第4期Luis J-Gutierrez,The importance of pharmacovigilance in the pediatric po;ulation, Bol Med Hosp Infant Mex, Vol 66, May-June, 2009儿童药物不良反应与年龄以10岁以下儿童为主1997 -2000年, FDA共收到500000个ADR报告,其中7111是小于2岁的，且41%是出现出生二个月之内。新生儿中出现的ADR，其中45%是off label 使用的原因。年龄段/岁n百分比/
3、%13024.39133629.26462217.897102419.51111497.32151821.63年龄与的关系儿童用药的安全性问题药物的不良反应1儿童药物不良反应现状与原因分析20-3岁婴幼儿专用的感冒药-Motrin艾畅3儿童不良反应用药现状Piero Impicciatore, Incidence of adverse drug reactions in paediatric in/out patients: a systematic review and meta analysis of prospective studies, Br J Clin Pharmacol, 52
4、, 77-83, 2001韦润莲，儿童安全用药认知度调查，药物警戒，2007年5月第4卷第3期Luis J-Gutierrez,The importance of pharmacovigilance in the pediatric po;ulation, Bol Med Hosp Infant Mex, Vol 66, May-June, 2009荟萃分析:儿童药品不良反应发生率: 9.53% (4.37 16.78%), 因药品不良反应而住院：2.09%(其中39.3%威胁生命)德国和瑞典: 儿童药品不良反应发生率: 15-17%巴西: 大约为12.5%每年有数以万计的聋儿出现药源性疾病是
5、婴幼儿死亡的原因之一 药物处方角度 儿童生理角度 社会监督角度儿童用药的安全隐患原因分析郑映，儿童用药的现状与思考，医药导报 2008年5月27卷第5期周光辉,儿童用药安全性管理问题分析,中国医学创新2009年8月第6卷第24期176-177页一、药物处方角度：品种、规格少说明书不规范不合理用药 没有把好禁忌症 剂量不准确 用药科学性不足未许可使用和标识外使用药物不良反应信息少Unlicensed 和 off label的使用Unlicensed 的定义许可药物再调配药物许可,但剂型不许可特殊药物生产许可范围多年,没有临床资料药准字号缺乏时,用化学试剂代替药物在国外许可, 在中国没有Off l
6、abel 的定义药品使用的年龄、适应症、给药方法、剂量、给药途径不在说明书范围调查显示：673种药物388个没有儿童剂量，占58%。绝大多数中成药没有儿童剂量285个药物中注明没有儿童用药 经验的占4.9% 注明儿童适用年龄占11.7%药品涉及皮肤、心内、消化、呼吸等科儿童剂型常见为颗粒、糖浆、咀嚼、分散片倪韶青，儿童unlicensed 和off-label用药状况调查,中国药学杂志2008年2月第43卷第3期235-236页国外相关报道美国食品药品监督管理局（FDA）发布声明称，支持近日美国非处方药（OTC）制药企业关于修改儿童OTC感冒咳嗽药标签，禁用于4岁以下儿童的决定。英国政府下属的
7、药品和医疗产品管理中心曾宣布，针对69种常用儿童感冒咳嗽药进行的评估显示，有至少5名两岁以下的儿童因过量服用此类感冒药而死亡，而且有超过100个出现有害反应的严重病例，部分儿童需送医院治疗。二、儿童生理角度：婴幼儿时期由于上呼吸道的解剖和免疫特点而易患上感。营养障碍性疾病，如维生素D缺乏性佝偻病、亚临床维生素A、锌或铁缺乏症等，或免疫缺陷病、被动吸烟、护理不当、气候改变和环境不良等因素，则易发生反复上呼吸道感染或使病程迁延。1.刘昌庭，中国现代药物应用2007年12月1卷第11期p1032.王露，浅谈儿童合理用药，第十届全国儿科药学会议儿童药代动力学特点吸收： 胃肠排空慢、肠管相对长、肠壁薄、
8、通透性高分布： 蛋白比例低，尤其是白蛋白，使药物游离型增加。血脑屏障差，容易进入中枢系统代谢： 酶系统发育不全，缺乏或活性低。排泄： 泌尿系统发育不成熟，肾血流量和肾小球滤过率低。韦润莲，儿童安全用药认知度调查，药物警戒，2007年5月第4卷第3期梁雁，儿童药物不良反应及相关因素，儿科药学杂志，2008年第14卷第3期Emma C, Adverse Drug Reaction in hospital: a narrative review, Current Drug Safety, 2007. 2. 79-87儿童药物不良反应相关成因儿童特点： 生理不成熟，药代动力学与成人不同 母乳服药 过敏
