1、教材教材目 录CONTENTS绪论第一章 药品质量研究的内容与药典概况第二章 药物的鉴别试验第三章 药物的杂质检查第六章 芳酸类非甾体抗炎药物的分析第七章 苯乙胺类拟肾上腺素药物的分析第八章 对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类局麻药物的分析第九章 二氢吡啶类钙通道阻滞药物的分析第十章 巴比妥及苯二氮类镇静催眠药物的分析第十一章 吩噻嗪类抗精神病药物的分析第十二章 喹啉与青蒿素类抗疟药物的分析第十三章 莨菪烷类抗胆碱药物的分析第十四章 维生素类药物的分析第十五章 甾体激素类药物的分析第十六章 抗生素类药物的分析第十七章 合成抗菌药物的分析第十八章 药物制剂分析概论第十九章 中药材及其制剂分析概论第二十章
2、生物制品分析第二十一章 药品质量控制中现代分析方法的进展第四章 药物的含量测定与分析方法的验证第五章 体内药物分析参考来源1.杭太俊，药物分析第七版，中国药科大学2.俞松林，生物药物检测技术 浙江医药高等专科学校3.曾金祥，药物分析课件，江西中医学院4.中国药典2015版4 第三章 药物的杂质检查 一般杂质的检查3 杂质检查方法2 药物杂质与限量1 特殊杂质的检查45 第三章 药物的杂质检查一、药物的杂质与纯度一、药物的杂质与纯度1.纯度（纯度（Purities）药物的纯净药物的纯净程度，药物质量评价综合指程度，药物质量评价综合指标，药物的杂质检查也常常称之为药物的纯度检查。标，药物的杂质检查
3、也常常称之为药物的纯度检查。2.杂质杂质 (Impurities) 药物中存在的药物中存在的无治疗作用无治疗作用或或影响影响药物的药物的稳定性稳定性和和疗效疗效，甚至对人体健康甚至对人体健康有害有害的物质的物质。6 第三章 药物的杂质检查药物的纯度需综合考虑药物的外观性状、理化常数、杂质检查和含量测定,综合评定。7 第三章 药物的杂质检查3.药物纯度与试剂纯度药物纯度与试剂纯度共同点均规定所含杂质均规定所含杂质的的种类种类和和限量。限量。不同点药物纯度从用药药物纯度从用药安全安全、有效有效和对药物和对药物稳定性稳定性等方面考虑等方面考虑, ,只有只有合合格品格品和和. .不合格品。不合格品。试
4、剂纯度是从试剂纯度是从杂质可能引起的化学变化对使用的影响以及试剂杂质可能引起的化学变化对使用的影响以及试剂的使用范围和使用目的的使用范围和使用目的加以规定加以规定, ,它它不考虑不考虑杂质对生物体的杂质对生物体的生理作生理作用用及及毒副作用。毒副作用。8 第三章 药物的杂质检查化学试剂（chemical reagent）一般分为4个等级 优级纯【Guaranteed reagent（GR），绿标签，一级品】 分析纯【Analytical reagent（AR）, 红标签，二级品】 化学纯【Chemically Pure （CP）, 蓝标签，三级品】 实验纯【 Laboratory Pure（L
5、R）, 黄标签】9 第三章 药物的杂质检查10 第三章 药物的杂质检查二、杂质的来源与种类二、杂质的来源与种类杂质的来源生产过程储藏过程合成过程中合成过程中: :原料不纯或反应不完全，中间体、副产物在精原料不纯或反应不完全，中间体、副产物在精制中未除尽；制中未除尽；制剂过程制剂过程: :试剂、溶剂、还原剂试剂、溶剂、还原剂残留、异构体残留、异构体、多晶体；、多晶体；使用过程使用过程: :金属器皿、装置、工具引入的金属杂质。金属器皿、装置、工具引入的金属杂质。在温度、湿度、日光、空气等外界条件影响下，或因微生物在温度、湿度、日光、空气等外界条件影响下，或因微生物的作用，引起药物发生水解、氧化、分
