1、 暗 色 丝 孢 霉 病 的 治 疗疗 进 展 暗色丝孢霉病的治疗进展暗色丝孢霉病的治疗进展l暗色丝孢霉病的概况l临床快速诊断的重要性l常用抗真菌药物的治疗l手术治疗暗色丝孢霉病l手术与药物联合治疗l新型抗真菌药物的治疗l总结 概概 况况 暗色丝孢霉病是由一大组条件致病性暗色真菌引起的浅表暗色丝孢霉病是由一大组条件致病性暗色真菌引起的浅表组织及皮肤、角膜、皮下组织甚至系统性感染，其病原菌在寄生组织及皮肤、角膜、皮下组织甚至系统性感染，其病原菌在寄生组织内主要以暗色分离菌丝为特征，还可见有发芽或不发芽的酵组织内主要以暗色分离菌丝为特征，还可见有发芽或不发芽的酵母样细胞。暗色丝孢霉病的病原真菌种类
2、繁多，包含母样细胞。暗色丝孢霉病的病原真菌种类繁多，包含50余属余属100余种暗色真菌，较重要的致病性暗色真菌包括链格孢、离蠕孢、余种暗色真菌，较重要的致病性暗色真菌包括链格孢、离蠕孢、斑替枝孢霉、外瓶霉、旁孢霉、裴氏着色霉、柱霉属等。斑替枝孢霉、外瓶霉、旁孢霉、裴氏着色霉、柱霉属等。暗色丝孢霉病的分类暗色丝孢霉病的分类按致病性暗色真菌侵犯部位 1.浅表型暗色丝孢霉病浅表型暗色丝孢霉病 2.暗色真菌性角膜炎暗色真菌性角膜炎 3.皮肤和皮下组织暗色丝孢霉病皮肤和皮下组织暗色丝孢霉病 4.暗色丝孢霉所致的甲真菌病暗色丝孢霉所致的甲真菌病 5.系统性暗色丝孢霉病系统性暗色丝孢霉病临床常见的真菌病临床
3、常见的真菌病l浅表真菌病：浅表真菌病：l花斑癣花斑癣l掌黑癣掌黑癣l毛结节菌病毛结节菌病l皮肤真菌病皮肤真菌病：l皮肤癣菌病皮肤癣菌病 手足、体股、头、甲手足、体股、头、甲l皮肤念珠菌病皮肤念珠菌病l皮下真菌病：皮下真菌病：l孢子丝菌病孢子丝菌病l着色芽生菌病着色芽生菌病l暗色丝孢霉病暗色丝孢霉病l足菌肿足菌肿l系统性真菌病系统性真菌病：l念珠菌病、曲霉病、隐球菌病念珠菌病、曲霉病、隐球菌病 接合菌病接合菌病l双相真菌感染双相真菌感染浅部真菌病浅部真菌病深部真菌病深部真菌病l发病率高（占院感5-10%）l死亡率高（IC50%50% ；IA707090%90%）l病情恶化快： 念珠菌血症 诊断后
4、48h死亡率40%40% l临床、实验室诊断率低 85%85%的IC无法获得及时诊断及治疗。 50%50%的IC血培养呈阴性，尸检诊断。“两高、两低、一快两高、两低、一快”真菌感染现状真菌感染现状先决条件先决条件临床快速诊断临床快速诊断Can we do better? 诊诊 断断 过去过去.临床快速诊断的重要性临床快速诊断的重要性 暗色丝孢霉病的临床快速针织非常重要，可以结暗色丝孢霉病的临床快速针织非常重要，可以结合流行病学特点，大约有合流行病学特点，大约有10%-30%的患者在感染部的患者在感染部位有外伤史。暗色丝孢霉病常常是土壤或植物中的腐位有外伤史。暗色丝孢霉病常常是土壤或植物中的腐生
5、真菌，皮肤外伤时这些真菌随污染物进入人体内而生真菌，皮肤外伤时这些真菌随污染物进入人体内而致病。尚无人与人之间或人与动物之间直接接触传染致病。尚无人与人之间或人与动物之间直接接触传染的报告。的报告。临床快速诊断的重要性临床快速诊断的重要性l取分泌物、脓液、最好是取分泌物、脓液、最好是活组织进行培养有助于确活组织进行培养有助于确定诊断。建标本接种于沙定诊断。建标本接种于沙氏琼脂斜面上在氏琼脂斜面上在2530下下培养培养4周，大多数致病真菌周，大多数致病真菌经过经过12周均可形成可见菌周均可形成可见菌落。菌落为绒毛样或酵母落。菌落为绒毛样或酵母样，呈灰色、暗绿色、暗样，呈灰色、暗绿色、暗棕色或黑色