9、体质儿童药物不良反应的认知度偏低静脉肌肉注射方法使用度高儿童制剂规格偏少药品说明书不清，缺乏儿童临床试验资料给药途径例数（n）构成比（/%）静脉滴注23472.45口服3310.22肌内注射309.29皮下注射134.02静脉注射72.16鞘内用药30.93皮内注射10.31鼻腔用药10.31眼内用药10.31总计323100.00静脉、口服给药途径占82%王荣乐，北京儿童医院药物不良反应123例分析，中国实验方剂学杂志，2010年4月16卷第4期儿童药物不良反应与给药途径不良反应涉及的给药途径及构成比三、社会监督角度由于缺乏药物与食品管理局(FDA)认证书以及儿科患者药物治疗的资料支持，使得
10、儿童用药剂量没有可参照的科学依据。长期以来，临床研究中，儿童通常不作为观察对象，药品说明书及相关文献缺少儿童用药的安全性及有效性方面的资料。我们需要全社会的关心与帮助设立专门机构：Uppsala Monitoring Center制定法规详细的报告监察制度出版不良药品清单标准化儿童药品剂量培养相关的合格的专业人员合理使用相关药物避免off label 的使用建立数据库国外的管理Luis J-Gutierrez,The importance of pharmacovigilance in the pediatric po;ulation, Bol Med Hosp Infant Mex, Vol
11、 66, May-June, 2009美国相关法律1981年，由英国医学会、英国皇家药学会编写了第一部英国国家处方集（现行版：61版）2005年，由英国医学会、英国皇家药学会编写出版了第一部英国国家儿童处方集（儿童卷）(BNFC) 。（现行版2010-2011版）2010年，WHO发布了参考BNFC编制WHO儿科示范处方集。2010年06月WHO发布首个儿童标准处方集。包括240多种基本药物治疗012岁儿童疾患的信息，这意味着世界各地的执行者将可获得与这些儿童药物有关的推荐用法、剂量、副作用及禁忌证等方面的标准信息。1997年通过了FDA现代化法案中的儿科独占条款。（是鼓励性的规定）2002年
12、在通过的儿童最佳药物法案中，将该条款立为法律。2003年立法儿科研究公平法案。（是强制性的规定）2007年，FDA通过食品药品管理修正案，确定由政府机构发布药品和生物制品在儿童中进行研究的信息。目前，美国几乎所有重要的儿童用处方药都完成了儿科临床研究，进行了标签修改，指导儿科用药的信息越来越充分，儿科用药的安全性和有效性也显著提高。英国相关法律中国的监管体系药品不良反应报告和监测管理办法2004年中华人民共和国药品管理评价中心国家药品不良反应监测中心严格掌握药物使用的适应症，禁忌症，提倡合理用药。加强药物不良的监测和宣传教育，认真阅读药物说明书。医务人员应熟悉药物的特点，剂型、剂量及毒性反应，
13、熟知治疗对策；充分发挥执业药师作用，正确指导患者及其家属合理用药。发现有药物不良反应立即停药，并去医院诊治。儿童远离药品，加强健康及用药教育。慎用静脉注射药物。防止药物不良反应的措施药物不良反应的归责和法律问题民法通则：临床用药是医疗救治措施，是合法的、人道的、积极的行为，主观是治病救人，不能把药物不良反应责任 简单归责为民事侵权。 产品质量法：使用药物治疗疾病，并非商品买卖关系，医生按规定剂量及诊疗常规用药，出现药物不良反应，与个体差异有关。如药品质量符合规定，不构成产品质量责任。消费者权益保障法：产生严重药物不良反应不属于医院和制药厂家不良服务，判定药物不良反应后果是意外风险还是责任事故，
14、由医疗事故处理部门鉴定。儿童用药的安全性问题药物的不良反应1儿童药物不良反应现状与原因分析20-3岁婴幼儿专用的感冒药-Motrin艾畅3定义： 即急性上呼吸道感染，简称上感，是由病毒或细菌引起的鼻、咽、喉部急性炎症的疾病，俗称感冒、伤风分类： 普通感冒 流行性感冒(流感）感冒的概念与分类胡亚美.诸福棠实用儿科学.M.北京.人民卫生出版社.2002.1168￥普通感冒的病因病原体 病毒 鼻病毒、冠状病毒：症状多在鼻部；最常见 柯萨奇病毒、埃克病毒：鼻咽部炎症 流感、副流感病毒 腺病毒等 细菌 仅为原发性上呼吸道感染的10%小儿感冒的特点小儿解剖生理特点： 鼻腔短小，粘膜柔软，血管丰富，鼻道狭窄
15、，遇到轻微的感染，就会引起鼻粘膜充血，流鼻涕，导致呼吸道堵塞小儿免疫特点：小儿自身免疫能力尚未完善各种诱因：营养不良、过敏体质等普通感冒的病理病理： 鼻腔及咽粘膜充血、水肿，大量漏出液及渗出液 血管扩张，单核细胞浸润 上皮细胞受损后脱落0-3岁婴幼儿感冒特点 婴幼儿由于上呼吸道的解剖学特点和免疫系统不完善，很容易患呼吸道疾病。 婴幼儿鼻腔解剖特点：鼻腔短小，粘膜柔软，血管丰富，鼻道狭窄，遇到轻微的感染，就会引起鼻粘膜充血，流鼻涕，导致呼吸道堵塞。 小儿上感常有鼻塞、流涕、打喷嚏、咳嗽和流泪等症状。如不及时消除鼻部症状，由于小儿鼻咽部的解剖特点，尚可引起中耳炎等并发症。普通感冒的临床表现胡亚美.