6、解、异构化、晶型转的作用，引起药物发生水解、氧化、分解、异构化、晶型转变、聚合、潮解和发霉等变化。变、聚合、潮解和发霉等变化。11 第三章 药物的杂质检查按毒性分类杂质的种类毒性杂质和信号杂质按来源分类按理化性质分类工艺杂质、降解杂质、反应物和试剂中混入的杂质有机杂质、无机杂质、残留溶剂一般杂质和特殊杂质自然界分布广泛，在多种药自然界分布广泛，在多种药物的生产和贮藏过程中容易物的生产和贮藏过程中容易引入的杂质，它们含量的高引入的杂质，它们含量的高低与生产工艺水平密切相关。低与生产工艺水平密切相关。所以也常称为信号杂质。所以也常称为信号杂质。是指在特定的药物生产和贮藏是指在特定的药物生产和贮藏过
7、程中引入的杂质，也称有关过程中引入的杂质，也称有关物质。这类杂质随药物不同则物质。这类杂质随药物不同则不同。不同。12 第三章 药物的杂质检查三、杂质的限量三、杂质的限量( (Limit Test) )药物中所含杂质的最大允许量。通常用百分之几或百万分之几 (parts per million, ppm )杂质限量控制限量检查对照法对照法灵敏度法灵敏度法比较法比较法定量测定杂质含量注意平行原则13 第三章 药物的杂质检查 对照法：又叫限量检查法，系指取限度量的待检杂质的对照物质配成对照液，另取一定量供试品配成供试品溶液，在相同条件下处理，比较反应结果（比色或比浊）。以确定杂质含量是否超过限量。
8、 该法应该注意平行原则，即供试溶液和对照溶液应在完全相同的条件下反应。如加入的试剂、反应的温度、放置的时间均应相等，这样的结果才有可比性。14 第三章 药物的杂质检查 灵敏度法：在供试品溶液中加入一定量试剂，在一定条件下反应，不得有正反应出现。 比较法：系指取供试品一定量依法检查，测得待检杂质的吸收度等与规定的限量比较，不得更大。 杂质限量计算法如下：15 第三章 药物的杂质检查供试品量杂质最大允许量杂质限量100(%)供试品量标准溶液的体积标准溶液的浓度100%100SVC(%)L注意：1.单位统一！2.实际测试样品的取用量16 第三章 药物的杂质检查二:色谱法是杂质检查的首选方法1TLC法
9、：(1)杂质对照法:取供试品溶液和一定浓度杂质对照品溶液，分别点样于同一薄层板上展开，进行斑点定位。将杂质斑点进行对应比较判断。(2)供试品溶液自身稀释法:将一定浓度供试品溶液进行稀释并作为对照溶液，然后与供试品溶液在同一板上展开比较。(3)杂质对照品与供试品溶液自身稀释对照并用法。(4)对照药物法:采用与供试品相同药物作为对照，比较斑点、颜色。 并进行对比控制。17 第三章 药物的杂质检查( (四四) )热分析法（热分析法（Thermal analysis） 测定物质的物理化学性质与温度关系的仪器分析方法。热重分析法热重分析法( (Thermogravimetric Analysis,TGA