6、。根据其孢结棕色或黑色。根据其孢结构特点可进行鉴定。构特点可进行鉴定。常用抗真菌药物的治疗常用抗真菌药物的治疗常用抗真菌药物无论多烯类（两性霉素常用抗真菌药物无论多烯类（两性霉素B等）、等）、丙烯胺类（特比萘芬等）、唑类（氟康唑等）丙烯胺类（特比萘芬等）、唑类（氟康唑等）等均有治疗各种暗色丝孢霉感染成功和失败的等均有治疗各种暗色丝孢霉感染成功和失败的报道。报道。伊曲康唑是治疗皮下组织暗色丝孢霉病最有效的伊曲康唑是治疗皮下组织暗色丝孢霉病最有效的抗真菌药物，对某些暗色丝孢霉病患者有较高抗真菌药物，对某些暗色丝孢霉病患者有较高疗效，其中包括一些对其他抗真菌治疗抵抗的疗效，其中包括一些对其他抗真菌治
7、疗抵抗的患者。伊曲康唑的长期治疗可使用两性霉素患者。伊曲康唑的长期治疗可使用两性霉素B治疗无效的患者病情改善。治疗无效的患者病情改善。伊曲康唑伊曲康唑l对常见曲霉、新型隐球菌有效l对耐Flu的念珠菌体内、外差异大体内、外差异大，不肯定l脑脊液、尿路浓度很低l生物利用度: 口服制剂不推荐用于深部感染 针剂针剂14天后天后安全性无法确定安全性无法确定l副作用：充血性心衰，充血性心衰，肝脏，神经病变氟康唑氟康唑l抗菌谱：白念、热带、近平滑敏感； 光滑敏感性低（部分为SDD）； 克柔无作用；曲霉属耐药。l适应症： 念珠菌, 新型隐球菌, 球孢子菌, 芽生菌, 组织胞浆菌l特点：吸收完全，蛋白结合率低1
8、2%，组织分布广。 透过血脑屏障l毒性：轻。l剂量：负荷量400-800mg，维持200-400mg抗真菌药物的化学分类抗真菌药物的化学分类分类代表药物中文名外文名多烯类多烯类两性霉素两性霉素BAmB唑类唑类（吡咯类）（吡咯类） 咪唑类第一代咪康唑Miconazole第二代酮康唑Ketoconazole三唑类第一代伊曲康唑氟康唑IRCFlu第二代伏立康唑普沙康唑拉夫康唑VRCPosaconazoleRavuconazole嘧啶类嘧啶类氟胞嘧啶Flucytosine丙烯胺类丙烯胺类特比萘芬Terbinafine棘白菌素类棘白菌素类卡泊芬净FK436Cancidas(Cas)MicafunginA
9、midulafunginAmBAmB lipid 制霉菌素Liposomal nystatin麦角固醇合成麦角固醇合成唑类唑类:FluIRCVRCRavuconazolePosaconazole 抗真菌药物的作用部位抗真菌药物的作用部位Candida albicansCandida tropicalis Candida parapsilosisCandida kruseiCandida glabrataCryptococcus neoformansHistoplasma capsulatum Blastomyces dermatitidisCoccidiodes immitisParacocc
10、i brasiliensisPneumocystis cariniiAspergillus sppMucor sppRhizopus sppFusarium spp抗菌谱很重要抗菌谱很重要有效性有效性Fungus AMB FCZ ITZ VCZ PCZ RCZ CF MF AF伊曲康唑伊曲康唑CYP3A4伏立康唑伏立康唑CYP2C9CYP2C19CYP3A4氟康唑氟康唑CYP3A4肾排泄肾排泄安全性安全性 唑类药物与肝药酶的关系唑类药物与肝药酶的关系药物相互药物相互作用最少作用最少药物相互药物相互作用最多作用最多手术与药物联合治疗手术与药物联合治疗l流行病学和治疗观察表明，手术切除联合抗真流行
11、病学和治疗观察表明，手术切除联合抗真菌治疗（通常伊曲康唑）仍是暗色丝孢霉病的菌治疗（通常伊曲康唑）仍是暗色丝孢霉病的标准治疗。标准治疗。l1例肾移植后由链格孢引发的暗色丝孢霉病患例肾移植后由链格孢引发的暗色丝孢霉病患者出现肺侵润及多发性皮损，经手术切除皮损者出现肺侵润及多发性皮损，经手术切除皮损并系统抗真菌治疗，最初口服伊曲康唑，以后并系统抗真菌治疗，最初口服伊曲康唑，以后静脉使用两性霉素静脉使用两性霉素B脂质体脂质体39天，随访天，随访20个月个月无复发。无复发。如何选择初始适当的药物？如何选择初始适当的药物？起始适当抗生素治疗起始适当抗生素治疗改善严重感染患者预后的最重要措施改善严重感染患