16、诸福棠实用儿科学.M.北京.人民卫生出版社.2002.1168主要临床表现： 轻症： 流清涕、鼻塞、喷嚏 发热 咽痛等 重症： 高热，体温可达39-40 或更高 头痛 食欲锐减、睡眠不安、咳嗽上感的诊断及鉴别胡亚美.诸福棠实用儿科学.M.北京.人民卫生出版社.2002.1168根据临床表现不难诊断，但需与以下疾病鉴别 流行性感冒：全身症状重，上呼吸道卡他症状不明显 过敏性鼻炎：鼻部症状病程长，反复发作，鼻拭子涂片嗜酸性粒细胞增多有助诊断 急性传染病早期：上感常为麻疹、流行性脑脊髓膜炎、百日咳、猩红热等传染病的前驱症状，需结合流行病史、临床表现、实验室检查综合分析流行性感冒诊断与治疗指南（201
17、1年版） 流行性感冒特点爆发性扩散性流行性季节性发病率高死亡率低流行性感冒诊断与治疗指南（2011年版） 流行性感冒病理呼吸道纤毛上皮细胞呈簇状脱落上皮细胞的化生固有层粘膜细胞的充血、水肿单核细胞浸润流行性感冒诊断与治疗指南（2011年版） 流行性感冒的临床表现急性起病发热高热乏力全身肌肉酸痛呼吸道症状（同普通感冒）继发肺炎儿童慢性咳嗽诊断与治疗指南(试行)咳嗽概述咳嗽是机体的防御反射，有利于清除呼吸道分泌物和有害因子但频繁剧烈的咳嗽影响患儿身心健康和学习生活，并给家长和社会带来额外的经济负担咳嗽的诊断与治疗指南(2009版) 儿童慢性咳嗽诊断与治疗指南(试行)咳嗽分类按病程分类： 急性咳嗽：
18、咳嗽时间4周按咳嗽性质分类： 干咳：指咳嗽时无痰或痰量甚少 湿咳：指咳嗽时伴有痰液（气道渗出物）咳嗽与咳痰的病理机制咳嗽与咳痰互为因果，在呼吸道感染早期就应及时排痰，避免反复感染形成恶性循环儿童慢性咳嗽诊断与治疗指南(试行)儿童咳嗽常见病因年龄病因婴儿期（周岁）呼吸道感染和感染后咳嗽，先天性气管、肺发育异常，胃食管反流，肺结核，其他先天性心胸异常等幼儿期（1周岁）呼吸道感染和感染后咳嗽，上气道咳嗽综合征，咳嗽变异性哮喘，气道异物，胃食管反流，肺结核等学龄前期（周岁）同幼儿期病因，此外尚有支气管扩张等学龄期（周岁至青春期前）上气道咳嗽综合征，咳嗽变异性哮喘，感染后咳嗽，肺结核，心因性咳嗽，气道异
19、物，支气管扩张等儿童感冒咳嗽不容忽视由于儿童解剖生理特点和自身免疫能力尚未完善，感冒发生率较高儿童呼吸系统发育尚不成熟，容易引起排痰不畅， 痰液粘稠，痰液潴留。易发展为重症的呼吸道感染，如哮喘、支气管炎及肺炎等大量资料还表明，鼻病毒、呼吸道合胞病毒、副流感病毒、甲型流感病毒及冠状病毒等还可激发小儿哮喘的发作。儿童慢性咳嗽诊断与治疗指南治疗原则早期对症治疗，提高生活质量及时治疗，预防并发症 一般无需使用抗生素,继发细菌感染时可考虑使用 普通感冒慎用抗病毒药 慢性咳嗽*： 明确病因，对因治疗 病因不明，经验性对症治疗，治疗无效应重新评估 慢性咳嗽如伴有痰，应以祛痰为原则，不能单纯止咳锻炼身体、平衡