10、) )差热分析法差热分析法( (Differential Thermal Analysis,DTA) )差示扫描量热法差示扫描量热法( (Differential Scanning Calorimetry,DSC) )18 第三章 药物的杂质检查1.1.热重分析法热重分析法 ( (TGA) )T TW W供试品TGA热重曲线WT TW WW结晶水失重台阶 应用热天平在程序控温的条件下测量物质的质量应用热天平在程序控温的条件下测量物质的质量随温度变化的热分析技术随温度变化的热分析技术, ,可计算出样品在相应温可计算出样品在相应温度范围内减失质量的百分率度范围内减失质量的百分率. . 19 第三章
11、 药物的杂质检查特 点分析样品用量少, 适用于贵重药材或在空气中容易氧化药物干燥失重测定.灵敏度高,可达1 g以下 测定速度快 可用于判断结晶水或吸附水,并推断结晶水含量.20 第三章 药物的杂质检查应用热分析法检查药物纯度的条件样品纯度在98.0%以上杂质不与主成分反应杂质不与主成分形成共晶或固熔体杂质与熔融试样有化学相似性药物在熔融过程中化学性质稳定药物如存在多晶现象则必须全部转变成某一晶型21 第三章 药物的杂质检查一、氯化物检查法一、氯化物检查法)(AgClAgNOCl3HNO3白色混浊供试品稀稀HNO310mlH2OAgNO31ml标准溶液稀稀HNO310mlH2OAgNO31ml
12、暗处放置5min(避免AgCl分解)22 第三章 药物的杂质检查二、硫酸盐检查法二、硫酸盐检查法)(BaSOBaClSO4HCl224白色 三、铁盐检查法三、铁盐检查法1.硫氰酸铁法 (Ch.P 和USP采用) 36HCl3SCNFeSCN6Fe红色23 第三章 药物的杂质检查供试品显色，立即与同法制成的对照溶液比较加水溶解25ml稀HCl 4ml过硫酸铵 50mg加水稀释35ml30%硫氰酸铵溶液3ml加水定容24 第三章 药物的杂质检查2.巯基醋酸法 (BP采用)OH2COOSCHFeCOOHSCHFeHCOOHSCHFeCOOHHSCH2FeH2COOHSCHFe2COOHHSCH2Fe
13、22222OH222222222223红色25 第三章 药物的杂质检查四、重金属检查法四、重金属检查法 ( (Pb) )第一法第四法重金属含量低的药物(25g)第三法使用范围微孔滤膜法硫化钠法溶于碱性水溶液而难于溶于稀酸或在稀酸中生成沉淀的药物方法硫代乙酰胺法溶于水、稀酸、乙醇的药物炽灼后的硫代乙酰胺法含芳环、杂环以及难溶于水、稀酸、乙醇的药物第二法26 第三章 药物的杂质检查五、砷盐检查法五、砷盐检查法 ( (一一) )古蔡氏法古蔡氏法 ( (Gutzeit) ) OH3Zn3AsHH9Zn3AsO22333323AsHZn3H3Zn3As棕色（量大）323As(HgBr)3HBr3HgBr
14、AsH黄色（量少）223)HgBr(AsHHBr2HgBr2AsH3233HgAsHBr3AsH)HgBr(As黄色棕色黑色溴化汞试纸溴化汞试纸 古古蔡蔡氏氏法法检检砷砷器器8cm有孔玻有孔玻璃旋塞璃旋塞导气管导气管AsH3发生瓶发生瓶溴化汞试纸醋酸铅棉花(60mg)HCl Zn 粒碘化钾试液酸性氯化亚锡试液生成砷斑吸收硫化氢气体28 第三章 药物的杂质检查注意事项 砷斑不稳定，应干燥、避光、砷斑不稳定，应干燥、避光、立即比较立即比较。 有机结合态的砷应有机结合态的砷应破坏破坏后检查（加酸或碱），但温度应低于后检查（加酸或碱），但温度应低于600600 C C。 供试品若为铁盐，能消耗碘化钾和