12、者预后的最重要措施Initially Appropriate Antibiotic Therapy安全性安全性肾毒性肾毒性lVRC : CCr弊弊,但可口服但可口服 血透可清除，清除率血透可清除，清除率121ml/min, SBECD 55ml/min IRC: CCr白菌素类白菌素类;毛霉毛霉: 多烯类多烯类, 泊沙康唑泊沙康唑?宿主宿主移植移植: 多烯类多烯类=唑类唑类白菌素类白菌素类胃肠障碍胃肠障碍: IV制剂制剂;肝肝: 多烯类多烯类;肾肾: 唑类唑类,白菌素类白菌素类;药物特性药物特性 菌谱与疗效菌谱与疗效: 多烯类唑类棘白菌素类; 耐受性耐受性: 唑类棘白菌素类多烯类; 药物相互作
13、用药物相互作用: 多烯类棘白菌素类唑类; 经验、循征医学证据经验、循征医学证据 用药史、药敏？用药史、药敏？新型抗真菌药物的治疗新型抗真菌药物的治疗l新的抗真菌的开发及联合治疗可能有助于对暗色新的抗真菌的开发及联合治疗可能有助于对暗色丝孢霉病的治疗。丝孢霉病的治疗。l泊沙康唑是一种三唑类抗真菌药，具有广谱的体外抗真泊沙康唑是一种三唑类抗真菌药，具有广谱的体外抗真菌活性。在一项开放的多中心三期研究中，泊沙康唑口菌活性。在一项开放的多中心三期研究中，泊沙康唑口服混悬剂服混悬剂800mg/d用于一些难治性或对其他抗真菌药物用于一些难治性或对其他抗真菌药物不能耐受的侵袭性真菌感染显示临床相关的抗真菌活
14、性不能耐受的侵袭性真菌感染显示临床相关的抗真菌活性，使用泊沙康唑的总成功率在暗色丝孢霉病为，使用泊沙康唑的总成功率在暗色丝孢霉病为80%，在，在组织胞浆菌病为组织胞浆菌病为100%。在难治性念珠菌病的治疗成功率。在难治性念珠菌病的治疗成功率达达48%，在难治性着色芽生菌病或足菌肿中达，在难治性着色芽生菌病或足菌肿中达82%。另。另有使用泊沙康唑成功治愈慢性难治性暗色丝孢霉病的报有使用泊沙康唑成功治愈慢性难治性暗色丝孢霉病的报道。道。 抗菌谱广：抗菌谱广： 酵母菌、霉菌酵母菌、霉菌 念珠菌，尤其念珠菌，尤其克柔和光滑克柔和光滑 曲霉菌属曲霉菌属 (对AmB天然耐药的土曲霉土曲霉) 足放线菌属、镰
15、刀菌属足放线菌属、镰刀菌属 (包括对AmB耐药的)药代动力学药代动力学口服吸收完全，生物利用度高（96），序贯治疗序贯治疗；组织广泛分布，浓度很高；CSF浓度高伏立康唑治疗曲霉菌伏立康唑治疗曲霉菌 一线应用最佳前景一线应用最佳前景 新一代金标准新一代金标准 ASBMT2004适应症：适应症： IA 对对Flu耐药的耐药的IC (包括克柔包括克柔) 足放线菌、镰刀菌感染足放线菌、镰刀菌感染 免疫缺陷者威胁生命感染免疫缺陷者威胁生命感染总结总结l真菌感染在免疫抑制宿主中常倾向于播散并可为致死真菌感染在免疫抑制宿主中常倾向于播散并可为致死性的，真菌感染性鼠动物模型的实验治疗提示新型抗性的，真菌感染性
16、鼠动物模型的实验治疗提示新型抗真菌药物，抗真菌化疗联合使用和免疫疗法的作用。真菌药物，抗真菌化疗联合使用和免疫疗法的作用。l近年来对暗色丝孢霉病的重视程度日渐增加，其相关近年来对暗色丝孢霉病的重视程度日渐增加，其相关流行病学和分子生物学研究也取得一定进展，但能否流行病学和分子生物学研究也取得一定进展，但能否应用分子生物学方法快速准确诊断暗色丝孢霉病尚有应用分子生物学方法快速准确诊断暗色丝孢霉病尚有待进一步评价。此外，对于多种不同中暗色丝孢霉病待进一步评价。此外，对于多种不同中暗色丝孢霉病的微生物学特征的了解仍很有限，关于暗色丝孢霉感的微生物学特征的了解仍很有限，关于暗色丝孢霉感染诊断尚存在一系列问题有待深入研究，至于暗色丝染诊断尚存在一系列问题有待深入研究，至于暗色丝孢霉感染的治疗任重而道远，期待快速的临床诊断和孢霉感染的治疗任重而道远，期待快速的临床诊断和更多的治疗经验资料。更多的治疗经验资料。学学习习的的使使用用Thank you !