20、营养注意卫生、保持空气通畅注意随季节变化增减衣服注意避免交叉感染和被动吸烟胡亚美.诸福棠实用儿科学.M.北京.人民卫生出版社.2002.1169预防措施常用退热剂是否可用副作用阿司匹林儿童禁用瑞氏综合征布洛芬推荐用药消化不良、胃烧灼对乙酰氨基酚推荐用药恶心、呕吐安乃近少用肾毒性、粒细胞缺乏、再生障碍性贫血尼美舒利不推荐应用肝功能损害、肝衰竭陈爱欢.儿童呼吸安全用药专家共识：感冒和退热用药.中国实用儿科杂志.2009,24(6):442-446感冒的对症治疗-退热剂的不良反应王艺.中国0至5岁儿童病因不明的急性发热诊断处理指南(解读版) :发热的处理.中国循证儿科杂志.2009,4(3):306
21、-309感冒的对症治疗-退热处理体温38.5和（或）出现明显不适时，采用退热剂退热治疗对乙酰氨基酚与布洛芬为患儿常用退热剂3个月以上儿童常用退热剂剂量： 对乙酰氨基酚：10-15 mg/kg （每次600mg），口服，间隔时间4h，每天最多4次（最大剂量为2.4g/d）（1项IIa研究）。用药不超过3天（1项Ib研究） 布洛芬： 5-10 mg/kg（0.05)75.0%87.3%87.3%0%20%40%60%80%100%镇咳缓解鼻塞总有效率（服药5天后）有效率（%）镇咳有效率、缓解鼻塞有效率以及总有效率*（流涕、流泪）：p0.05；#（鼻塞、喷嚏、咳嗽）：p0.01 一项随机对照研究。将
22、60例3-37月龄的上呼吸道感染小儿随机分为观察组和对照组，每组各30例。观察组用Motrin艾畅治疗。对照组用氯苯那敏治疗，疗程3天。 Motrin艾畅组在缓解鼻部症状时间优于对照组。提示在综合治疗的基础上加用Motrin艾畅，可快速解除上感患儿鼻部症状，促进康复。林名勤 胡劲 艾畅治疗小儿上呼吸道感染鼻部症状的临床观察. 儿科药学杂志. 2004,10(4):28-29 Motrin艾畅，缓解感冒婴幼儿的鼻部症状，较氯苯那敏起效更快 3.45.56.88.46.210.811.911.816.311.902468101214161820鼻塞流涕喷嚏咳嗽流泪症状缓解的平均时间（小时）艾畅氯苯
23、拿敏Motrin艾畅小儿伪麻美芬滴剂剂量表Motrin艾畅 ：0-3岁剂量清晰明确,使用更安心 年龄（月）体重（公斤）一次用量（毫升）032.55.40.4毫升4115.57.90.5毫升12238.010.91.2毫升243611.015.01.6毫升Motrin艾畅，中国市场7年验证，不良反应非常罕见自2004年我国颁布药品不良反应检测报告和检测管理办法开始对艾畅不良反应进行检测不良反应发生率划分标准：非常罕见罕见常见不常见很常见1/10,0001/1000 1/100 1/100.17/10,000本品2011年获得批准，因此注册临床试验早于2003年，在中国已安全应用至少7年。不良事件发生率为0.17/10,000，非常罕见。MotrinMotrin艾畅 0-3岁婴幼儿专用的感冒药0-3岁剂量清晰明确, 使用更安心独特双重有效成分，全面控制婴幼儿感冒症状中国市场多年验证，不良反应非常罕见MotrinMotrin艾艾畅畅小儿伪麻美芬滴剂剂量表年龄（月）体重（公斤）一次用量（毫升）032.55.40.4毫升4115.57.90.5毫升12238.010.91.2毫升243611.015.01.6毫升 谢 谢！