15、氯化亚锡，可加供试品若为铁盐，能消耗碘化钾和氯化亚锡，可加酸性氯化酸性氯化亚锡亚锡，使高铁离子还原后检查。，使高铁离子还原后检查。供试品（硫化物、亚硫酸盐、硫代硫酸盐）若在酸性条件下生供试品（硫化物、亚硫酸盐、硫代硫酸盐）若在酸性条件下生成硫化氢或二氧化硫，与溴化汞试纸作用生成黑色硫化汞和金成硫化氢或二氧化硫，与溴化汞试纸作用生成黑色硫化汞和金属汞，可先用硝酸处理，使其氧化为硫酸盐。属汞，可先用硝酸处理，使其氧化为硫酸盐。锑盐锑盐含量较多时，可改用含量较多时，可改用白田道夫白田道夫（Bettendorff）法检查砷）法检查砷29 第三章 药物的杂质检查( (二二) )二乙基二硫代氨基甲酸银法二
16、乙基二硫代氨基甲酸银法 Ag(DDC)法法 C2H5C2H5NCSSAgHDDC3Ag6)DDC(Ag3)DDC(Ag6AsH33吡啶吡啶红色胶态银目视比色法510nm 测定A值30 第三章 药物的杂质检查As2POH3AsOHPOH3NaClPOHHClPONaH3333232322棕色1) 用于硫化物、亚硫酸盐以及含锑药物的砷盐检查，不产生干扰。2）灵敏度较古蔡法低。31 第三章 药物的杂质检查六、干燥失重法六、干燥失重法干燥失重：药品在规定的条件下，经干燥后所减失的量。 用于检查药物中的水分及其他挥发性物质。恒重：供试品连续两次干燥或炽灼后称重的差异在0.3mg以下。（干燥至恒重的第二次
17、及以后每次称重都应在规定的条件下继续干燥1h后进行）温度105C105C热分析法热分析法适用范围分类受热分解或易升华受热分解或易升华的供试品的供试品干燥剂干燥法干燥剂干燥法60C60C常温常温减压干燥法与恒减压干燥法与恒温减压干燥法温减压干燥法常压恒温干燥法常压恒温干燥法受热稳定的药物受热稳定的药物熔点低或受热分解熔点低或受热分解的供试品的供试品32 第三章 药物的杂质检查七、水分测定法七、水分测定法快速水分测定仪 梅特勒33 第三章 药物的杂质检查八、炽灼残渣八、炽灼残渣 ( (Residue on ignition) ) 系指有机药物经炭化或挥发性无机药物加热分解后，高温炽灼所产生的非挥发
18、性无机杂质的硫酸盐。供试品重空坩锅重残渣及空坩锅重炽灼残渣100(%)0.1%0.2%12 mg34 第三章 药物的杂质检查残留溶剂：在合成原料药，辅料或制剂生产的过程中使用的，但在工艺中未能完全除去的有机溶剂。分类使用举例毒性乙酸、乙醚、乙酸乙酯、乙醇乙酸、乙醚、乙酸乙酯、乙醇、甲酸、甲酸推荐使用推荐使用危险性较小危险性较小三类溶剂三类溶剂避免使用避免使用苯、四氯化碳苯、四氯化碳二类溶剂二类溶剂有一定毒性有一定毒性限量使用限量使用乙腈、三氯甲烷、二氯甲烷、乙腈、三氯甲烷、二氯甲烷、吡啶、四氢呋喃、甲苯吡啶、四氢呋喃、甲苯毒性较大，致癌，毒性较大，致癌，对环境有害对环境有害一类溶剂一类溶剂九、易炭化物检查法九、易炭化物检查法十、残留溶剂法十、残留溶剂法35 第三章 药物的杂质检查十一、溶液颜色检查法u药物的颜色是否正常可以反映药物的纯度十二、溶液澄清度检查法u是检查药品溶液的混浊程度，可以反映药物溶液中微量不溶性杂质的存在情况，在一定程度上可以反映药品的质量和生产工艺水平，是控制注射用原料药纯度的重要指标。u原理：光的散射u方法：供试品溶液与浊度标准液对照。36 第三章 药物的杂质检查特殊杂质是指在该药物的生产和贮存过程中，根据药物的性质、生产方式和工艺条件，有可能引入的杂质。这类杂质随药物的不同而异。由于特殊杂质多种多样，检查方法各异。37 第三章 药物的杂质检查第三章结束
